急性百草枯中毒機制及沙利度胺的治療前景

李 丹 范 哲 張曉威(吉林大學第二醫(yī)院，吉林 長春 3004)

百草枯(PQ)又名“克無蹤”、“對草快”、“敵草快”，是目前世界范圍內廣泛使用的有機雜環(huán)類接觸性脫葉劑及除草劑，在堿性溶液中水解，接觸土壤后較快失去活性，對人畜有較強的毒性。PQ常用劑型為20%的水溶液，口服致死量10 ml，急性PQ中毒是內科常見除草劑急性中毒之一，病死率在50%～80%。PQ經(jīng)胃腸道吸收入血后幾乎不與血漿蛋白結合，呈三室模型快速分布至各器官和組織。低濃度PQ可通過能量依賴性的聚胺類物質攝取途徑特異性聚集于肺臟，但在高濃度時主要通過彌散途徑進入肺細胞〔1〕，蓄積于肺部，濃度比血漿濃度高10～90倍。大劑量口服PQ中毒者24～48 h迅速出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征;小劑量口服者則在7～28 d遲發(fā)不可逆的肺間質纖維化，晚期出現(xiàn)肺泡內和肺間質纖維化。目前PQ中毒的治療上尚缺乏特效解毒劑及有效降低毒物毒性的治療手段，仍然以支持治療為主，療效較差。本文就PQ的中毒機制和沙利度胺治療的潛能進行綜述。

1 中毒機制

1.1 氧化應激 PQ進入人體后經(jīng)由NADPH輔助的單電子還原為自由基，然后與氧形成超氧陰離子，后者能誘導產(chǎn)生更多的活性氧，影響機體的抗氧化作用，誘導脂質過氧化反應。PQ能通過電子傳遞鏈使毛細血管內皮細胞產(chǎn)生過氧化氫(H2O2)，并進而破壞細胞膜，高氧化反應和PQ導致的細胞毒性密切相關?；钚匝鯇绕ぜ毎膿p傷是急性肺損傷的重要毒性機制之一〔2〕，氧自由基還能導致蛋白聚集并使其被破壞。尸檢發(fā)現(xiàn)，PQ中毒死亡者的肺、腎氧化固醇含量明顯升高，表明PQ對人體產(chǎn)生脂質過氧化毒性〔3〕。PQ還通過耗竭血管內皮細胞中的還原劑，使其抗氧化能力下降，內皮細胞活力下降，通過氧化應激對肺微血管內皮細胞造成損傷〔4〕。分子氧在PQ中毒機制中的重要作用提示肺損傷的嚴重程度與吸入氣體中的氧含量有直接關系，氧含量越高則肺損傷越嚴重，故臨床治療中應限制氧療，以PaO2＜40 mmHg(氧合指數(shù)＜200)作為氧療的界限。PQ還刺激大鼠肝臟微粒體中H2O2和超氧化物的產(chǎn)生〔5〕，對肝臟細胞造成損傷。在PQ的生物轉化過程中，氧自由基也在肝臟微粒體和 NADPH系統(tǒng)中產(chǎn)生〔6〕。核因子-κB(NF-κB)是一種多效轉錄因子，通常與其抑制蛋白IκB形成三聚體以失活狀態(tài)存在于細胞質中，氧化應激時活性氧的大量增加會導致NF-κB活化。NF-κB作為氧化應激敏感型轉錄因子會被 PQ 中毒后產(chǎn)生的活性氧激活〔7〕，Dinis-Oliveira等〔8〕首次將PQ中毒大鼠肺部NF-κB的活化與肺損傷形成聯(lián)系起來，佟飛等〔9〕也發(fā)現(xiàn)PQ中毒大鼠肺組織NF-κB活性明顯高于對照組和治療組。研究表明NF-κB活化后可發(fā)揮樞紐作用調控細胞因子和其他促炎介質構成的復雜網(wǎng)絡〔10〕。一方面它能調控一系列炎性細胞因子的基因表達，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-8及繼發(fā)性炎癥因子等，調節(jié)誘導型 NO合酶(iNOS)的表達;另一方面NF-κB活化后誘發(fā)眾多致纖維化生長因子，如血小板衍生生長因子(PDGF)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)等基因表達上調，間接促進肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，其中TGF-β1被認為是關鍵因子之一。組織損傷早期TGF-β1作為炎性因子，誘導中性粒細胞等炎性細胞的趨化，加重炎癥反應，導致組織破壞;組織修復期TGF-β1發(fā)揮抑制炎癥和促進修復作用，但過度的TGF-β1表達則導致肺纖維化的發(fā)生。Chen等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)PQ染毒大鼠的肺組織TGF-β1水平逐漸升高，7 d達到高峰，TGF-β1 mRNA 表達先于羥脯氨酸和I型膠原的基因表達，提示TGF-β1在PQ所致肺纖維化的進程中具有重要作用。

1.2 炎癥反應和細胞因子的參與 Venkatesan〔12〕提出PQ中毒早期有大量炎性細胞和免疫細胞浸潤，分泌多種遞質。Satomi等〔13〕證實PQ中毒引起肺損傷所致的特征性炎性反應主要為多形核白細胞浸潤，且隨中毒劑量增加浸潤程度加重。Gregory等〔14〕發(fā)現(xiàn) PQ中毒大鼠肺組織和支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、干擾素-γ(IFN-γ)、單核細胞炎癥因子-2(MIP-2)水平均比對照組顯著升高，MIP-2升高水平與中性粒細胞浸潤程度完全相符。謝東輝等〔15〕發(fā)現(xiàn)PQ中毒后患者可發(fā)生全身炎癥反應綜合征(SIRS)，血清TNF-α、IL-10在24 h內顯著升高;彭曉東等〔16〕報道急性PQ中毒后多器官功能障礙綜合征患者血清TNF-α、IL-10及TNF-α/IL-10在24 h內明顯高于正常水平;賀曉艷等〔17〕證實PQ中毒大鼠肺組織和肺泡灌洗液中TNF-α、IL-10、高遷移蛋白1(HMGB1)水平較對照組明顯升高，中毒后3d內最顯著。炎癥介質、趨化因子等使中性粒細胞、單核巨噬細胞等炎性細胞在肺內浸潤、聚集、活化，這些細胞進一步釋放氧自由基、蛋白水解酶等加重肺損傷。隋宏等〔18〕證實TGF-β1、PDGF、IGF-1在PQ急性肺損傷中起了重要作用，且呈時間-劑量依賴關系。由此可見，PQ中毒后除自身理化作用外，還有大量炎癥介質和細胞因子參與，不僅造成肺損傷，還引起涉及全身各臟器 SIRS〔19〕。

1.3 PQ誘導的細胞凋亡 Matsubara等〔20〕證實PQ導致大鼠肝和肺細胞分裂周期S期停滯，PQ中毒后伴有髓系細胞凋亡時脂質過氧化更顯著〔21〕。Dinis-Oliveira等〔22〕研究發(fā)現(xiàn) PQ 中毒大鼠肺組織細胞凋亡蛋白酶(caspase)-3、caspase-8及細胞色素C增加，caspase-1減少，肺微血管內皮細胞(PMVECs)的凋亡可能是PQ所致的急性肺損傷的機制之一，表明細胞凋亡與PQ在體內氧化損傷及炎癥反應有關，參與PQ誘導的肺損傷。姜文等〔23〕研究表明PQ在體外對大鼠PMVECs的增殖具有抑制作用并能誘導其凋亡。NF-κB可能通過調控Bcl-2蛋白同時起著促凋亡和抗凋亡的作用〔24〕，它使中性粒細胞的凋亡延遲，而上皮細胞、內皮細胞的凋亡加強。Takeyama等〔25〕發(fā)現(xiàn)用PQ處理表達p53的人肺上皮樣細胞L132，S期細胞比例明顯減少，說明細胞從G1期進入S期被阻斷，而p53蛋白表達增加，缺乏p53的人早幼粒細胞U937對PQ完全抵抗，表明PQ誘導細胞凋亡需要p53蛋白參與。

1.4 DNA損傷和基因表達異常 Tomita等〔26〕研究顯示非致死量PQ中毒大鼠肺組織內TGF-β mRNA、α-血影蛋白mRNA、血漿磷脂脂質轉移蛋白mRNA等均有不同程度的表達增加;然而也有學者認為PQ在分子水平上對細胞的損傷主要是造成DNA的氧化損傷，而對RNA無影響，主要表現(xiàn)為DNA的堿基改變和鏈的斷裂〔27，28〕，引起基因的異常表達或啟動細胞凋亡途徑〔29〕，甚至認為PQ中毒后肺內細胞的死亡原因主要是DNA損害而非由于自由基及脂質過氧化損傷。

1.5 鈣超載 Ruiz等〔30〕通過體外培養(yǎng)的人肺A549細胞發(fā)現(xiàn)PQ可誘導其肌動蛋白骨架發(fā)生不可逆的破壞，使線粒體內膜通透性轉換孔的電壓感受器上的一個主要二巰基化合物氧化，誘導Ca2+依賴的內膜通透性轉換孔不適當打開，導致線粒體內膜去極化、解耦聯(lián)和基質腫脹。國內學者曹鈺等〔31〕證實PQ中毒時大量氧自由基產(chǎn)生，細胞膜脂質過氧化，使細胞膜通透性增加，鈣通道開放，細胞外Ca2+大量內流，同時細胞膜上的Na+-K+-ATP酶失活，Na+-Ca2+交換增強，從而出現(xiàn)細胞內和線粒體內出現(xiàn)鈣超載，進而影響細胞能量代謝，加重細胞損傷。

1.6 酶失衡 研究表明肺血管內皮細胞血管緊張素轉化酶活力下降〔32〕，膠原酶、基質金屬蛋白酶(MMP)和基質金屬蛋白酶抑制物(TIMPs)之間的不平衡〔30，33〕，過度的凝膠分解活性和肺泡上皮凋亡共同參與了PQ誘導的肺纖維化的產(chǎn)生。

2 沙利度胺的藥理作用

沙利度胺(TLD)〔N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺〕，又名α-酞胺哌啶酮，俗稱反應停，為一種合成的谷氨酸衍生物，1953年首先在西德合成，1957年作為非巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥上市，由德國的Chemie Grunenthal公司生產(chǎn)，因可引起嬰兒海豹肢畸形而曾被禁用。隨著科學的不斷進步，目前沙利度胺已被證實具有鎮(zhèn)靜、抗炎、免疫調節(jié)、抗血管生成作用。具體作用機制尚不清楚，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)與多種因子有關，如TNF-α、IFN-γ、IL-10、IL-12、COX-2 以及 NF-κB。

2.1 免疫調節(jié)作用 沙利度胺對細胞因子的激活和細胞介導的免疫反應具有強大的調節(jié)作用，是一種有力的免疫調節(jié)劑。沙利度胺通過活化的單核細胞抑制TNF-α釋放，并通過促進TNF mRNA降解來抑制TNF-α蛋白的合成〔34〕;還能夠通過抑制 IκB 激 酶 而 阻 止 轉 錄 因 子 NF-κB 的 激 活〔35〕，NF-κB是TNF-α和IL-8重要的調節(jié)劑。沙利度胺還可調節(jié)其他一些細胞因子如COX-2、IL-1β、TGF-β和IL-6，在免疫調節(jié)過程中可能也發(fā)揮著重要作用。沙利度胺抑制IL-12的分泌〔36〕，IL-12主要由抗原呈遞細胞(APC)生成，IL-12的分泌將促進T細胞和NK細胞的增殖，因此具有抗腫瘤活性和抗血管生成的活性，故沙利度胺有望成為腫瘤疫苗和其他免疫療法的有效佐劑。

2.2 抗炎 TLD通過影響白細胞、內皮細胞及角質細胞等靶細胞改變黏附分子的濃度，進而影響炎癥組織白細胞外滲并抑制炎癥反應〔37〕。TLD可抑制TNF-α產(chǎn)生，而后者在炎癥性疼痛發(fā)生與疼痛應答方面起關鍵作用，是前炎癥細胞因子和白細胞黏附分子的關鍵調節(jié)因子，是炎癥細胞的主要刺激劑。

2.3 抑制新生血管的生成 抑制刺激新生血管生成的調控因子內皮生長因子(VEGF)和成纖維細胞生長因子(bFGF)的表達，促進新生血管內皮細胞凋亡〔38〕。Dredge等〔39〕在小鼠淋巴瘤和直腸癌移植模型實驗中發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有減少腫瘤微血管形成的作用，并且對直腸癌的抗新生血管效應同TNF-α的抑制效應或內皮細胞的增殖無關，表現(xiàn)出劑量或濃度依賴性。

3 沙利度胺治療PQ中毒的可能機制

從PQ中毒的發(fā)病機制我們知道氧化應激損傷、炎癥反應和凋亡等可能起到了關鍵作用，而TLD在抗氧化應激、抗炎和免疫調節(jié)、抑制凋亡和抗纖維化方面有明顯的效果。

3.1 抗氧化應激 TLD可通過以下途徑阻斷NF-κB轉導通路，從而發(fā)揮抗氧化應激作用:抑制TNF-α和H2O2誘導的NF-κB活化;抑制NF-κB抑制因子激酶(IKK)活性;抑制NF-κB轉錄活性;抑制 NF-κB DNA 結合活性〔40，41〕。

3.2 抗炎和免疫調節(jié) TNF-α為炎性級聯(lián)反應中的始動因子，因此調節(jié)TNF-α的水平可作為炎性疾病的治療靶點。TLD可抑制TNF-α mRNA、IL-6 mRNA的表達，增強IL-10 mRNA的表達。TLD對TNF-α的抑制作用可能是通過調節(jié)細胞色素C途徑〔42〕，導致T淋巴細胞凋亡，使TNF-α mRNA的降解加速;TLD對IL-6、IL-10的影響可能是通過改變外周血細胞表面黏附分子、細胞間黏附分子(ICAM)-1、淋巴細胞功能相關抗原(LFA)-1的表達，影響細胞間的相互作用，減少淋巴細胞向炎癥部位的聚集，從而調節(jié) IL-6、IL-10 的產(chǎn)生〔43〕。Eski等〔44〕證實TLD能夠降低或抑制燒傷后大鼠的吞噬細胞分泌TNF從而降低血漿中TNF和IL-1的水平，二者在嚴重燒傷后的全身感染過程中發(fā)揮重要作用。Puzik等〔45〕評估其對新生兒細胞因子反應和免疫細胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)其能抑制新生兒單核細胞產(chǎn)生前炎癥細胞因子、淋巴細胞產(chǎn)生IFN-γ，加入TLD的上清液中 TNF-α、IL-6、IL-10 及 IFN-γ 的表達減少，TLD 能減少受刺激的新生淋巴細胞凋亡的發(fā)生，增加Bcl-2表達;認為TLD在臍帶血免疫細胞中的抗炎和抗凋亡作用為未來新生兒感染和免疫缺陷綜合征的治療策略提供基礎。Amirshahrokhi等〔46〕通過動物實驗證實TLD能明顯降低血漿NO和前炎癥細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17 和 IFN-γ 水平而增加抗炎因子IL-10水平。

3.3 抑制凋亡 TLD可通過半胱天冬蛋白酶和細胞色素C依賴通道降低凋亡抑制蛋白的表達而誘導 T淋巴細胞的凋亡〔42〕，這可能與TLD 抑制 I-κB 激酶和新蛋白激酶(PKCδ)而減弱NF-κB的活化及抑制TNF-α的分泌有關。

3.4 抗纖維化 TGF-β1被認為是迄今發(fā)現(xiàn)最重要的一種促纖維化因子，在肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用，其可能的機制如下:刺激成纖維細胞內膠原mRNA水平的提高，使膠原蛋白合成增加;誘導MMP合成，抑制TIMP的表達與激活，減少細胞外基質的降解;促進成纖維細胞增殖和聚集，促使成纖維細胞表型向成肌纖維細胞表型轉化;刺激巨噬細胞分泌 TNF-α、IL-1、PDGF 等〔47〕。TNF-α 是一種參與局部損傷和炎癥反應的細胞因子，可聚集炎細胞、進而刺激成纖維細胞增殖并分泌大量膠原。TLD可抑制 TNF-α、IL-1β、IL-6和GM-CSF 的產(chǎn)生，刺激 IL-10 的分泌，增加 IL-2、IL-4 和 IFN-γ〔48〕的合成;而這些細胞因子均參與肺纖維化的形成，因此認為TLD可能對肺纖維化具有潛在的治療作用。羅瀟等〔49〕通過動物實驗觀察TLD對博來霉素所致大鼠肺纖維化的影響，結果表明沙利度胺通過下調TGF-β1及TNF-α在肺內的表達減輕肺泡炎程度，并抑制細胞外基質的沉積和膠原蛋白的合成，從而達到抑制肺纖維化的作用，認為TLD可減輕博來霉素誘導的大鼠肺纖維化。Knobloch等〔50〕推斷TLD可通過下調Bmp信號，增加Wnt和Akt活性以及抑制凋亡而治療特發(fā)性肺纖維化。Horton等〔51〕認為TLD能緩解特發(fā)性肺纖維化患者咳嗽癥狀，并改善其生活質量。

4 結論

目前PQ中毒機制雖然尚未完全弄清，但越來越多的研究顯示PQ中毒所致全身炎癥反應和肺損傷與氧化應激、NF-κB活化、細胞因子調控失衡有密切關系。TLD這一老藥盡管具有嚴重的致畸性，但它已成為一種具有廣泛應用前景的強大的免疫調節(jié)劑，或可有助于PQ的治療。

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