立體定向放療挽救治療全腦放療后顱內失敗的腦轉移瘤患者的臨床觀察

于 蘭 徐 輝 王 剛 張佩娟 韓淑紅

約20% ～40%的惡性腫瘤可發(fā)生腦轉移［1］。全腦放療(whole brain radiation therapy，WBRT)是腦轉移瘤的標準治療，但由于受正常腦組織耐受量的限制而作用局限，仍有30% ～50%的患者死于顱內腫瘤未控制或者復發(fā)［2］。立體定向放療(stereotactic radiosurgery，SRS)技術及其設備的出現(xiàn)和普及，提高了腫瘤的受照劑量，而且對正常組織損傷小，目前廣泛應用于腦轉移瘤的治療。本研究通過觀察SRS治療WBRT后顱內失敗的腦轉移瘤患者的顱內無進展生存時間、總生存時間、預后影響因素以及不良反應，探討SRS對WBRT后顱內失敗的腦轉移瘤的挽救治療作用。

材料與方法

1．一般資料:2007年9月～2011年4月筆者醫(yī)院收治的WBRT后顱內失敗的腦轉移瘤患者51例，均符合以下條件:①原發(fā)腫瘤經(jīng)病理學確診;②腦轉移瘤病灶經(jīng)頭顱MRI確診;③顱內病灶未行手術、SRS;④腦轉移瘤病灶最大徑≤4cm;⑤肝腎功能正常;⑥有可客觀測量的腦轉移瘤病灶;⑦患者均知情同意。其中男性29例，女性22例;患者年齡28～84歲，中位年齡57歲，其中＜65歲32例，≥65歲19例;KPS評分＜70分27例，≥70分24例;單發(fā)病灶9例，2～4個病灶27例，＞4個病灶15例，共195個病灶，中位病灶體積0．55ml;腦轉移瘤總靶體積＜15．0cm320例，≥15．0cm331例;WBRT結束至SRT間隔時間＜6個月22例，≥6個月29例;原發(fā)非小細胞肺癌14例，小細胞肺癌13例，乳腺癌10例，消化道腫瘤8例，黑色素瘤3例，腎癌3例。所有患者以美國放射治療腫瘤協(xié)作組(RTOG)的腦轉移預后分級(recursive partitioning analysis classes，RPA)進行分級［3］。RPA 1 級 10例，2 級 32例，3級9例;5例患者無顱外病變，46例患者合并顱外病變，28例顱外病變進展，18例顱外病變穩(wěn)定，病變穩(wěn)定時間定義為 SRS治療前后2個月［4］。

2．治療方法:SRS為局部麻醉下鈦合金頭架固定方式，采用頭顱增強 MRI定位，大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)為頭顱增強MRI上通過T1WI和Flair確定的腦轉移瘤。GTV外放5mm形成計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)，40% ～60%等劑量線涵蓋PTV，靶區(qū)周邊平均劑量10～24Gy，單次完成，中位劑量18Gy。SRS計劃的設計過程由腫瘤放療醫(yī)師及放射物理師參與。治療計劃執(zhí)行以及放療實施均采用深圳LUNA-260月亮神全身伽瑪?shù)对O備。放療期間根據(jù)病情變化給予甘露醇及地塞米松靜脈滴注減輕患者顱腦放療反應。全部患者均按計劃完成放療。

3．療效觀察:治療后定期隨訪，患者在SRS結束后2個月行頭顱MRI增強檢查，以后每3個月行頭顱增強MRI檢查1次。計算患者1、2年的顱內無進展生存率以及總生存率。顱內進展定義為顱內局部進展(MRI顯示腦轉移瘤病灶增大超過25%)或顱內遠處轉移(出現(xiàn)新的腦轉移瘤病灶或40%等劑量線以外病灶增大)。近期療效據(jù)RECIST實體瘤療效評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)和病情進展(PD)4個等級。近期有效(RR)率為完全緩解(CR)率+部分緩解(PR)率。生存時間定義為自SRS治療開始至患者死亡或某次隨訪結束?；颊咧聊┐坞S訪或死亡未出現(xiàn)顱內病灶增大或無新發(fā)病灶出現(xiàn)定義為無顱內進展。

4．不良反應評價:采用美國放射腫瘤協(xié)作組(RTOG)急性放射損傷分級為評價標準評價急性及晚期不良反應放射反應。

5．統(tǒng)計學方法:使用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料組間比較用χ2檢驗。顱腦無進展生存時間分析采用Kaplan-Meier生存曲線，Log-rank檢驗分析組間差異，多因素分析采用Cox回歸模型。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1．近期療效:本組51例患者全部完成治療，均可評價療效。顱內病灶的療效為CR 6例，PR 35例，SD 8 例，PD 2 例，RR 為80．4%(41/51)。

2．顱內無進展生存時間:患者隨訪時間2～30個月，隨訪率100%，中位隨訪時間18．4個月。全組患者中位顱內無進展生存時間7．4個月，1、2年的顱內無進展生存率分別為41．2%、19．6%。43例顱內進展患者中7例為顱內局部失敗，28例為顱內遠處轉移，8為顱內局部失敗+顱內遠處轉移，其中38例患者接受了進步SRS挽救治療。單因素分析結果顯示，KPS評分、RPA分級、總靶體積為疾病進展時間預測因素(P均＜0．05)，詳見表1。多因素分析僅顯示RPA分級與顱內無進展生存時間相關(表2)。

表1 51例腦轉移瘤患者Log-rank法單因素預后分析結果

3．生存時間:全組患者中位生存時間9．1個月，1、2年生存率分別是 25．5%、15．7%。45例患者死于隨訪結束前，21例死于顱內進展，11例死于顱外病變，9例死于原發(fā)病變，4例死于其他并發(fā)癥(肺部感染、心血管疾病等)。41例患者在SRS后接受了全身系統(tǒng)治療。單因素分析結果顯示，KPS評分、RPA分級、原發(fā)病、總靶體積、顱外病變情況、WBRT治療后與SRT治療間隔時間是生存時間預測因素(P均＜0．05，表1)。多因素分析顯示總靶體積和KPS評分與生存相關(表2)。

表2 51例腦轉移瘤患者Cox模型多因素預后分析結果

4．患者不良反應:患者不良反應主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應，其中13例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應，3例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應，無放射性腦壞死發(fā)生。給予患者甘露醇及地塞米松靜脈滴注后患者癥狀均可緩解。

討 論

目前隨著腫瘤的早期診斷以及腫瘤治療手段的提高，患者的生存時間延長，從而腦轉移瘤的發(fā)生率也增高。WBRT是目前常用的初始治療腦轉移瘤方法。WBRT治療后顱內失敗的腦轉移瘤挽救治療方法主要有再次WBRT、手術、立體定向放療(SRS)和化療［5～7］。由于受正常腦組織耐受量的限制，WBRT治療后顱內失敗的患者再接受WBRT的療效差、生存時間短，而且再行 WBRT可導致嚴重并發(fā)癥［5，8］。而手術治療僅限于用于單發(fā)轉移瘤以及可耐受手術的患者，化療對腦轉移瘤療效低。而SRS以其劑量優(yōu)勢及較低的不良反應，被認為是治療WBRT治療后失敗的腦轉移瘤的一種較好選擇。

本研究中患者自SRS治療開始的中位顱內無進展生存時間7．4個月，中位生存時間為9．1個月，而文獻報道的重復WBRT治療以及不治療的腦轉移瘤患者生存僅為 1 ～ 5 個月［9，10］。Hanssens等［11］報道伽瑪?shù)锻炀戎委煆桶l(fā)的腦轉移瘤的中位無進展生存時間7．5個月，中位生存時間為9．6個月。Chao等［12］對111例腦轉移瘤患者行SRS挽救治療的中位生存時間為9．9個月，均與本組結果相似。本組患者的1、2年顱內無進展生存率及生存率分別為41．2%、19．6% 和 25．5%、15．7%。而 Yomo 等［13］對77例SRS挽救治療WBRT失敗的腦轉移瘤患者的回顧性分析結果顯示，患者中位生存時間8．2個月，1、2年顱內無進展生存率及生存率分別為 76．6%、57．9%和41．0%、11．0%，與本組結果有差異，可能與不同研究組患者臨床資料以及治療劑量等不同有關，但均明顯高于重復WBRT治療以及不治療的腦轉移瘤患者生存。提示對WBRT后顱內失敗的腦轉移瘤患者采用挽救性SRS治療可取的較良好的局部控制率和生存率。

本組單因素分析年齡、性別、原發(fā)灶與疾病進展時間以及生存時間無關。這與 Hanssens等［11］報道的相似。而KPS評分、RPA分級、總靶體積為疾病進展時間預測因素，KPS評分、RPA分級、原發(fā)病、總靶體積、顱外病變情況、WBRT結束后與SRS治療間隔時間是生存時間預測因素。目前對于腦轉移瘤總靶體積及腦轉移數(shù)目是否影響預后存在爭議。本研究顯示總靶體積與生存相關，這與文獻報道的一致。Hanssens等［11］報道認為腦轉移瘤數(shù)目與生存相關，而有較多文獻認為腦轉移數(shù)目并不是預后因素，這與本組結果一致［14］。

Caballero等對310例腦轉移瘤患者生存預后分析顯示腦轉移數(shù)目不同者生存有差異，單發(fā)者生存時間12．0個月，多發(fā)者 7．9個月，但差異無統(tǒng)計學意義，這與本研究結果一致。本研究中多因素分析僅總靶體積與KPS評分生存有關，RPA與顱內局部進展生存有關。而其他學者報道與生存有關的的因素包括年齡、腫瘤體積、WBRT治療后與SRT治療間隔時間、顱外病變控制情況、診斷原發(fā)灶和腦轉移的間隔等。分析原因可能與本組病例數(shù)較少以及不同研究組患者構成因素不同有關。

本研究中患者不良反應較輕，主要為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應。其中13例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應，3例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應，無放射性腦壞死發(fā)生。Kelly等［4］采用SRS治療復發(fā)的腦轉移瘤患者，3級或以上的不良反應發(fā)生率為0～7%。Harris等對47例WBRT后失敗的SCLC腦轉移瘤患者行SRS挽救治療研究顯示，3例患者出現(xiàn)明顯毒性反應，2例出現(xiàn)放射性腦壞死?？梢奡RS挽救治療全腦放療失敗的腦轉移瘤具有較低的不良反應。

SRS以其劑量分布特點，提高了腫瘤的受照劑量，并且可以提高患者生存和生活質量，尤其是對于＜5個腦轉移病灶，被認為是一種治療腦轉移瘤的有效選擇。Lal等研究對于1～3個腦轉移瘤患者的研究顯示，1～3個腦轉移瘤采用單純SRS和WBRT+SRS無生存差異，且WBRT+SRS組的不良反應高于單純SRS組，因此建議對于單發(fā)以及少發(fā)腦轉移瘤初始治療可選用SRS。但是有些醫(yī)療機構因為條件所限沒有SRS治療設備，被迫選用普通外照射進行WBRT也是當前存在的現(xiàn)實情況從而導致部分腦轉移瘤患者全腦放療后顱內失敗。本研究可能提示單發(fā)或者少發(fā)的腦轉移瘤初始治療選用SRS比失敗后采用SRS補救治療效果更好。

本研究結果顯示出與國內外研究相似療效，SRS挽救治療WBRT失敗的腦轉移瘤患者表現(xiàn)出較長的顱內無進展生存時間以及總生存時間，且不良反應可以接受，這表明SRS是治療腦轉移瘤的一種安全有效的治療手段。對于遠期療效以及不良反應，尚需進行深入的研究。

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