恩替卡韋聯(lián)合胸腺法新對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者病毒動(dòng)力學(xué)的影響

官 亮 鄧 歡 龔 輝 邱夢(mèng)標(biāo) 方麗霖 程海濤

(南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院，江西 南昌 330003)

慢性乙型肝炎是由于乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染導(dǎo)致的免疫功能紊亂，部分肝炎患者血清中可呈現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性、HBeAg持續(xù)陰性、抗HBe陽(yáng)性或陰性，而HBV DNA陽(yáng)性，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)反復(fù)或持續(xù)異常，或肝組織檢查存在明顯肝炎病變，稱為HBeAg陰性慢性乙型肝炎〔1〕。在我國(guó)，超過(guò)40%慢性乙型肝炎患者為HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，居慢性乙型肝炎發(fā)病率的首位〔2〕。恩替卡韋(ETV)是一種強(qiáng)效的選擇性鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，具有顯著的抗HBV活性〔3〕。胸腺法新是一種細(xì)胞免疫增強(qiáng)劑，對(duì)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的分化與成熟具有促進(jìn)作用，有利于HBV感染的清除〔4〕。本文對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者采用ETV聯(lián)合胸腺法新治療，觀察患者的病毒動(dòng)力學(xué)變化。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2010年12月至2012年12月在我院治療的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者50例，所有患者均根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》〔5〕中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，且HBeAg陰性、HBsAg陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，兩次ALT檢測(cè)均超過(guò)80 U/L，為正常值上限(正常值上限為40 U/L)的2～10倍，且兩次檢測(cè)時(shí)間間隔>1個(gè)月，血清HBV DNA>4.0 log copies/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并或重疊其他肝炎病毒感染，有自身免疫性疾病、甲狀腺功能障礙、糖尿病及其他嚴(yán)重疾病者。所有患者均同意參與本次研究，并簽署知情同意書(shū)。男32例，女18例，年齡26～58〔平均(38.3±4.7)〕歲。

1.2方法 對(duì)所有患者給予ETV(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100018，批號(hào)：86901523001744)0.5 mg，1次/d，口服，連續(xù)服用超過(guò)12個(gè)月。胸腺法新(粉針劑，每支1.6 mg，海南雙成藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030407，批號(hào)：030810，031216) 1.6 mg，皮下注射，前4 d 1次/d，之后2次/w，連續(xù)用6個(gè)月。于服藥后1、2、3、6、9、12個(gè)月時(shí)收集患者血清標(biāo)本，對(duì)血清標(biāo)本進(jìn)行HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb及ALT測(cè)定。采用由西安天隆科技有限公司生產(chǎn)的實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀進(jìn)行檢測(cè)，監(jiān)測(cè)范圍為4.2×102～1.0×108copies/ml，檢測(cè)過(guò)程中使用的試劑均由深圳匹基生物有限公司生產(chǎn)。ALT試劑盒由歐洲Mabtech公司生產(chǎn)，采用南京華東電子有限公司生產(chǎn)的DG8系列全自動(dòng)生化分析儀。

1.3觀察評(píng)價(jià)指標(biāo) 完全應(yīng)答：HBV DNA<1.0×103copies/ml，ALT<40 U/L；病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA下降超過(guò)1.0×104copies/ml。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件處理χ2分析。

2 結(jié) 果

服藥后1、2、3、6、9、12個(gè)月時(shí)發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的患者例數(shù)分別為4、11、20、36、41、48例，各時(shí)間點(diǎn)完全性應(yīng)答率分別為100.00%、100.00%、77.78%、81.25%、80.00%、57.14%。各時(shí)間點(diǎn)發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答率存在明顯差異，隨著時(shí)間的增長(zhǎng)，其完全應(yīng)答率逐漸降低(r=0.786，P<0.05)。

3 討 論

HBeAg陰性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝炎的一種，具有發(fā)展為嚴(yán)重進(jìn)展性肝病肝硬化或肝細(xì)胞癌(HCC)的潛在性威脅，并且其發(fā)病率逐年增高〔6〕。ETV是一種環(huán)戊基脫氧鳥(niǎo)苷類似物，對(duì)HBV DNA 聚合酶具有選擇性抑制作用，對(duì)病毒DNA 復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈及正鏈的延長(zhǎng)均有抑制作用〔7〕。雖然價(jià)格較貴，但作用強(qiáng)而持久，在HBeAg 轉(zhuǎn)陰及病毒繁殖抑制方面的作用明顯，且對(duì)HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)有直接抑制作用，長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥率極低。當(dāng)患者經(jīng)濟(jì)條件允許時(shí)，ETV是核苷類初治患者治療慢性HBV 感染的首選藥物，最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，對(duì)疾病進(jìn)展起到延緩作用，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、原發(fā)性肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后生活質(zhì)量〔8〕。胸腺法新屬于細(xì)胞免疫增強(qiáng)劑，可以對(duì)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞核自然殺傷細(xì)胞分化和成熟進(jìn)行促進(jìn)，有助于病毒感染細(xì)胞的抗原的表達(dá)，更加利于HBV的清除〔9〕。

本次研究發(fā)現(xiàn)，ETV聯(lián)合胸腺法新在前6個(gè)月時(shí)得到的病毒學(xué)應(yīng)答最為理想，即越早獲得病毒學(xué)應(yīng)答的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者有更大的概率獲得完全應(yīng)答〔10〕。

4 參考文獻(xiàn)

1張連濤，梁賢棟，周文亮，等.恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽治療乙型肝炎肝硬化臨床療效分析〔J〕.河北醫(yī)學(xué)，2014；20(2)：239-42.

2鄧 琪.恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J]．中外健康文摘，2013;10(18)：200-1.

3程 丹，劉文濤，黃新造.恩替卡韋聯(lián)合α1 胸腺肽治療HBeAg 陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效及安全性分析〔J〕.實(shí)用肝臟病雜志，2012;15(4)：350-1.

4張宇明，張經(jīng)良.重組人干擾素α-2b 聯(lián)合胸腺法新治療慢性乙型肝炎32 例〔J〕.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012;7(8)：50-2.

5中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.胃腸病學(xué)，2011；16(6)：351-66.

6Tenney DJ，Rose RE,Baldick CJ,etal.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-naive patients is rare through 5 years of therapy〔J〕.Hepatology，2009;49(5)：1503-14.

7張?jiān)菩?68 例肝硬化患者的血?dú)庾兓治觥睯〕.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2011;8(20)：2450.

8周 荃.恩替卡韋與拉米夫定治療e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效對(duì)比〔J〕.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013;8(33)：13-4.

9李旭紅，賴江瓊，楊環(huán)文，等.兩療程重組人干擾素α-2b 治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效比較〔J〕.生物醫(yī)學(xué)工程與臨床，2011;15(4)：367-9.

10中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)；中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)會(huì)會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中華流行病學(xué)雜志，2011;32(4)：405-15.