中藥新藥臨床試驗(yàn)倫理審查應(yīng)關(guān)注的問題*

訾明杰，高 蕊 ，翁維良，李 濤，李 博，唐旭東

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會，北京 100091，drzimingjie@126.com)

中醫(yī)藥國際化進(jìn)程需要中醫(yī)藥臨床研究按照國際通行準(zhǔn)則進(jìn)行，其倫理審查與一般臨床試驗(yàn)審查要求是一致的，都需要審查臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、倫理性，在多中心的臨床試驗(yàn)審查時需要審查項目在本中心的可實(shí)施性，同時在倫理審查時還應(yīng)結(jié)合中藥特點(diǎn)關(guān)注相關(guān)倫理學(xué)問題?！禬HO/TDR操作指南:支持草藥產(chǎn)品臨床試驗(yàn)所必須的信息》中指出:中藥有其不同于化學(xué)藥物的特征，如多成分的混合物，正式研究前大量的人體使用。［1］此外還有辨證論治等特點(diǎn)，決定了中藥臨床試驗(yàn)有別于其他臨床試驗(yàn)。因此，中藥新藥的臨床試驗(yàn)就顯得尤為重要和關(guān)鍵，其倫理審查也就更為復(fù)雜和特殊。中藥新藥臨床試驗(yàn)倫理審查時除了關(guān)注一般臨床試驗(yàn)中常見的科學(xué)和倫理問題，還需要關(guān)注以下問題。

1 正式研究前大量人體應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)資料，尤其當(dāng)藥物組成中含有毒飲片時更應(yīng)如此

除依據(jù)國家相關(guān)法規(guī)規(guī)定需要審查的資料外，倫理委員會還需要關(guān)注申請人提交的關(guān)于試驗(yàn)藥物在正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段前的人體應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)(尤其當(dāng)藥物組成中含有毒飲片時)，這些數(shù)據(jù)不限于已經(jīng)發(fā)表的各種文獻(xiàn)資料、專家驗(yàn)案數(shù)據(jù)、醫(yī)生臨床實(shí)踐、醫(yī)案積累資料、古代文獻(xiàn)證據(jù)等，這是研究科學(xué)性、安全性的必要證據(jù)，也將為考量臨床試驗(yàn)安全性提供必要的支持?！禬HO/TDR操作指南:支持草藥產(chǎn)品臨床試驗(yàn)所必須的信息》明確指出應(yīng)進(jìn)行有關(guān)文獻(xiàn)資源檢索以回顧既往人體使用或現(xiàn)有動物數(shù)據(jù)的草藥產(chǎn)品毒性。［1］中醫(yī)臨床中常用中藥、中成藥中不乏有毒成分的藥物，如大毒藥物生川烏、生附子;有毒藥物天南星、半夏;小毒藥物川楝子、吳茱萸、首烏等等。當(dāng)以這些藥物研發(fā)成為中藥新藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，倫理委員會應(yīng)關(guān)注其研發(fā)過程中(臨床前)及臨床使用過程中毒性、不良反應(yīng)等的文獻(xiàn)資料，并要求申辦方、主要研究者提供相關(guān)的資料和數(shù)據(jù)。國家食品藥品監(jiān)督管理總局對中藥研發(fā)過程中的毒性資料也有明確的要求，例如國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)《關(guān)于印發(fā)天然藥物新藥研究技術(shù)要求的通知》。［2］如中藥的青黛丸，CFDA就其使用風(fēng)險專門發(fā)布通告，［3］根據(jù)通告內(nèi)容，倫理委員會審查干預(yù)措施中含青黛丸的試驗(yàn)時，應(yīng)關(guān)注其提供的用法用量的依據(jù)、生化指標(biāo)檢測值的臨床報道等證據(jù)資料的細(xì)節(jié)。

2 臨床適應(yīng)證有無證型設(shè)置的依據(jù)

不同階段的臨床試驗(yàn)都有相應(yīng)的研究目的，中藥新藥臨床試驗(yàn)的不同階段同時有相應(yīng)的適應(yīng)證及證型的考慮。如Ⅱ期臨床試驗(yàn)往往除了要對藥物的適應(yīng)證、劑量、療程等做探索外，還需要考慮中藥新藥的中醫(yī)證型。倫理委員會審查時也需要結(jié)合藥物特點(diǎn)、前期臨床實(shí)踐、長期臨床醫(yī)案的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)資料，審查臨床試驗(yàn)的設(shè)計是否在辨證論治的基礎(chǔ)上選擇了合適的證型范圍;作為證型選擇依據(jù)的資料、證據(jù)是否充分。Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的通常是基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索的結(jié)果進(jìn)行確證性的研究，倫理委員會審查時就應(yīng)根據(jù)申請審查提交的Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索結(jié)果，考慮Ⅲ期臨床試驗(yàn)選擇的證型是否恰當(dāng)，這是對中藥新藥試驗(yàn)風(fēng)險考慮的要點(diǎn)之一，也是中藥新藥倫理審查不同于一般臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)之一。如某新藥的組成中有補(bǔ)益陽氣的紅參、黃芪、杜仲等，或有以補(bǔ)益機(jī)體之陽為主的藥物時，其適應(yīng)癥的證型就應(yīng)為陽虛或陽氣虛的病癥，而那些有陰虛、陰虛發(fā)熱證型的受試者則不屬于納入范圍。這些內(nèi)容的審查都與中醫(yī)藥理論和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)密不可分，倫理委員需要有扎實(shí)的中醫(yī)藥理論功底，同時還應(yīng)具備豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

3 當(dāng)與其他藥物(特別是化學(xué)藥)聯(lián)合應(yīng)用時，藥物之間的相互作用及安全性問題

藥物的相互作用往往是臨床試驗(yàn)安全性的重要問題之一。當(dāng)中藥與其他藥物尤其是與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用時，往往不能完全或清晰闡明藥物之間的相互協(xié)同/拮抗作用，這些協(xié)同/拮抗作用常常是引起藥物安全性問題的重要原因，倫理委員會審查時應(yīng)關(guān)注這些聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生的安全性問題。如含紅花、三七等活血化瘀中藥的治療藥物，在臨床試驗(yàn)中與基礎(chǔ)用藥華法林、阿司匹林等藥物聯(lián)合使用時，應(yīng)考慮活血的協(xié)同作用，同時應(yīng)關(guān)注安全性指標(biāo)如凝血功能等情況。CFDA非常重視藥物聯(lián)合使用的安全性問題，經(jīng)常在其網(wǎng)站公布藥品不良反應(yīng)信息。因此，這需要研究者、倫理委員會的共同關(guān)注及努力。

同時，與其他藥物(特別是化學(xué)藥)聯(lián)合使用時，倫理委員會還應(yīng)關(guān)注方案中是否考慮了可能出現(xiàn)的合并用藥的風(fēng)險，這樣的考慮應(yīng)該以“應(yīng)急預(yù)案”或“中止標(biāo)準(zhǔn)”出現(xiàn)，并在知情同意書中充分告知患者。這也是具體保護(hù)受試者的措施之一。

4 用藥劑量及療程探索的依據(jù)

臨床試驗(yàn)中的中藥新藥的用藥劑量和療程一般是根據(jù)藥物正式進(jìn)入臨床前大量人體應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)及藥物制劑過程中生藥含量等因素制定的，倫理審查時應(yīng)關(guān)注申請人提交的這些臨床前人體應(yīng)用數(shù)據(jù)是否可靠，從而審查用藥劑量及療程探索是否具有科學(xué)性、安全性。在臨床試驗(yàn)的不同階段，對用藥劑量和療程的研究目標(biāo)是不同的，一般在Ⅰ期正常人體測試階段，基于臨床前動物試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來評估藥物的安全性和耐受性，并初步探索藥物的劑量范圍;Ⅱ期臨床試驗(yàn)的Ⅱa期、或Ⅱb期將探索不同劑量、不同療程;Ш期臨床試驗(yàn)往往是確證性的研究。這三期需要倫理委員會根據(jù)不同試驗(yàn)階段，結(jié)合疾病的特點(diǎn)和藥物的特性，審查相應(yīng)的證據(jù)性資料。對于超過藥典或日常應(yīng)用中的大劑量中藥飲片，倫理委員會應(yīng)審查其有無超劑量應(yīng)用的依據(jù)，以及臨床應(yīng)用的可操作性。倫理委員應(yīng)對藥物的安全劑量及使用范圍有充分的了解和認(rèn)識，并具備良好的中醫(yī)藥基本知識。

5 結(jié)合療效評價方法(證候療效或疾病療效)評估受益與風(fēng)險

倫理委員會的重要職責(zé)之一是評估臨床試驗(yàn)的風(fēng)險和受益。風(fēng)險與受益評估不是一個技術(shù)性評估，它通常取決于社會通行的標(biāo)準(zhǔn)和受試者對風(fēng)險和受益的判斷，不同的倫理委員會可能對某一具體試驗(yàn)的風(fēng)險和受益的評估結(jié)果有不同。風(fēng)險有包括來自臨床治療過程中產(chǎn)生的醫(yī)療風(fēng)險和來自臨床試驗(yàn)的風(fēng)險，倫理委員會需要考量的是試驗(yàn)風(fēng)險，同時需要結(jié)合受試者的特征和臨床特點(diǎn)，這使得考量風(fēng)險和受益時又有實(shí)際的難度。［4］倫理審查通過對風(fēng)險的鑒別與評估，來確定風(fēng)險已在可能的范圍內(nèi)最小化;同時結(jié)合中醫(yī)臨床療效評價的方法(如證候療效/疾病療效)評估受試者預(yù)期的受益，從而確定風(fēng)險與受益比是否合理。由于療效評價的方法是科研設(shè)計中的重要內(nèi)容，所以倫理委員會要綜合考慮研究的整體性，并具備較高的科研素養(yǎng)，將中醫(yī)藥基本理論知識與科研方法學(xué)結(jié)合運(yùn)用，考量、鑒別、評估臨床研究的實(shí)際風(fēng)險與臨床治療風(fēng)險。

臨床試驗(yàn)的風(fēng)險和受益不僅是初始審查需要考量的重要內(nèi)容，在臨床試驗(yàn)執(zhí)行中，還需要通過跟蹤審查對受試者的風(fēng)險和受益進(jìn)行持續(xù)倫理審查和評估。倫理委員會將審查申請人提交的年度進(jìn)展報告，該報告中至少應(yīng)包含受試者入組情況、嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況，研究是否有新進(jìn)展以及對現(xiàn)有研究的影響等，通過審查這些內(nèi)容以判斷研究對受試者的風(fēng)險是否有改變。

6 試驗(yàn)藥物的輔料(摻和物)是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

藥用輔料是藥品的重要組成部分，直接影響藥品的質(zhì)量。一直以來，CFDA對藥用輔料生產(chǎn)、使用、監(jiān)管有明確的規(guī)定，倫理委員會在審查臨床試驗(yàn)方案的同時，應(yīng)關(guān)注臨床試驗(yàn)用藥物(含對照藥物)的檢測報告，以進(jìn)一步審查臨床試驗(yàn)的風(fēng)險。相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)在CFDA 的網(wǎng)站(http://www.sda.gov.cn)可以查詢到。

7 選擇安慰劑作為對照的倫理要求

根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIMOS)、《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》及2008年世界醫(yī)學(xué)會韓國首爾會議對《赫爾辛基宣言》補(bǔ)充和修訂的倫理原則，臨床試驗(yàn)的對照選擇應(yīng)符合如下要求:一般而言，診斷、治療或預(yù)防性干預(yù)試驗(yàn)中對照組的受試者，應(yīng)得到公認(rèn)有效的干預(yù);某些情況下，使用一個替代的對照，如安慰劑或“不治療”，在倫理學(xué)上是可接受的，但應(yīng)非常審慎。安慰劑可用于:①當(dāng)前沒有公認(rèn)有效的干預(yù)措施時;②有充分的理由表明必須使用安慰劑來確定一種干預(yù)措施的有效性或安全性，并且如果采用其他公認(rèn)有效的干預(yù)作為對照將會產(chǎn)生科學(xué)上不可靠的結(jié)果，而使用安慰劑不會增加受試者任何嚴(yán)重的，或不可逆損害的風(fēng)險時。安慰劑使用必須極其謹(jǐn)慎。倫理委員會需要格外關(guān)注安慰劑使用的安全性、必要性、可操作性等具體細(xì)節(jié)。

如心血管項目臨床試驗(yàn)，倫理審查的焦點(diǎn)不僅集中在運(yùn)動平板試驗(yàn)可能帶來的風(fēng)險，還要特別關(guān)注心血管疾病的臨床試驗(yàn)是否可以采用安慰劑作對照。CFDA在2011年發(fā)布《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛和女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》時明確指出:“對于限定于冠心病穩(wěn)定性勞力性心絞痛分級I、Ⅱ級的患者，在短效抗心絞痛制劑的基礎(chǔ)治療下，用安慰劑對照是可行的。”這就提示安慰劑作對照項目的倫理審查，應(yīng)著重關(guān)注安慰劑的選用是否有相應(yīng)的應(yīng)急措施和保護(hù)措施，而不應(yīng)一概而論。

8 改變中藥傳統(tǒng)給藥途徑或功能主治的藥物臨床試驗(yàn)

有些臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)用藥不是藥物傳統(tǒng)的給藥途徑或傳統(tǒng)的功能主治，這就需要關(guān)注改變給藥途徑或功能主治的藥物是否安全可靠;是否具有可靠的安全性數(shù)據(jù)或證據(jù);并且同時需要關(guān)注該藥物原有的藥性是否被改變;是否會對人體產(chǎn)生不良反應(yīng)。如葛根與葛根素;黃芪與黃芪皂苷;人參與人參皂苷;紅花與紅花黃色素等。

9 自命名、自擬方的中藥復(fù)方制劑的臨床試驗(yàn)

在中藥臨床試驗(yàn)中還有一類試驗(yàn)，是臨床研究者經(jīng)過多年反復(fù)實(shí)踐總結(jié)出的中藥復(fù)方，經(jīng)過加工制劑后，賦予新的名稱或藥名，應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，希望通過臨床試驗(yàn)來獲取數(shù)據(jù)資料以便進(jìn)一步研發(fā)。倫理委員會審查這樣的研究項目時，首先應(yīng)了解其是否符合國家藥品生產(chǎn)、注冊等相關(guān)法規(guī)，并對其研究意圖進(jìn)行深入了解。這也是現(xiàn)實(shí)工作中需要考慮的內(nèi)容之一。

醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的根本目的是發(fā)展醫(yī)學(xué)科學(xué)，更好地為防病治病、增進(jìn)人類的身心健康服務(wù)。近年來，隨著循證醫(yī)學(xué)的興起，強(qiáng)調(diào)任何醫(yī)療決策都應(yīng)遵循和應(yīng)用當(dāng)前最好的科學(xué)證據(jù)，因此對臨床試驗(yàn)的要求越來越高。遵循倫理原則，參照國際標(biāo)準(zhǔn)，是中醫(yī)藥不斷發(fā)展走向國際化的關(guān)鍵內(nèi)容之一。倫理委員會肩負(fù)著保證受試者的尊嚴(yán)、權(quán)利、安全和健康的職責(zé)，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，臨床試驗(yàn)也越來越復(fù)雜，倫理委員除了必須具有中醫(yī)藥專門知識，特別是將中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論與科研方法結(jié)合運(yùn)用、理解中藥新藥的臨床試驗(yàn)，并不斷學(xué)習(xí)、加強(qiáng)培訓(xùn)、深入探討中藥新藥臨床試驗(yàn)的科學(xué)設(shè)計、倫理設(shè)計，以及研究所涉及的統(tǒng)計、試驗(yàn)質(zhì)量管理等方面的知識，只有這樣才能切實(shí)保護(hù)受試者的權(quán)益與安全。

［1］ 汪秀琴，熊寧寧，卜擎燕，等.WHO/TDR操作指南:支持草藥產(chǎn)品臨床試驗(yàn)所必須的信息［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2007，12(5):582－585

［2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于印發(fā)天然藥物新藥研究技術(shù)要求的通知［Z］.國食藥監(jiān)注［2013］，7 號.

［3] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)信息通報［EB/OL］.http://www.cdr.gov.cn/xxtb_255/ypblfyxxtb/201305/t20130530_5481.html，(2013－05－30)［2013－12－20］.

［4] 汪秀琴，熊寧寧，劉沈林，等.臨床試驗(yàn)的倫理審查:風(fēng)險與受益分析［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2003，8(6):718 －720.