益髓生血顆粒夏季治療地中海貧血患者57例臨床觀察

程艷玲 張新華 方素萍 王文娟 孫玉雯 褚娜利 黃 潔 吳志奎

地中海貧血(以下簡稱地貧)是一種發(fā)生率高、危害嚴重的單基因遺傳性疾病，目前尚無有效的治療方法。近年，我們根據(jù)中醫(yī)“腎生髓、髓生血”理論，在廣西高發(fā)區(qū)用補腎益髓法的代表方益髓生血顆粒對選取同一中醫(yī)證候(肝腎陰虛、精血不足證)，不同基因型的兩種地中海貧血患者(即α-型和β-型)進行治療，均取得了肯定的療效［1］。

在以往的研究中筆者發(fā)現(xiàn)，地貧患者病情嚴重程度與季節(jié)變化有關(guān)，即夏季溶血貧血嚴重，導(dǎo)致夏季患者肝腎陰虛癥狀加重［2］。為探討夏季治療效果，課題組在臨床中醫(yī)證候調(diào)查基礎(chǔ)上，于2012年6月在中國人民解放軍第303醫(yī)院收集57例地貧患者，用益髓生血顆粒原處方加麥冬進行治療，其結(jié)果報告如下。

資料與方法

1．一般資料:2012年6月收集符合診斷標準及納入標準的57例地中海貧血患者，全部病例均為中國人民解放軍第303醫(yī)院門診觀察病例，其中α-地中海貧血患者(α-地貧)36例，β-地中海貧血患者(β-地貧)21例，男性35例，女性22例?；颊吣挲g5～40歲，平均年齡17．25±9．07歲。壯族22例，漢族28例，其他民族7例，籍貫均為廣西籍。血液學(xué)檢查:血紅蛋白(Hb)濃度:43～120g/L，平均濃度 80．65±14．68g/L。紅細胞(RBC)計數(shù):(2．08 ～6．08)×1012/L，平均計數(shù)(4．23±0．85)×1012/L。網(wǎng)織紅細胞(Ret):0 ～13．3%，平均5．43% ±3．17%。α-地貧患者基因型主要為--SEA/acsa，29 例 (80．5%)，--SEA/- α4．2，5 例 (13．8%)，--SEA/- α3．7，2 例(5．7%);β - 地貧基因型分布則較為分散，主要為 β17/βE，β41-42/βN和 β41-42/βE等。

2．診斷標準:(1)西醫(yī)診斷標準:根據(jù)張之南主編《血液病診斷及療效標準》［3］(2007年第3版)中對α-珠蛋白生成障礙性貧血和β-珠蛋白生成障礙性貧血的診斷標準，選擇中間型α-地貧患者和中間型或重型β-地貧患者。(2)中醫(yī)診斷標準:中醫(yī)辨證參照《中西醫(yī)臨床血液病學(xué)》標準和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，證屬肝腎陰虛、精血不足者，并按 CRF 表進行癥狀量化評分［4，5］。

3．納入和排除標準:(1)病例納入標準:①符合中間型和重型β-珠蛋白生成障礙性貧血或中間型α-珠蛋白生成障礙性貧血西醫(yī)診斷者;②符合中醫(yī)肝腎虧虛，精血不足證辯證標準者;③年齡3～40歲;④自愿接受治療，并簽署知情同意書。(2)病例排除標準:①不符合納入標準者;②有免疫缺陷，肝、腎及血液系統(tǒng)其他原發(fā)性疾病者;③妊娠者及對本藥物成分過敏者;④近兩個月內(nèi)服用其他抗貧血藥物者。病例剔除標準:①凡未按規(guī)定用藥，無法判定臨床療效;②臨床資料數(shù)據(jù)不全，影響療效與安全性評估;③沒有完成方案所規(guī)定的治療周期，均視為脫落病例。

2．方法:(1)治療方法:符合納入條件的地貧患者(α-地貧36例，β-地貧21例)，采用數(shù)字表法隨機分組，治療組32例(其中α-地貧20例，β-地貧12例)，安慰劑對照組25例(其中α-地貧16例、β-地貧9例)，治療組給予益髓生血顆粒加麥冬，在益髓生血顆粒原方山茱萸、制首烏、熟地黃、炙黃芪、補骨脂、黨參、鱉甲等11味中藥基礎(chǔ)上加麥冬組成，由中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院大興制劑中心生產(chǎn)(批號20120516)，10 克/袋(含生藥量23．68 g)。用法:2 ～6 歲，0．5袋/次，每日2次;6～10歲，1袋/次，每日2次;10歲以上1袋/次，每日3次，溫開水沖服。要求納入病例在觀察期間不輸血，堅持服藥。藥物每月發(fā)放1次，每月記錄其用藥量。對照組給予安慰劑(含糊精和淀粉等)，由中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院大興制劑中心生產(chǎn)(批號20120512)，外包裝及服用方法、用量與益髓生血顆粒治療組完全相同。(2)觀察指標和方法:分別觀察患者給藥前、給藥后1、2、3個月血紅蛋白(Hb)、紅細胞(RBC)、網(wǎng)織紅細胞(Ret)、胎兒血紅蛋白(HbF)等主要血液學(xué)參數(shù)的改變;對兩組患者于給藥前和給藥3個月后按臨床病例報告表(CRF)評分標準分別進行中醫(yī)證候的調(diào)查并量化評分，評價臨床療效;用比色法檢測患者給藥前后血清及紅細胞抗氧化指標超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)的變化(試劑盒編號 SOD:HY-60001，MDA:HY-50116，GSH-PX:HY-50012);放射免疫的方法檢測血清干細胞生長因子(SCF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素3(IL-3)活性(試劑盒批號為SCF:HY-10125，GM-CSF:HY-10114，IL-3:HY-102019)。(3)療效評定:療效判定標準按張之南主編《血液病診斷及療效標準》［3］并參考第4屆國際血紅蛋白基因開關(guān)會議［6］提出的標準，以 Hb、RBC、Ret、HbF 上升并且Hb上升＞5g/L為有效，單純Ret、HbF上升不作為有效病例。中醫(yī)證候量化評分標準根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］和沈自尹的《中醫(yī)虛證辨證參考標準》［6］制定。

3．統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS 17．0進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用均數(shù)±標準差(±s)，以原始數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫，兩組分別進行配對t檢驗。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

57例患者中療程結(jié)束時，有6例患者因為中途輸血脫落，其中治療組脫落3例，安慰劑組脫落3例，6例患者全部為中間型α-地貧患者。

1．治療組與安慰劑組給藥前后患者外周血血液指標檢測結(jié)果:(1)α-地貧、β-地貧治療前后血紅蛋白(Hb)檢測結(jié)果總體分析見表1。治療組治療從第1個月起至療程結(jié)束，患者Hb血紅蛋白(Hb)水平較治療前均有升高，其中療后第2、3個月差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05);安慰劑組患者3個月后，主要療效性血液指標(Hb)無明顯改善。(2)α-地貧患者治療組與安慰劑組治療前后外周血液指標變化見表2。α-地貧患者治療組血紅蛋白(Hb)治療后較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．01)，RBC治療后第 3個月較治療前明顯升高(P＜0．01)，治療后2、3個月較治療前相比，HbF水平上升(P＜0．05);安慰劑組患者血紅蛋白(Hb)僅治療后第3個月有升高(P＜0．05)，而RBC在服安慰劑第2個月有明顯減低(P＜0．01)，治療后2個月HbF上升(P＜0．05)。(3)β-地貧患者治療組與安慰劑組治療前后外周血液指標變化見表3。β-地貧患者治療組血紅蛋白(Hb)治療后1個月水平上升(P＜0．05)，治療2、3個月上升有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．01);而安慰劑組患者血紅蛋白(Hb)無明顯變化;治療組與安慰劑組患者治療后HbF水平均有不同程度上升(P＜0．05或P＜0．01);紅細胞計數(shù)和和網(wǎng)織紅細胞百分率治療組與安慰劑組治療前后均無明顯變化。

表1 治療組與安慰劑組血紅蛋白比較統(tǒng)計結(jié)果(±s)

表1 治療組與安慰劑組血紅蛋白比較統(tǒng)計結(jié)果(±s)

與同組治療前比較，*P＜0．05

療程 Hb(g/L)治療組(n=29) 安慰劑組(n=22)81．00 ±14．69 79．95 ±18．03治療后1 個月 84．62 ±14．92 79．59 ±18．03治療后2 個月 89．72 ±13．72* 81．18 ±17．08治療后3 個月 91．28±15．78*治療前80．77 ±17．43

表2 α-地貧病患者治療前后外周血液指標變化(±s)

表2 α-地貧病患者治療前后外周血液指標變化(±s)

與同組治療前比較，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01

組別 Hb(g/L) RBC(×1012/L) Ret(%) HbF(%)治療組(n=17)α - 地貧治療前 88．88 ±12．16 4．72 ±0．52 5．56 ±2．53 0．24 ±0．18 α -地貧治療后1個月 92．76±12．23＊＊ 4．92±0．49* 5．25±2．19 0．34±0．30 α -地貧治療后2個月 97．18±11．30＊＊ 4．84±0．51 6．04±2．19 0．39±0．34*α -地貧治療后3個月 99．76±12．78＊＊ 4．97±0．46＊＊ 6．04±2．28 0．38±0．30*安慰劑組(n=13)α - 地貧治療前 83．69 ±14．40 4．56 ±0．81 5．46 ±3．09 0．63 ±0．83 α -地貧治療后1 個月 84．23 ±16．45 4．53 ±0．77 5．54 ±2．67 0．71 ±0．65 α -地貧治療后2個月 85．38±15．55 4．37±0．82＊＊ 5．72±2．90 0．80±0．80*α -地貧治療后3個月 86．00±13．64*4．47 ±0．77 5．76 ±2．89 0．68 ±0．72

表3 β-地貧患者治療前后外周血液參數(shù)變化(±s)

表3 β-地貧患者治療前后外周血液參數(shù)變化(±s)

與同組治療前比較，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01

組別 Hb(g/L) RBC(×1012/L) Ret(%) HbF(%)治療組(n=12)β - 地貧治療前 69．83 ±10．10 3．50 ±0．57 5．11 ±4．13 41．84 ±17．71 β - 地貧治療后1 個月 73．08 ±10．04* 3．63 ±0．56 5．68 ±4．59 51．48 ±18．80＊＊β -地貧治療后2個月 79．17±9．26＊＊ 3．65±0．46 5．93±4．01 52．60±20．90*β -地貧治療后3個月 79．25±11．28＊＊ 3．65±0．54 6．38±4．38* 51．94±20．65*安慰劑組(n=9)β - 地貧治療前 74．56 ±18．27 3．61 ±0．80 5．80 ±4．29 43．03 ±22．20 β -地貧治療后1 個月 72．89 ±19．04 3．63 ±0．85 6．68 ±8．40 48．64 ±25．14*β -地貧治療后2 個月 75．11 ±18．25 3．49 ±0．90 5．07 ±3．49 48．08 ±24．41*β -地貧治療后3 個月 73．22 ±20．24 3．45 ±0．89 5．08 ±3．61 51．29 ±25．12＊＊

2．兩種地貧(α-、β-型)患者治療組與安慰劑組治療前后中醫(yī)證候評分量表分別統(tǒng)計分析結(jié)果:經(jīng)益髓生血顆粒加麥冬治療3個月后，患者臨床中醫(yī)證候評分量化分析，α-地貧患者治療組臨床中醫(yī)證候評分:面色萎黃、頭暈?zāi)垦！⒊睙岜I汗、爪甲色淡、手足心熱等癥狀評分較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05);安慰劑組患者除潮熱盜汗療后下降外，其余癥狀下降無統(tǒng)計學(xué)意義;經(jīng)益髓生血顆粒加麥冬治療3個月后，β-地貧患者治療組中醫(yī)證候評分顯示，食少納呆、手足心熱治療后評分降低差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，安慰劑組患者癥狀評分下降無統(tǒng)計學(xué)意義。

3．對地貧患者(含α-、β-型患者)血清及紅細胞抗氧化損傷指標檢測結(jié)果:(1)地貧患者治療組與安慰劑組治療前、后血清抗氧化損傷指標檢測結(jié)果見表4。經(jīng)益髓生血顆粒加麥冬治療3個月后，治療組患者血清SOD治療后較治療前水平上升，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．01)，安慰劑組無明顯變化。(2)地貧患者治療組與安慰劑組治療前后紅細胞抗氧化損傷指標檢測結(jié)果見表5。經(jīng)益髓生血顆粒加麥冬治療3個月后，治療組患者紅細胞檢測指標SOD治療后較治療前水平上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，安慰劑組無明顯變化。

表4 地貧患者治療前后血清抗氧化損傷指標檢測結(jié)果(±s)

表4 地貧患者治療前后血清抗氧化損傷指標檢測結(jié)果(±s)

與同組治療前相比，*P＜0．01

安慰劑組(n=18)指標 治療組(n=23)治療前 治療后 治療前 治療后GSH-PX(U/ml) 806．40 ±111．25 787．79 ±73．96 869．88 ±118．03 8 4．59 ±0．86 4．99 ±0．99 4．30 ±0．89 4．26 ±1．03 39．07 ±121．47 SOD(U/ml) 93．93 ±7．48 102．16 ±12．16* 99．86 ±16．19 104．05 ±14．18 MDA(nmol/ml)

表5 地貧患者治療組與安慰劑組治療前后紅細胞抗氧化損傷指標統(tǒng)計結(jié)果(±s)

表5 地貧患者治療組與安慰劑組治療前后紅細胞抗氧化損傷指標統(tǒng)計結(jié)果(±s)

與同組治療前相比，*P＜0．05

安慰劑組(n=18)指標 治療組(n=24)治療前 治療后 治療前 治療后GSH-PX(U/mg HB) 124．558 ±8．53 131．06 ±10．21 111．65 ±28．83 116 4．22 ±0．20 4．30 ±0．28 4．17 ±0．70 4．11 ±0．73．72 ±31．60 SOD(U/mg HB) 15．00 ±2．57 16．73 ±2．84* 15．75 ±0．90 16．31 ±1．68 MDA(nmol/mg HB)

4．α-地貧患者治療組與安慰劑組治療前治療后造血相關(guān)因子(SCF、GM-CSF、IL-3)活性檢測結(jié)果見表6。治療組SCF、GM-CSF治療后較治療前水平上升，但不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，安慰劑組患者GM-CSF水平治療后水平降低(P＜0．05)。

表6 α-地貧患者治療組與安慰劑組治療前后血清造血細胞因子活性統(tǒng)計結(jié)果(±s)

表6 α-地貧患者治療組與安慰劑組治療前后血清造血細胞因子活性統(tǒng)計結(jié)果(±s)

與同組治療前相比，*P＜0．05

造血細胞因子 治療組(n=16)安慰劑組(n=13)1．48 ±1．00 1．61 ±0．68 1．06 ±0．60 1．15 ±0．68 GM-CSF(pg/ml) 111．64 ±55．78 130．62 ±53．98 134．73 ±39．48 96．80 ±30．56*IL-3(pg/ml) 11．77 ±2．64 12．23 ±2．74 11．06 ±3．81 11．07 ±2．83治療前 治療后 治療前 治療后SCF(μg/L)

討 論

2006年筆者在廣西高發(fā)區(qū)對112例中間型患者(其中α-地貧HbH病16例、β-地貧96例)進行了中醫(yī)證候調(diào)查，通過對地貧患者進行中醫(yī)證候量化評分、辨證分型，發(fā)現(xiàn)中間型地貧患者中醫(yī)證候表現(xiàn)多為肝腎陰虛，精血不足證(占92%)。地貧患者病情嚴重程度與季節(jié)變化有關(guān)，即夏季溶血貧血嚴重，冬季有所緩解，導(dǎo)致其臨床中醫(yī)證候(主要證候要素組合)發(fā)生變化，其證候變化特點是:基本證型未變，但臨床癥狀有明顯的季節(jié)改變(夏季肝腎陰虛加重:頭暈?zāi)垦?、潮熱盜汗、手足心熱等癥狀明顯加重)，這種證候的季節(jié)變化，體現(xiàn)了中醫(yī)“天人合一”四時陰陽的整體觀，這種季節(jié)性病情變化與血液參數(shù)季節(jié)性改變有關(guān)。

本研究在南寧地區(qū)對30例α-地貧和30例β-地貧中間型患者單月取其外周血(即 1、3、5、7、9、11月份)進行了血液參數(shù)(Hb)、血細胞比容(Hct)動態(tài)觀察研究，發(fā)現(xiàn)夏季溶血貧血加重(7月份最低)，冬季緩解(1月份)，此結(jié)果與國外最新報道相一致。本研究發(fā)現(xiàn)，地貧患者血液參數(shù)變化、病情嚴重程度和臨床癥狀的變化，在四季中以夏、冬季最明顯。目前導(dǎo)致這種血液參數(shù)和臨床表現(xiàn)發(fā)生變化的分子細胞病理學(xué)研究的報道極少［7，8］。

地中海貧血屬于中醫(yī)“虛勞”范疇，多因先天稟賦不足、精血不充所致，病機多為腎精虧虛，精血不足。本次納入病例均為肝腎陰虛、精血不足患者。兩廣地區(qū)夏季多濕熱，地貧患者貧血癥狀加重。本研究以益髓生血顆粒加麥冬，旨在補腎益髓生血，加一味麥冬，意在滋陰清熱，結(jié)果顯示治療組患者經(jīng)過3個月療程的治療，患者肝腎陰虛、精血不足證的主要證候要素頭暈?zāi)垦?、面色萎黃、爪甲色淡、潮熱盜汗、手足心熱、舌偏紅少苔、脈細數(shù)量化評分減輕，相應(yīng)的血液參數(shù)也有明顯升高，提高了患者的生存質(zhì)量［9］。

通過本項研究，筆者認為夏季早期應(yīng)用益髓生血顆粒加麥冬治療地貧患者，對患者的病情改善有一定的治療作用。根據(jù)地貧患者臨床表現(xiàn)及病情季節(jié)變化的臨床特點進行適時治療是必要的。

1 王文娟，吳志奎．地中海貧血的研究進展［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，2007，14(9):90-91

2 張新華，吳志奎，羅瑞貴．中間型地中海貧血患者血紅蛋白和紅細胞壓積的季節(jié)性變化［J］．臨床血液學(xué)雜志，2007，20(6):371-372

3 張之南．血液病診斷及療效標準［M］．3版．北京:科學(xué)出版社，2007:29-35

4 劉峰，麻柔．中西醫(yī)臨床血液病學(xué)［M］．北京:中國中醫(yī)藥出版社，1998:197-202

5 中華人民共和國衛(wèi)生部．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［M］．2輯．1995:137-138

6 沈自尹，王文建．中醫(yī)虛證辨證參考標準［J］．中西醫(yī)結(jié)合雜志．1986，6(10):598

7 Cao A，Galanello R，Rosatelli MC，et al．Clinical experience of management of thalassemia:the sardinianex perience［J］．Semin Hematol，1996，33(1):66-75

8 王文娟，劉文軍，吳志奎．中間型地中海貧血患者中醫(yī)證候分布規(guī)律研究［J］．中醫(yī)雜志，2007，48(8):726-729

9 方素萍，張新華，吳志奎，等．補腎益髓法治療中間型珠蛋白合成障礙性貧血臨床研究［J］．醫(yī)學(xué)研究雜志，2010，39(10):41-44