眼科新藥臨床試驗中安慰劑對照的倫理審查問題探討*

江一峰，馬 磊，張舒雅，宮爾君，祝延紅

(上海市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會，上海 200080，jiangyf2010@sina.com)

在新藥研發(fā)的臨床試驗中，有效保護(hù)受試者的權(quán)利和利益已成為臨床研究者、臨床研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)學(xué)倫理委員會關(guān)注的焦點。目前，安慰劑雙盲對照的研究方法在眼科新藥的臨床試驗中得到了越來越廣泛的使用。如何看待安慰劑使用的倫理問題，以及如何做好涉及安慰劑對照的臨床試驗的倫理審查，已經(jīng)成為一個需要仔細(xì)思考并深入研究的現(xiàn)實問題。［1］

1 眼科新藥臨床試驗中安慰劑使用的倫理兩難困境

在藥物臨床試驗中，安慰劑指的是一種外形、顏色、大小與試驗藥物相近，但不含任何有效成分的制劑，而安慰劑對照則是將安慰劑作為研究藥物的對照，以解決新藥試驗時疾病自愈和安慰劑效應(yīng)的問題。［2］在一些眼科新藥的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，安慰劑雙盲對照已經(jīng)成為一種廣泛應(yīng)用的研究設(shè)計方法。在這些眼科新藥臨床試驗中，安慰劑使用在倫理上存在著兩難的困境。首先，安慰劑使用有其積極意義的一面。由于國內(nèi)目前尚缺乏針對這些眼科疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，這讓新藥臨床試驗的安慰劑對照在缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療對照的前提下成為一種可行的研究方法。同時，使用安慰劑作為對照可以排除試驗藥物以外因素的干擾，包括因受試者或研究者的心理變化所產(chǎn)生的偏倚，因疾病自然轉(zhuǎn)歸而引起的對藥物療效的誤讀，以及因疾病本身進(jìn)展而導(dǎo)致的對藥物安全性的誤判等。因此，安慰劑對照對于充分證實試驗藥物的有效性和安全性具有難以替代的作用，這使研究人員更傾向于采用安慰劑對照的方法設(shè)計研究方案，從而獲得更為準(zhǔn)確的研究結(jié)果。［3］毫無疑問，在新藥上市前，良好的有效性和安全性評價不僅有利于降低藥物研發(fā)巨大成本投入的風(fēng)險，更為重要的是，有利于降低藥物使用者身體健康損害的風(fēng)險。

然而，由于眼睛這一器官的重要性與特殊性，安慰劑使用存在巨大的風(fēng)險。安慰劑不含任何有效成分，受試者從本質(zhì)上來說未獲得任何有效的藥物治療。雖然對于某些疾病，尤其是如疼痛等精神因素影響較大的疾病，安慰劑已被證實具有一定療效， 但是在器質(zhì)性因素為主要致病原因的眼科疾病中，安慰劑的療效幾乎為零，安慰劑無法在這些參加試驗的受試者身上產(chǎn)生緩解或治愈疾病的效果。一旦因為使用安慰劑導(dǎo)致病情治療延誤而產(chǎn)生不可逆的視力損害，將給受試者帶來巨大的痛苦，也可能使研究者和研究機(jī)構(gòu)面臨醫(yī)患糾紛甚至承擔(dān)法律責(zé)任。這些都是醫(yī)院的倫理委員會成員在審查研究方案時不得不思考的問題。

2 眼科新藥臨床試驗中安慰劑使用的倫理審查方法和原則

任何涉及人體的科學(xué)研究，都應(yīng)以“尊重、有益、公正”為最基本的倫理原則。在新藥臨床試驗中，“尊重”體現(xiàn)在知情同意的內(nèi)容和過程中，而“有益”則體現(xiàn)在試驗的風(fēng)險最小化和獲益最大化之中。［5］倫理委員會要正確評估這些眼科新藥臨床試驗中安慰劑使用的合理性，必須以以下兩點為基礎(chǔ):一是對試驗的風(fēng)險和獲益比進(jìn)行嚴(yán)格的科學(xué)評估;二是對試驗的知情同意進(jìn)行全面的倫理審查。因此，在評估這些試驗方案的科學(xué)性時，審查重點應(yīng)該聚焦在控制安慰劑使用風(fēng)險并使其最小化，同時盡可能保障安慰劑組受試者的預(yù)期獲益。基于此，筆者認(rèn)為這些研究方案應(yīng)該符合以下幾項要求:①受試者入組后的研究持續(xù)時間應(yīng)在符合試驗要求的前提下盡可能縮短，一般不應(yīng)超過常規(guī)疾病進(jìn)展出現(xiàn)視力不可逆損害的時間;②受試者入組后應(yīng)對其視力進(jìn)行密切觀察，一旦出現(xiàn)視力下降且速度超過常規(guī)不治療時，受試者應(yīng)立即退出研究并緊急揭盲，同時給予目前最為有效的治療措施進(jìn)行救治;③安慰劑組受試者完成研究后，應(yīng)給予目前已有的最佳對癥或支持治療，以保障安慰劑組受試者在已承擔(dān)較大風(fēng)險的情況下有合理的獲益;④實際參與研究的醫(yī)護(hù)人員水平應(yīng)高于其他一般研究。

除了嚴(yán)格的科學(xué)評估，試驗中使用安慰劑還必須有完整的知情同意，這包括了知情同意書告知內(nèi)容的完整和知情同意過程的完整兩部分。在對知情同意書的內(nèi)容進(jìn)行倫理審查時，筆者將以下幾項作為審查的重點:①參加該試驗存在分入安慰劑組的可能性及其發(fā)生概率的大小;②使用安慰劑預(yù)期的獲益(尤其是可能沒有直接獲益)、可能的風(fēng)險、不良事件發(fā)生后的應(yīng)急措施和損害賠償;③除參加該試驗以外，其他可能存在的治療方法及其優(yōu)點。而在對知情同意的過程進(jìn)行倫理審查時，受試者招募材料、研究者訪談及答疑能力、同意文件簽署的場地和時間保障、研究中的溝通渠道和研究后的信息傳遞等等，都是我們所密切關(guān)注的問題。

基于“尊重、有益、公正”的倫理原則，筆者將眼科新藥臨床試驗中安慰劑的使用歸納為以下兩條必須遵循的原則:一是安慰劑的使用不能造成受試者視力不可逆或永久性的損害;二是研究者必須做好安慰劑的風(fēng)險管控并將安慰劑的風(fēng)險向受試者完全披露。

3 新藥臨床試驗中安慰劑使用的倫理審查探討

世界醫(yī)學(xué)學(xué)會《赫爾辛基宣言》對臨床試驗中安慰劑的使用有如下描述:在缺乏已被證明有效的干預(yù)措施的情況下，在研究中使用安慰劑是可以接受的;或者有強(qiáng)有力且科學(xué)合理的方法論支持的理由相信，使用安慰劑對于確定一種干預(yù)措施的有效性和安全性是必要的，并且使用安慰劑的患者其受嚴(yán)重或不可逆?zhèn)Φ娘L(fēng)險不高于已有最佳干預(yù)措施，在這種情況下，在研究中使用安慰劑是可以接受的。

根據(jù)《赫爾辛基宣言》的指導(dǎo)意見，筆者認(rèn)為審查新藥臨床試驗中安慰劑使用的合理性應(yīng)分為三個步驟:第一步，評估標(biāo)準(zhǔn)治療的效果。當(dāng)存在公認(rèn)、療效肯定且大多數(shù)人普遍可及的標(biāo)準(zhǔn)治療時，應(yīng)該選擇標(biāo)準(zhǔn)治療作為陽性對照;只有在缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療，或所謂的標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳、副作用嚴(yán)重的情況下，才能對安慰劑的風(fēng)險進(jìn)行進(jìn)一步評估。第二步，評估安慰劑的風(fēng)險。當(dāng)使用安慰劑存在巨大風(fēng)險，比如有很大的幾率會威脅受試者生命、造成永久性損害、或引起不可逆的疾病進(jìn)展時，應(yīng)該選擇已有最佳對癥或支持治療作為對照;當(dāng)安慰劑本身具有一定療效且風(fēng)險較小時，可以考慮使用安慰劑作為對照;如果使用安慰劑存在一定的風(fēng)險，或盡管風(fēng)險較大但通過良好的預(yù)防措施可以有效管控風(fēng)險時，則應(yīng)繼續(xù)評估風(fēng)險的管理和告知。第三步，評估研究方案中風(fēng)險的管理和知情同意書中風(fēng)險的告知。如果研究方案的風(fēng)險管控措施良好，包括能有效監(jiān)控病情進(jìn)展，在癥狀持續(xù)不改善或病情惡化前有及時退出研究的標(biāo)準(zhǔn)，在輕微損害發(fā)生后有良好的應(yīng)對措施并能逆轉(zhuǎn)損害，同時風(fēng)險告知完整充分，那么可以認(rèn)為安慰劑的使用是合理的;反之，則認(rèn)為安慰劑的使用不合理，除非研究方案和知情同意能得到充分有效的改進(jìn)。

［1］滿洪杰.論跨國人體試驗的受試者保護(hù)——以國際規(guī)范的檢討為基礎(chǔ)［J］.山東大學(xué)學(xué)報:哲學(xué)社會科學(xué)版，2012，(4):39－46.

［2］閆俊嶺，張立群，王真.安慰劑效應(yīng)及其對新藥臨床實驗的影響［J］.中國醫(yī)藥指南，2011，9(5):49－51.

［3］王曉敏，田勇泉.安慰劑對照試驗的倫理辯護(hù)［J］.倫理學(xué)研究，2013，(2):124－127.

［4］張瑩，黃希庭.關(guān)于安慰劑效應(yīng)的研究［J］.心理科學(xué)，2008，31(1):214－217.

［5］聞素琴.論生命倫理學(xué)視閾下的受試者權(quán)利保護(hù)［J］.中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2009，22(3):116－117.