單核細(xì)胞亞群與妊娠①

唐茂興 廖愛(ài)華 （華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院計(jì)劃生育研究所/生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430030）

單核細(xì)胞亞群與妊娠①

唐茂興 廖愛(ài)華 （華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院計(jì)劃生育研究所/生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430030）

單核細(xì)胞（Monocyte）來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，參與抗原提呈、病原微生物的吞噬、T細(xì)胞功能調(diào)節(jié)等重要過(guò)程，是機(jī)體固有免疫和獲得性免疫的重要組成部分。此外，單核細(xì)胞浸潤(rùn)于特定靶器官后，進(jìn)一步分化為巨噬細(xì)胞，在炎性反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。上述功能的多樣性提示循環(huán)中存在著執(zhí)行不同功能的單核細(xì)胞亞群。1989年德國(guó)學(xué)者Ziegler-Heitbrock等利用雙色流式細(xì)胞技術(shù)，首次證實(shí)人外周血中存在著CD14+CD16－和CD14+CD16+兩種單核細(xì)胞亞群［1］。隨著流式細(xì)胞技術(shù)的迅猛發(fā)展，第三類在表型和功能上具有異質(zhì)性的單核細(xì)胞亞群（CD14++CD16+）也陸續(xù)被多個(gè)研究組報(bào)道［2-5］。單核細(xì)胞亞群的比例和功能變化與正常妊娠和病理性妊娠的關(guān)系受到人們的關(guān)注。本文對(duì)單核細(xì)胞亞群與正常妊娠的建立及病理性妊娠疾病發(fā)生的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 單核細(xì)胞亞群概述

1.1 單核細(xì)胞亞群的命名及關(guān)系 當(dāng)前人類循環(huán)中單核細(xì)胞亞群的劃分主要基于CD14和CD16流式細(xì)胞術(shù)分析;CD14被稱為脂多糖受體，CD16被稱為IgG Fc段受體（FcγRⅢ）。通常還需要另一種單核細(xì)胞特異性表達(dá)的標(biāo)志將單核細(xì)胞從白細(xì)胞中區(qū)分出來(lái)，可采用的標(biāo)志有 HLA-DR和 CD86［6］。2010年國(guó)際免疫學(xué)會(huì)命名委員會(huì)將人類循環(huán)中單核細(xì)胞分為三種類型:經(jīng)典型（CD14++CD16－）、中間型（CD14++CD16+）和非經(jīng)典型（CD14+CD16++）［7］。該命名法對(duì)人類和小鼠循環(huán)中單核細(xì)胞亞群已有明確的界定，但對(duì)大鼠循環(huán)中單核細(xì)胞亞群的分型尚缺乏一致性意見(jiàn)。單核細(xì)胞是一種不斷分化的細(xì)胞群，不同細(xì)胞亞群在一定程度上代表了不同的發(fā)育分化階段。以人外周血單核細(xì)胞為例，經(jīng)典型（CD14++CD16－）單核細(xì)胞處于相對(duì)低分化的幼稚階段，此后開(kāi)始表達(dá)CD16并伴有CD14表達(dá)下調(diào)，最后呈現(xiàn)CD16高表達(dá)而CD14低表達(dá)的狀態(tài)，即非經(jīng)典型（CD14+CD16++）單核細(xì)胞［8］。因此，經(jīng)典型（CD14++CD16－）和非經(jīng)典型（CD14+CD16++）單核細(xì)胞亞群是單核細(xì)胞發(fā)育分化的兩極，而中間型則是連接兩極的過(guò)渡階段;實(shí)際上不同單核細(xì)胞亞群處于漸變過(guò)程的不同階段，且在表型、功能及炎癥活化潛能方面存在著明顯的差異［9］。

1.2 經(jīng)典型單核細(xì)胞表型與功能 經(jīng)典型單核細(xì)胞約占外周血單核細(xì)胞總數(shù)的85%，具有很強(qiáng)的吞噬功能，其主要表面標(biāo)志有C-C家族趨化因子受體2（CC chemokine receptor，CCR2），單核細(xì)胞趨化蛋白-1（Monocyte chemoattractant protein，MCP-1），CD62L，CD64，IL-13Rα1 及 C-X-C 家族趨化因子受體 1，2（C-X-C Chemokine Receptor，CXCR1，2）。脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）等細(xì)菌相關(guān)信號(hào)刺激經(jīng)典型單核細(xì)胞表面的 Toll樣受體-1、-2和-4（Toll-like receptors，TLR1、TLR2 和 TLR4）后使其發(fā)生活化，產(chǎn)生較多炎性細(xì)胞因子和趨化因子，如:IL-6、IL-8、NO、氧自由基 （Reactive oxygen species，ROS）、趨化因子受體配體-2和-3（Chemokine receptor ligands，CCL-2和CCL-3），還可產(chǎn)生抗炎因子IL-10;病毒感染后主要產(chǎn)生干擾素（Interferon-γ，IFN-γ），并迅速?gòu)难褐心技礁腥窘M織，構(gòu)成固有免疫中防御微生物感染的第一道防線［9，10］。

1.3 中間型單核細(xì)胞表型與功能 中間型單核細(xì)胞約占外周血總單核細(xì)胞數(shù)的5%，其高表達(dá)編碼MHC-Ⅱ類分子相關(guān)基因（如HLA-DR和CD74），具有較強(qiáng)的抗原提呈和加工能力。中間型單核細(xì)胞選擇性表達(dá)CCR5，可通過(guò)CCR5-CCL3信號(hào)途徑直接從血液中募集到淋巴器官。其高表達(dá)表面分子CD40和CD54，在T細(xì)胞活化、增殖及抗原提呈過(guò)程中起重要作用。此外，這類單核細(xì)胞還表達(dá)促血管生成的相關(guān)分子，如:內(nèi)皮因子、血管生成素受體-2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2，它們具有促血管生成的特性。經(jīng)LPS刺激，中間型單核細(xì)胞能產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factorα，TNF-α）和 IL-1β，且中間型單核細(xì)胞是產(chǎn)生ROS的主要細(xì)胞亞群，也可產(chǎn)生IL-10。同時(shí)選擇性高表達(dá)炎癥反應(yīng)過(guò)程相關(guān)基因，即同種異體移植物炎癥因子1（Allograft inflammatory factor 1，AIF1）基因和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1（Transforming growth factor β1，TGFβ1）基因。因此，中間型單核細(xì)胞亞群具有較高的活化炎癥反應(yīng)的潛能［11］。

1.4 非經(jīng)典型單核細(xì)胞表型與功能 非經(jīng)典型單核細(xì)胞約占外周血單核細(xì)胞總數(shù)的10%，其高表達(dá)細(xì)胞骨架能動(dòng)性相關(guān)基因即Rho蛋白家族相關(guān)基因（如RhoGTPases、RHOC和RHOF），主要在血管內(nèi)壁執(zhí)行巡邏任務(wù)，能夠不斷識(shí)別炎癥信號(hào)并迅速遷移到炎癥部位，產(chǎn)生ROS的能力和吞噬功能低，在浸潤(rùn)組織后分化為巨噬細(xì)胞。非經(jīng)典型單核細(xì)胞特異性表達(dá)C-X-3C家族趨化因子受體1（CX3CR1），病毒感染后通過(guò)TLR7/8迅速活化，產(chǎn)生高水平炎性因子，如:IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 和 IL-1 受體拮抗劑（IL-1RA），參與機(jī)體抗病毒免疫和組織修復(fù)［12，13］。

中間型和非經(jīng)典型單核細(xì)胞被統(tǒng)稱為“促炎型”CD16+單核細(xì)胞，它們?cè)谝恍┭仔约膊∪鐢⊙Y、HIV-1感染以及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用［14］。

2 單核細(xì)胞亞群在正常妊娠中的變化

妊娠是成功的半同種移植現(xiàn)象，其維持有賴于母胎間的免疫平衡。研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞群的再分布及功能改變是妊娠期母體（包括外周與母胎局部）最顯著的變化之一［15］。既往的研究大多聚焦于子宮自然殺傷細(xì)胞（Uterine natural killer cells，uNK），但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)除uNK細(xì)胞外，單核細(xì)胞亞群在正常妊娠的維持中也起重要作用。

2.1 母體外周單核細(xì)胞亞群與正常妊娠 正常妊娠的建立是以細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)（Th1型反應(yīng)）下調(diào)，而體液免疫（Th2型反應(yīng)）占優(yōu)勢(shì)為特征的免疫耐受現(xiàn)象。母體對(duì)胎兒這一同種半異體抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，在正常妊娠時(shí)存在著輕度的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，炎癥反應(yīng)的激活程度亦是母體免疫耐受的具體表現(xiàn)［16］。研究證實(shí)妊娠期循環(huán)中單核細(xì)胞數(shù)量的增加能夠有效反映母體炎癥反應(yīng)的活化狀態(tài);且隨著妊娠期的進(jìn)展，循環(huán)單核細(xì)胞型別向激活表型轉(zhuǎn)化［17］。Melgert等［18］研究發(fā)現(xiàn)，在人和小鼠妊娠期外周血非經(jīng)典型（CD14+CD16++）和中間型（CD14++CD16+）單核細(xì)胞百分比（占總的單核細(xì)胞數(shù)）增加，而經(jīng)典型（CD14++CD16－）單核細(xì)胞百分比降低。張韻等［19］研究報(bào)道，與健康未孕婦女比較，早孕婦女外周血經(jīng)典型單核細(xì)胞的陽(yáng)性率明顯降低，而非經(jīng)典型單核細(xì)胞比例明顯上升。Landsman等［20］研究表明，體外誘導(dǎo)經(jīng)典型（CD14++CD16－）單核細(xì)胞產(chǎn)生的樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic cell，DC）高分泌IL-12等Th1型細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥發(fā)生，而誘導(dǎo)非經(jīng)典型（CD14+CD16++）單核細(xì)胞則產(chǎn)生調(diào)節(jié)性DC，高分泌IL-10和IL-4等Th2型細(xì)胞因子，并以介導(dǎo)免疫耐受為主。體外誘導(dǎo)DC功能的差異源于其單核細(xì)胞前體，外周血經(jīng)典型（CD14++CD16－）單核細(xì)胞數(shù)量降低則減少Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而非經(jīng)典型（CD14+CD16++）單核細(xì)胞數(shù)目增加在妊娠母體Th2型優(yōu)勢(shì)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。因此，正常妊娠期母體循環(huán)中單核細(xì)胞亞群的變化有利于妊娠的維持。

2.2 母胎界面單核細(xì)胞亞群與正常妊娠 單核細(xì)胞是孕早期蛻膜局部擴(kuò)增的第二大免疫細(xì)胞群，對(duì)母胎免疫耐受的建立起關(guān)鍵作用。當(dāng)前人們普遍認(rèn)為妊娠期母胎界面單核細(xì)胞主要來(lái)源于外周血。Basu等［21］采用微陣列技術(shù)來(lái)檢測(cè)正常妊娠婦女外周血與胎盤單核細(xì)胞的基因型，發(fā)現(xiàn)母體外周血和胎盤局部CD14+單核細(xì)胞73%的基因轉(zhuǎn)錄組存在同源性，即兩者的基因型具有極高的相似性。Mikhaylova等［22］研究表明正常妊娠婦女外周血表達(dá)黏附分子CD11b、CD11c、CD47和整合素β7的單核細(xì)胞數(shù)目明顯增加且表達(dá)水平明顯升高，妊娠期單核細(xì)胞這種表型的改變可以促進(jìn)它們黏附到子宮血管內(nèi)皮，進(jìn)而使外周單核細(xì)胞遷移到蛻膜組織。近來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道正常妊娠早期外周血非經(jīng)典型（CD14+CD16++）單核細(xì)胞優(yōu)先募集到蛻膜局部，并在母體妊娠免疫系統(tǒng)的Th2型優(yōu)勢(shì)應(yīng)答調(diào)節(jié)中起重要作用［19］。Bjorkander等［23］研究發(fā)現(xiàn)正常分娩期孕婦外周血經(jīng)典型（CD14++CD16－）和非經(jīng)典型（CD14+CD16++）單核細(xì)胞中 CCR2+、CCR5+和CXCR3+細(xì)胞百分比明顯降低，這兩類細(xì)胞向CCL2/MCP-1（由滋養(yǎng)層細(xì)胞和蛻膜巨噬細(xì)胞分泌）遷移能力增強(qiáng)，且胎盤蛻膜和絨毛組織中CCR2+/CD14+單核細(xì)胞數(shù)量明顯增加，提示滋養(yǎng)層細(xì)胞和蛻膜巨噬細(xì)胞分泌的CCL2/MCP-1募集外周單核細(xì)胞亞群到子宮局部，導(dǎo)致外周血相應(yīng)單核細(xì)胞亞群百分比減少。

2.3 單核細(xì)胞亞群在正常妊娠中的作用 成功妊娠的關(guān)鍵在于母胎耐受的建立，而由母體蛻膜組織和胎盤滋養(yǎng)層共同構(gòu)成的母-胎界面是母胎耐受的基礎(chǔ)。外周血單核細(xì)胞遷移到蛻膜進(jìn)而分化為DCs和巨噬細(xì)胞。與uNK在妊娠期蛻膜組織階段性的高表達(dá)不同，單核/巨噬細(xì)胞在整個(gè)妊娠期間的母胎界面持續(xù)存在且其大量浸潤(rùn)于胚胎種植部位;通過(guò)與滋養(yǎng)層細(xì)胞和蛻膜調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulator cells，Tregs）間的相互作用及產(chǎn)生前列腺素E2、吲哚胺雙加氧酶（Indolamine dioxygenase，IDO）及 IL-10來(lái)發(fā)揮免疫抑制作用，進(jìn)而參與胚胎的植入和胎盤的發(fā)育過(guò)程。然而，若單核細(xì)胞過(guò)度募集浸潤(rùn)到蛻膜組織將阻礙滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化，導(dǎo)致妊娠失敗和病理性妊娠疾病的發(fā)生［24，25］。此外，滋養(yǎng)層和蛻膜細(xì)胞均表達(dá)凋亡相關(guān)因子（Factor associated suicide，F(xiàn)as），可通過(guò)誘導(dǎo)母體過(guò)度激活的免疫細(xì)胞的凋亡而建立母胎耐受。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，蛻膜巨噬細(xì)胞（Decidualmacrophages，DM）表達(dá) Fas配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）可誘導(dǎo)絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞和活化T細(xì)胞的凋亡（而uNK不表達(dá)FasL），其表達(dá)水平的高低能調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲功能進(jìn)而影響胚胎的植入和胎盤的形成。當(dāng)DM中FasL表達(dá)異常升高時(shí)將引起絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞過(guò)度凋亡，使細(xì)胞滋養(yǎng)層對(duì)子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈的侵襲功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致自然流產(chǎn)和子癇前期等病理性妊娠疾病的發(fā)生［26］。DM的功能亦受妊娠期母胎界面數(shù)量明顯增加的Tregs的調(diào)節(jié)。研究表明，蛻膜Tregs通過(guò)細(xì)胞間接觸和TGF-β途徑來(lái)抑制DM中共刺激分子CD80、CD86及IFN-γ的表達(dá)且誘導(dǎo)上調(diào)IL-10的產(chǎn)生來(lái)參與母胎免疫耐受的建立［27］。單核/巨噬細(xì)胞具有多樣性和可塑性，在不同的微環(huán)境下可極化為經(jīng)典活化型（M1型）和替代活化型（M2型）巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子參與正向免疫應(yīng)答，而M2型巨噬細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-10和TGF-β等限制炎癥反應(yīng)，對(duì)免疫反應(yīng)起負(fù)向調(diào)節(jié)作用［24］。在正常早孕期，DM表型在蛻膜Tregs作用下向M2型轉(zhuǎn)化抑制母體免疫反應(yīng)，進(jìn)而參與母胎界面的免疫調(diào)節(jié)［27］。然而，關(guān)于外周哪一類單核細(xì)胞亞群更易向M1或M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的研究尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。

3 單核細(xì)胞亞群與病理性妊娠的關(guān)系

3.1 單核細(xì)胞亞群與復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)實(shí)踐委員會(huì)（The Practice Committee of the A-merican Society for Reproductive Medicine）對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent pregnancy loss，RPL）的定義進(jìn)行了最新界定，指發(fā)生2次或以上失敗的臨床妊娠［28］。免疫失衡在RPL發(fā)病機(jī)制中的作用倍受關(guān)注，其涉及外周和母胎界面免疫細(xì)胞間的平衡調(diào)節(jié)，如Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡，Tregs/Th17細(xì)胞平衡，以及NK細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞數(shù)量和功能的變化等。蛻膜局部巨噬細(xì)胞數(shù)量和功能的改變?cè)赗PL中起重要作用。Jin等［29］研究報(bào)道，不明原因RPL患者蛻膜巨噬細(xì)胞表達(dá)血小板反應(yīng)蛋白-1和IL-10明顯低于正常妊娠婦女，表明其表型向M1型轉(zhuǎn)化，它們通過(guò)產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子，如TNF-α和IFN-γ，導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲功能損傷，不利于胚胎植入及妊娠的維持。Wang等［27］研究也發(fā)現(xiàn)，不明原因RPL患者存在著DM異常激活現(xiàn)象，表現(xiàn)在其共刺激分子CD80和CD86的表達(dá)明顯增加，而IL-10的產(chǎn)生明顯降低，這主要是由于患者體內(nèi)Tregs對(duì)DM的抑制功能受損導(dǎo)致 DM的異?；罨?。Guenther等［30］研究表明，RPL患者DM的數(shù)目明顯增加且高表達(dá)FasL，誘導(dǎo)滋養(yǎng)層細(xì)胞過(guò)度凋亡進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。然而，目前有關(guān)新界定的單核細(xì)胞亞群在RPL發(fā)病機(jī)制中的作用尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。

3.2 單核細(xì)胞亞群與子癇前期 母體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)是子癇前期（Pre-eclampsia，PE）發(fā)病的重要因素。研究表明，PE患者體內(nèi)白細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞活化及吞噬能力增強(qiáng)，急性反應(yīng)蛋白、TNF-α、IFN-γ、IL-2 和 IL-6 等炎癥相關(guān)因子的水平明顯增加［31，32］，炎癥反應(yīng)明顯增強(qiáng)，甚至達(dá)到類似敗血癥的水平［33，34］。Sakai等［35］研究表明 PE 患者循環(huán)單核細(xì)胞數(shù)量明顯高于正常妊娠，且單核細(xì)胞激活后所產(chǎn)生的IL-12可刺激T淋巴細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化。這提示在PE患者中循環(huán)單核細(xì)胞數(shù)量和活化狀態(tài)的改變與系統(tǒng)性炎性反應(yīng)密切相關(guān)。近來(lái)單核細(xì)胞新分類的三個(gè)亞群與PE的關(guān)系受到關(guān)注，2012 年 Al-Ofi等［36］和 Melgert等［18］兩個(gè)課題組陸續(xù)發(fā)表了研究報(bào)道，但研究結(jié)果尚存在一定的分歧。Al-Ofi等［36］研 究 表 明 非 經(jīng) 典 型 （CD14+CD16++）單核細(xì)胞在PE患者外周血中的百分比明顯增加，且獨(dú)特地高表達(dá)TLR4，且對(duì)LPS刺激的反應(yīng)性增強(qiáng)。而Melgert等［18］研究發(fā)現(xiàn)PE患者外周血中間型（CD14++CD16+）單核細(xì)胞百分比明顯增加，而非經(jīng)典型單核細(xì)胞百分比無(wú)明顯差異。然而，目前關(guān)于單核細(xì)胞亞群的數(shù)量和生物學(xué)功能變化在PE發(fā)病機(jī)制中的作用研究尚缺乏。

3.3 單核細(xì)胞亞群與妊娠期糖尿病 妊娠期糖尿?。℅estational diabetesmellitus，GDM）是一種異質(zhì)性疾病，對(duì)母兒均有較大危害，其發(fā)病機(jī)制至今仍未闡明。當(dāng)前人們公認(rèn)GDM孕婦胎盤血管床動(dòng)脈粥樣硬化樣炎性病變參與了GDM的發(fā)病機(jī)制，而外周血單核細(xì)胞在這一過(guò)程中扮演重要角色。研究表明GDM孕婦胎盤血管床蛻膜內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1），外周血單核細(xì)胞通過(guò)ICAM-1募集和黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，穿過(guò)內(nèi)皮遷移到血管周圍轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，并釋放促炎細(xì)胞因子引起血管動(dòng)脈粥樣硬化性損傷進(jìn)而導(dǎo)致GDM發(fā)生［37］。研究發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典型（CD14+CD16++）單核細(xì)胞高表達(dá)血管黏附分子-1和CDⅡa、CDⅡc的配體，因而能更好地黏附到血管內(nèi)皮上并遷移入組織［38］，這提示非經(jīng)典型（CD14+CD16++）單核細(xì)胞可能參與了GDM的發(fā)病機(jī)制。吉卉等［39］采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)GDM患者外周血非經(jīng)典型（CD14+CD16++）單核細(xì)胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)GDM患者外周血非經(jīng)典型單核細(xì)胞數(shù)量明顯升高，說(shuō)明非經(jīng)典型（CD14+CD16++）單核細(xì)胞參與了GDM的發(fā)生發(fā)展，也表明非經(jīng)典型單核細(xì)胞增加是GDM發(fā)生機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。

3.4 單核細(xì)胞亞群與早產(chǎn) 早產(chǎn)是圍產(chǎn)期導(dǎo)致胎兒死亡的常見(jiàn)原因之一，誘發(fā)早產(chǎn)的病因復(fù)雜，多與感染有關(guān)。因其癥狀隱匿，臨床上尚缺乏可靠的預(yù)測(cè)早產(chǎn)的方法。近來(lái)研究表明母體外周單核細(xì)胞亞群通過(guò)TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與早產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)［40，41］。Pawelczyk 等［42］研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)婦女外周血TLR4+/CD14+單核細(xì)胞數(shù)量明顯增加，且TLR4在外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)水平升高，表明單核細(xì)胞亞群誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的過(guò)度活化參與了早產(chǎn)的發(fā)生。Kim等［43］采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)早產(chǎn)婦女外周血單核細(xì)胞亞群的數(shù)量變化及TLR4的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)婦女外周血中間型（CD14++CD16+）單核細(xì)胞百分比增加且TLR4的表達(dá)水平明顯上調(diào)，提示外周血中間型單核細(xì)胞數(shù)量和TLR4的高表達(dá)可作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)發(fā)生的新指標(biāo)，這將突破羊膜腔穿刺預(yù)測(cè)早產(chǎn)的限制及存在的風(fēng)險(xiǎn)，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，越來(lái)越多的證據(jù)顯示新界定的單核細(xì)胞亞群在正常妊娠的維持及病理性妊娠疾病發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，表明其可能是妊娠相關(guān)疾病發(fā)生的一種新機(jī)制或藥物治療的一個(gè)新靶標(biāo)。但有關(guān)其具體的作用機(jī)制、影響因素和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等方面還存在很多未知問(wèn)題。因此，更好地探究單核細(xì)胞亞群功能及作用機(jī)制將有助于尋找新的方法治療人類疾病。

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［收稿2013-05-20 修回2013-06-18］

（編輯 倪 鵬）

R392

A

1000-484X（2014）05-0717-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2014.05.034

①本文為華中科技大學(xué)研究生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)基金資助項(xiàng)目（No.HF-11-27-2013）。

唐茂興（1988年－），男，主要從事生殖免疫學(xué)方面研究，E-mail:TJMUtangmaoxing@163.com。

及指導(dǎo)教師:廖愛(ài)華（1967年－），女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事生殖免疫學(xué)研究，E-mail:aihualiao@hotmail.com。