人類成體干細(xì)胞臨床試驗(yàn)和應(yīng)用的倫理準(zhǔn)則(建議稿)*

國家人類基因組南方研究中心倫理學(xué)部

2013年12月

第一章 總 則

第一條 為了使我國生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域人類成體干細(xì)胞研究切實(shí)遵守我國的相關(guān)法規(guī)，使干細(xì)胞技術(shù)更好地為治療人類疾病、增進(jìn)人民健康服務(wù)，并切實(shí)保護(hù)患者和受試者的權(quán)益，根據(jù)我國《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》、《人體器官移植條例》、《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》、《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》、《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》及《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試則)》，參考國際干細(xì)胞研究協(xié)會(huì)(ISSCR)《干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化(應(yīng)用)指導(dǎo)原則》，特制定本倫理準(zhǔn)則。

第二條 人類成體干細(xì)胞是指人體各種組織或器官內(nèi)具有自我更新和分化潛能的特定多能或?qū)Ｄ芗?xì)胞。它存在于人體的各種組織和器官中，如骨髓、大腦、皮膚、脂肪、肝臟、角膜、胃腸道、肌肉等，以及胚外組織:如羊水、臍帶、臍帶血、胎盤、羊膜。目前已分離到造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、上皮干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等。誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)，也屬于成體干細(xì)胞的一種。成體干細(xì)胞及其衍生物對于一些疑難重癥如腫瘤(白血病、急性淋巴瘤等)及早老性癡呆、帕金森病、糖尿病、中風(fēng)、腦癱及某些遺傳性疾病、免疫性疾病的治療帶來了新的希望，具有良好的醫(yī)療前景，為科學(xué)家和廣大公眾所關(guān)注。

第三條 人類成體干細(xì)胞(包括胚外組織來源的干細(xì)胞)移植技術(shù)，是指將患者自體(或異體)具有生物活性的成體多能干細(xì)胞或誘導(dǎo)分化成一特定的細(xì)胞類型后，移植到患者體內(nèi)繼續(xù)增殖，以修復(fù)損傷組織和器官。此項(xiàng)臨床技術(shù)目前可分為三類:第一類，不在體外進(jìn)行特殊技術(shù)處理的人類原代細(xì)胞或組織，如造血干細(xì)胞、角膜、軟骨細(xì)胞等，移植治療血液系統(tǒng)疾病、角膜損傷和軟骨損傷。第二類，經(jīng)體外擴(kuò)增和誘導(dǎo)分化培養(yǎng)等特殊處理的成體干細(xì)胞，如神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等用于各種疾病的臨床試驗(yàn)治療;第三類，經(jīng)基因處理后的成體干細(xì)胞，如成體干細(xì)胞基因治療、iPS細(xì)胞治療、或以成體干細(xì)胞為載體的非醫(yī)學(xué)目的干細(xì)胞移植。上述三類干細(xì)胞移植臨床技術(shù)中的第一類目前已屬常規(guī)醫(yī)療;第二類正處于深入探索階段，取得系統(tǒng)的安全性和有效性的科學(xué)評價(jià)基礎(chǔ)上，認(rèn)真開展規(guī)范的臨床試驗(yàn)研究;第三類臨床技術(shù)包括iPS細(xì)胞尚處于基礎(chǔ)性臨床前研究階段，應(yīng)努力創(chuàng)造臨床試驗(yàn)的條件，非醫(yī)學(xué)目的的成體干細(xì)胞移植應(yīng)明令禁止。

第四條 成體干細(xì)胞臨床應(yīng)用的安全性和有效性尚未得到充分證明前，必須首先按科學(xué)原則和倫理原則進(jìn)行臨床前研究和規(guī)范的臨床試驗(yàn)，干細(xì)胞臨床試驗(yàn)必須在由國家干細(xì)胞臨床研究領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室認(rèn)可的干細(xì)胞基地進(jìn)行。

第五條 凡擬進(jìn)行第二類或部分第三類(見本準(zhǔn)則第三條)成體干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究的機(jī)構(gòu)，應(yīng)在完成臨床前研究，獲得安全、有效和可控的實(shí)驗(yàn)證據(jù)向已被認(rèn)定干細(xì)胞臨床試驗(yàn)基地提交項(xiàng)目立項(xiàng)的申請，履行規(guī)定的立項(xiàng)程序。

第二章 倫理原則

第六條 科學(xué)性原則。成體干細(xì)胞臨床試驗(yàn)，必須建立在科學(xué)文獻(xiàn)和包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的臨床前研究基礎(chǔ)上，整個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、過程、數(shù)據(jù)的收集、處理等應(yīng)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，符合普遍認(rèn)可的科學(xué)原則，包括研究誠信原則。涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究不符合科學(xué)要求，倫理上也必然是不合格的。

第七條 無傷害/受益原則。成體干細(xì)胞臨床試驗(yàn)前，成體干細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)由第三方權(quán)威機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)，如不合格(標(biāo)準(zhǔn)另定)不能進(jìn)行。根據(jù)臨床前研究的數(shù)據(jù)，對受試者可能的風(fēng)險(xiǎn)/受益比進(jìn)行評估，風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)為最低程度，如風(fēng)險(xiǎn)大于最低程度，則可考慮對社會(huì)受益是否大得足以為試驗(yàn)辯護(hù)。臨床試驗(yàn)中應(yīng)努力使風(fēng)險(xiǎn)最小化，受益最大化。如風(fēng)險(xiǎn)大、而受試者個(gè)人和社會(huì)受益小，試驗(yàn)方案不予批準(zhǔn)。

第八條 知情同意原則。成體干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，應(yīng)向受試者提供充分的信息，客觀地介紹可能的療效、風(fēng)險(xiǎn)和毒副作用，并讓受試者理解這些信息，給予充分的思考時(shí)間，然后作出自愿參加或拒絕參加的決定。受試者可在任何時(shí)候、以任何理由退出試驗(yàn)，且不受歧視。受試者的個(gè)人資料應(yīng)嚴(yán)加保密。

第九條 公正性原則。征召受試者時(shí)應(yīng)制訂公平的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對受試者的受益和負(fù)擔(dān)要公正分配。

第十條 公益原則。成體干細(xì)胞臨床試驗(yàn)結(jié)果證明安全有效時(shí)，研究者應(yīng)進(jìn)行實(shí)事求是的科學(xué)總結(jié)并在專業(yè)雜志公開發(fā)表，研究者、資助單位和政策制訂部門應(yīng)充分考慮本項(xiàng)研究的社會(huì)公共利益，使社會(huì)利益最大化。

第十一條 非商業(yè)化原則。采集臨床試驗(yàn)用的成體干細(xì)胞，應(yīng)堅(jiān)持無償自愿捐獻(xiàn)，但可給予適當(dāng)補(bǔ)償。成體干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的費(fèi)用應(yīng)尋求相關(guān)部門或基金會(huì)資助，不允許向受試者收取費(fèi)用。

第三章 行為規(guī)范

第十二條 嚴(yán)格區(qū)分臨床前研究、臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用的界限，不得任意超越。臨床前研究和臨床試驗(yàn)研究，是醫(yī)藥臨床科學(xué)試驗(yàn)的兩個(gè)重要階段，只有經(jīng)過這兩個(gè)階段的科學(xué)試驗(yàn)，取得了安全性和有效性的充分證據(jù)，經(jīng)過科學(xué)評估和倫理評估，并經(jīng)國家醫(yī)藥衛(wèi)生主管部門批準(zhǔn)，方可轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。未經(jīng)科學(xué)證明，即將成體干細(xì)胞以商業(yè)化形式直接面向患者市場，將對患者身體、心理和經(jīng)濟(jì)造成傷害，倫理道德上是不能允許的。

第十三條 成體干細(xì)胞的采集、處理和加工要有嚴(yán)格的質(zhì)量控制。為確保細(xì)胞的質(zhì)量和安全;必須對供者進(jìn)行遺傳病和流行病篩查;必須在充分安全無菌的GMP環(huán)境下采集、處理和加工;必須使用標(biāo)準(zhǔn)化方案對整個(gè)生產(chǎn)周期進(jìn)行監(jiān)控，在分化和制作過程中，確保批號(hào)的均一性和驗(yàn)證方法，降低細(xì)胞來源的多樣性，應(yīng)規(guī)范分化和制作過程，嚴(yán)格測試其功能和最后產(chǎn)品的組成成分，為維持干細(xì)胞的穩(wěn)定性，對其表型、核型、遺傳及表觀遺傳進(jìn)行基礎(chǔ)分析和標(biāo)記;必須高度關(guān)注多能干細(xì)胞在治療中的致瘤性問題及毒性反應(yīng)，包括主要器官的急性和慢性毒性反應(yīng)，細(xì)胞移植后的預(yù)期部位的血液生化改變以及有效性和免疫源性;必須建立統(tǒng)一規(guī)范的移植標(biāo)準(zhǔn)，包括移植時(shí)機(jī)、移植途徑、移植細(xì)胞數(shù)量及臨床主要觀察評價(jià)指標(biāo)，以確保受試者的安全。

第十四條 成體干細(xì)胞治療的臨床前研究，是成體干細(xì)胞臨床應(yīng)用的必要前提。臨床前研究要對擬作治療用的干細(xì)胞的特征、進(jìn)入靶點(diǎn)的途徑、在體內(nèi)作用機(jī)制、毒副作用及致瘤性等進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)范的研究(包括實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究)，以取得干細(xì)胞治療技術(shù)安全性、有效性和可控性的科學(xué)數(shù)據(jù)，方可進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

第十五條 成體干細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)，是成體干細(xì)胞臨床應(yīng)用(轉(zhuǎn)化)前的必經(jīng)條件。臨床試驗(yàn)的立項(xiàng)，應(yīng)經(jīng)國家已認(rèn)定的干細(xì)胞基地負(fù)責(zé)立項(xiàng)審查，包括嚴(yán)格科學(xué)評審和倫理評審。倫理委員會(huì)必須評審以下內(nèi)容:

(1)用于試驗(yàn)的成體干細(xì)胞是否由有資質(zhì)的單位提供，對所提供的干細(xì)胞及其衍生物的生物學(xué)特征是否符合科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有第三方的科學(xué)鑒定報(bào)告。

(2)提供臨床前成體干細(xì)胞研究(包括實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物研究)有關(guān)安全性和有效性的數(shù)據(jù)、報(bào)告、科學(xué)評估。

(3)研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)是否符合試驗(yàn)要求。

(4)臨床試驗(yàn)的科學(xué)根據(jù)如何，試驗(yàn)方案是否科學(xué)。

(5)受試者可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)程度與試驗(yàn)預(yù)期的受益相比是否合適，對受試者在研究中可能承受的風(fēng)險(xiǎn)是否采取了保護(hù)措施。

(6)在知情同意過程中，向受試者(或其家屬、監(jiān)護(hù)人、法定代理人)提供的有關(guān)信息資料是否完整易懂，獲得知情同意的方法是否適當(dāng)，知情同意書是否合適。

(7)對受試者的資料是否采取了保密措施。

(8)受試者入選和排除的標(biāo)準(zhǔn)是否合適和公平。

(9)是否明確告知受試者應(yīng)享有的權(quán)益，包括在試驗(yàn)過程中可以隨時(shí)退出而無須提出理由且不受歧視的權(quán)利。

(10)受試者是否因參加試驗(yàn)而獲得合理補(bǔ)償，如因參加研究而受到傷害甚至死亡時(shí)，給予的治療以及賠償措施是否合適。

(11)研究人員中是否有專人負(fù)責(zé)處理知情同意和受試者安全的問題。

(12)對受試者在研究中可能承受的風(fēng)險(xiǎn)是否采取了保護(hù)措施。

(13)研究人員與受試者之間有無利益沖突。

第十六條 成體干細(xì)胞的臨床應(yīng)用，應(yīng)實(shí)行嚴(yán)格的準(zhǔn)入制度。根據(jù)衛(wèi)生部頒發(fā)的《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》的規(guī)范，干細(xì)胞治療屬于第三類醫(yī)療技術(shù)，應(yīng)由衛(wèi)生行政部門嚴(yán)格控制和管理。未經(jīng)衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)，不允許任何單位將成體干細(xì)胞移植治療技術(shù)隨意應(yīng)用于臨床。

第十七條 骨髓造血干細(xì)胞、外周血造血干細(xì)胞和臍血干細(xì)胞移植技術(shù)，治療造血系統(tǒng)的疾病，腫瘤放化治療后造血損傷、自身免疫性疾病、放射病、遺傳性疾病等，已開展數(shù)十年，有科學(xué)的驗(yàn)證和科學(xué)的管理辦法，應(yīng)繼續(xù)予以支持。

第十八條 根據(jù)《赫爾辛基宣言》(2008)第35條，一些危重又無有效療法的患者，在自愿同意的情況下，醫(yī)務(wù)人員可用其自體或異體的成體干細(xì)胞作為一種試驗(yàn)性治療或創(chuàng)新療法提供個(gè)別患者，試驗(yàn)性治療不屬臨床試驗(yàn)，也不屬常規(guī)臨床應(yīng)用。它應(yīng)具備以下條件:

(1)試驗(yàn)性治療的對象，應(yīng)是個(gè)別晚期腫瘤或嚴(yán)重疾患，確實(shí)無其它更好的藥物和醫(yī)療技術(shù)可供選擇。

(2)臨床醫(yī)師應(yīng)提出試驗(yàn)性治療的全面書面計(jì)劃，包括:選擇成體干細(xì)胞治療技術(shù)的科學(xué)合理性根據(jù);有臨床前研究的安全性和有效性科學(xué)數(shù)據(jù);臨床工作者的資質(zhì);患者確系自愿，有合格的知情同意書;有符合科學(xué)要求的干細(xì)胞技術(shù)操作設(shè)施;有治療毒副作用的措施及處理并發(fā)癥和不良反應(yīng)的計(jì)劃;有隨訪計(jì)劃。

(3)臨床醫(yī)師應(yīng)承諾利用他們從個(gè)別患者那里獲得的經(jīng)驗(yàn)來達(dá)到普遍性知識(shí)，書面報(bào)告還應(yīng)包括:用系統(tǒng)和客觀的態(tài)度來確定治療結(jié)果;將治療結(jié)果，包括陰性結(jié)果或不良事件在學(xué)術(shù)會(huì)議或?qū)I(yè)雜志上向醫(yī)學(xué)界報(bào)告;以及在一些患者身上獲得良性結(jié)果后及時(shí)轉(zhuǎn)入正式的臨床試驗(yàn)。

(4)書面計(jì)劃須向省級(jí)衛(wèi)生計(jì)生委干細(xì)胞臨床研究領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室審批。

第十九條 間充質(zhì)干細(xì)胞是由間充組織組成的細(xì)胞，其分化程度較底，保留有豐富的原始狀態(tài)的間充組織，在一定條件下可分化成新的細(xì)胞和組織。利用它為成體干細(xì)胞的來源可減少排斥反應(yīng)，應(yīng)加強(qiáng)臨床前研究，符合本準(zhǔn)則第十五條相關(guān)規(guī)定和要求可申請進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

第二十條 成體干細(xì)胞及其衍生物，需要進(jìn)行批量生產(chǎn)，提供醫(yī)療市場的時(shí)候，屬人類細(xì)胞的醫(yī)療產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》嚴(yán)格審查，未經(jīng)批準(zhǔn)，不得進(jìn)入醫(yī)療市場。

第二十一條 嚴(yán)禁成體干細(xì)胞及其衍生物用于非醫(yī)學(xué)目的的移植，例如用于增高、增加智商或提高運(yùn)動(dòng)成績等。

第四章 監(jiān)督管理

第二十二條 成體干細(xì)胞臨床試驗(yàn)證明其安全和有效后，轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用前，須經(jīng)國家衛(wèi)生和計(jì)生委和國家食品藥品管理局批準(zhǔn)，取得準(zhǔn)入資格后方可進(jìn)入臨床。

第二十三條 建立國家級(jí)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)專家委員會(huì)和倫理委員會(huì)。建立嚴(yán)格的準(zhǔn)入制度，對有資質(zhì)的符合規(guī)范管理的醫(yī)療衛(wèi)生單位，核發(fā)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)基地許可證，并及時(shí)向社會(huì)公告。對已獲得準(zhǔn)入的醫(yī)療衛(wèi)生單位應(yīng)定期進(jìn)行檢查和復(fù)審。

第二十四條 省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生計(jì)生委行政部門對轄區(qū)內(nèi)成體干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)負(fù)有管理、監(jiān)督責(zé)任。

全國各省市衛(wèi)生計(jì)生委所屬醫(yī)療衛(wèi)生單位、中國人民解放軍和武警部隊(duì)的醫(yī)療衛(wèi)生單位，有關(guān)干細(xì)胞及其衍生物的臨床試驗(yàn)，均應(yīng)遵循本倫理準(zhǔn)則。

第二十五條 醫(yī)療機(jī)構(gòu)違反本準(zhǔn)則在臨床試驗(yàn)前提供干細(xì)胞療法或以試驗(yàn)性治療長期提供未經(jīng)試驗(yàn)的干細(xì)胞治療者，除勒令其停止干細(xì)胞治療外，5年內(nèi)不得申請《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床應(yīng)用管理辦法》規(guī)定的第三類醫(yī)療技術(shù)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)。

第五章 附 則

第二十六條 術(shù)語解釋:

(1)干細(xì)胞(Stem Cell):具有自我更新和多向分化潛能的一類細(xì)胞，在人和動(dòng)、植物在生長發(fā)育過程中起著“起源或再生修復(fù)”作用的細(xì)胞，它能夠?qū)线m的調(diào)節(jié)因子或微環(huán)境作出反應(yīng)，而進(jìn)行不同途徑分化的細(xì)胞群。

(2)成體干細(xì)胞(Adult Stem Cell):是從胎兒或成年組織來源的一類干細(xì)胞，如骨髓、皮膚、腸道、脂肪、肝臟、大腦、臍帶、臍帶血、胎盤等組織中均可提取的干細(xì)胞，它是組織發(fā)育和修復(fù)再生的基礎(chǔ)，與胚胎干細(xì)胞“全能性”不同，具有一定的分化“可塑性”。

(3)成體干細(xì)胞衍生物(Derivatives Adult Stem Cell):由成體干細(xì)胞衍生出的細(xì)胞和組織，如iPS細(xì)胞衍生出配子，稱為衍生物。

(4)骨髓造血干細(xì)胞(Marrow Stem Cell):從骨髓中提取的干細(xì)胞，稱骨髓干細(xì)胞，包括骨髓造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等。

(5)臍帶來源干細(xì)胞(Umbilical Cord Stem Cell):是從臍帶和臍帶組織中提取的干細(xì)胞，包括臍帶血造血干細(xì)胞、臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞。

(6)間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchyme Stem Cell):是由間充質(zhì)組織來源的具有干細(xì)胞特征的細(xì)胞，它的分化程度較低，在一定條件下可以分化為多種類型的細(xì)胞。

(7)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(Induced Pluripotent Stem Cell，iPS cell)通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子或其它技術(shù)從體細(xì)胞重新編程獲得的多能干細(xì)胞，稱誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(ips細(xì)胞)。

(8)臨床前研究:指醫(yī)療技術(shù)和藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)前的研究，它包括實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，主要目的是為了提供醫(yī)療技術(shù)、器械和藥物等干預(yù)措施、在安全性、有效性和可控性方面的科學(xué)證據(jù)。

(9)臨床試驗(yàn):是醫(yī)學(xué)研究中的重要環(huán)節(jié)，即人體臨床試驗(yàn)。根據(jù)《赫爾辛基宣言》，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步是以研究為基礎(chǔ)的，這些研究最終必須包括涉及人類受試者的研究。它必須經(jīng)臨床前研究在安全性和有效性得到科學(xué)證據(jù)的情況下，方可進(jìn)行臨床人體試驗(yàn)，以對新的醫(yī)療技術(shù)或藥物在人體的安全性、有效性作進(jìn)一步驗(yàn)證。臨床試驗(yàn)是臨床應(yīng)用的前提。

(10)試驗(yàn)性治療或創(chuàng)新療法:試驗(yàn)性療法或稱創(chuàng)新療法，是《赫爾辛基宣言》第35條規(guī)定的，宣言指出:當(dāng)不存在已證明有效的治療方法或治療無效時(shí)，醫(yī)生在取得患者知情同意后，為了挽救患者生命、恢復(fù)健康或減輕痛苦，可使用未經(jīng)證實(shí)的或新的治療方法和措施。試驗(yàn)性療法不屬于臨床試驗(yàn)，更不屬于臨床常規(guī)治療。

(11)臨床轉(zhuǎn)化:指研發(fā)一種新療法或藥物，并向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的過程，這個(gè)過程包括:對組織或細(xì)胞在正常狀態(tài)下的作用機(jī)制，以及對特定疾病或功能障礙的作用研究;研究所得的信息被用來設(shè)計(jì)和研究對疾病或功能障礙的診斷、治療和修復(fù)的臨床應(yīng)用。整個(gè)研發(fā)過程稱為臨床轉(zhuǎn)化。

(12)臨床應(yīng)用:指一種新的醫(yī)療方法和藥物在臨床作為常規(guī)治療的應(yīng)用。它必須是經(jīng)過臨床前研究、臨床試驗(yàn)研究(人體試驗(yàn))等階段，對人體的安全性和有效性得到充分驗(yàn)證，并經(jīng)衛(wèi)生行政主管部門或國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)依據(jù)有關(guān)法律或規(guī)定審查批準(zhǔn)。