線粒體DNA穩(wěn)定性與疾病的關(guān)系*

黃珊，高文祥，高鈺琪

(1蚌埠醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，安徽蚌埠 233030;2第三軍醫(yī)大學(xué)高原軍事醫(yī)學(xué)系病理生理學(xué)與高原生理學(xué)教研室，全軍高原醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，高原醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400038)

線粒體DNA穩(wěn)定性與疾病的關(guān)系*

黃珊1，高文祥2△，高鈺琪2

(1蚌埠醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，安徽蚌埠 233030;2第三軍醫(yī)大學(xué)高原軍事醫(yī)學(xué)系病理生理學(xué)與高原生理學(xué)教研室，全軍高原醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，高原醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400038)

線粒體;線粒體DNA;穩(wěn)定性

線粒體是真核細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行氧化磷酸化和三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)合成的細(xì)胞器，為細(xì)胞活動(dòng)提供能量，有“細(xì)胞動(dòng)力工廠”之稱。此外，線粒體還是細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，并能啟動(dòng)和執(zhí)行細(xì)胞的凋亡［1］。線粒體由核基因和線粒體基因組共同編碼，其DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)和(或)核DNA (nuclear DNA，nDNA)的遺傳缺陷均可引起線粒體功能障礙而導(dǎo)致疾病發(fā)生。

1 線粒體DNA

mtDNA為一環(huán)狀雙鏈DNA分子，由位于外側(cè)的重鏈(H)和位于內(nèi)側(cè)的輕鏈(L)組成。人的mtDNA 長(zhǎng)16 569 kb，編碼13個(gè)氧化磷酸化相關(guān)的多肽、22 個(gè)tRNA和2個(gè)rRNA。與nDNA相比，mtDNA在結(jié)構(gòu)和功能上有其獨(dú)特的特點(diǎn):(1)線粒體是半自主細(xì)胞器。絕大部分構(gòu)成線粒體的蛋白以及mtDNA復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄等過(guò)程所需的酶均由nDNA編碼，而mtDNA基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯則受nDNA調(diào)控。(2)每個(gè)細(xì)胞平均有100～1 000個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體內(nèi)又有多個(gè)mtDNA拷貝，因此同一個(gè)體可以同時(shí)存在2種或2種以上類(lèi)型的mtDNA，即線粒體的異質(zhì)性。突變型mtDNA是否在組織產(chǎn)生表型效應(yīng)，與突變型mtDNA與野生型mtDNA的相對(duì)比例和組織的能量消耗程度有關(guān)。(3)mtDNA存在多態(tài)現(xiàn)象，2個(gè)無(wú)關(guān)個(gè)體的mtDNA堿基平均相差3%。mtDNA異質(zhì)性和多態(tài)性與疾病的關(guān)系受到越來(lái)越多的關(guān)注。(4)mtDNA基因排列緊湊，除與其復(fù)制及轉(zhuǎn)錄有關(guān)的一小段區(qū)域外，內(nèi)含子序列極少，因此其DNA序列利用效率高。一旦mtDNA發(fā)生突變，往往容易累及其基因組的一些重要功能區(qū)域，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。(5)mtDNA懸掛在線粒體內(nèi)膜上，與氧化磷酸化和活性氧生成的主要場(chǎng)所相距較近，極易受到活性氧和自由基攻擊。同時(shí)，mtDNA復(fù)制錯(cuò)誤率高且修復(fù)機(jī)制不完善，部分突變還具有疊加效應(yīng)。

2 mtDNA穩(wěn)定性調(diào)節(jié)

mtDNA穩(wěn)定性受多種因素影響，不穩(wěn)定的mtDNA可能來(lái)自mtDNA本身或繼發(fā)于nDNA異常，這種異常在mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、損傷和修復(fù)以及線粒體動(dòng)力學(xué)上都有所體現(xiàn)。

2.1 mtDNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄正確有效的復(fù)制是維持mtDNA穩(wěn)定性的先決條件。mtDNA復(fù)制通常采用兩條鏈非同步復(fù)制的鏈置換模型，復(fù)制速度快，且可以連續(xù)進(jìn)行。mtDNA也可通過(guò)與nDNA類(lèi)似的雙鏈配對(duì)模型，此時(shí)細(xì)胞mtDNA可出現(xiàn)暫時(shí)性減少。

研究證實(shí)與mtDNA復(fù)制機(jī)制有關(guān)的因子均為nDNA編碼蛋白，其功能障礙可影響mtDNA復(fù)制，導(dǎo)致mtDNA突變或含量降低。γ聚合酶是mtDNA復(fù)制的關(guān)鍵因子，其催化亞基(mitochondrial DNA polymerase gamma 1，POLG1)突變可導(dǎo)致錯(cuò)誤核苷酸摻入mtDNA，引起呼吸鏈功能障礙，是人類(lèi)線粒體疾病的一個(gè)重要原因。線粒體內(nèi)的脫氧核糖核苷三磷酸池(deoxyribonucleotide triphosphate pool，dNTP池)對(duì)于復(fù)制的保真度有重要作用。其中線粒體dNTP池調(diào)節(jié)因子，如線粒體脫氧核糖核苷酶可能在調(diào)節(jié)mtDNA復(fù)制中發(fā)揮重要作用。

mtDNA復(fù)制的起始需要由輕鏈啟動(dòng)子起始轉(zhuǎn)錄一小段RNA作為引物，因此正常的轉(zhuǎn)錄機(jī)制是mtDNA正常復(fù)制的先決條件。線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mitochondrial transcription factor A，mtFFA)和線粒體轉(zhuǎn)錄因子B(mitochondrial transcription factor B，mtFFB)是重要的mtDNA轉(zhuǎn)錄因子，如無(wú)轉(zhuǎn)錄因子存在，mtRNA聚合酶則不能識(shí)別線粒體轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子，而僅有極弱的非特異性轉(zhuǎn)錄活性。資料顯示這2種因子是哺乳動(dòng)物線粒體類(lèi)核的主要組成部分，可以調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，且在維持mtDNA拷貝數(shù)和線粒體形態(tài)中起重要作用。mtFFA基因敲除的純合子小鼠在胚胎期即可死亡，雜合子小鼠則表現(xiàn)為mtDNA拷貝數(shù)減少和心臟線粒體呼吸功能障礙［2］。若抑制多巴胺能神經(jīng)元中mtFFA的表達(dá)還可引起mtDNA含量降低和線粒體呼吸功能?chē)?yán)重障礙而導(dǎo)致多巴胺細(xì)胞死亡從而引起神經(jīng)退行性病變［3］。

2.2 mtDNA損傷與修復(fù)mtDNA損傷修復(fù)與細(xì)胞凋亡、衰老關(guān)系十分密切。自Hunter和Haworth發(fā)現(xiàn)線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)存在后，目前認(rèn)為mPTP的高通透狀態(tài)與細(xì)胞的死亡有關(guān)［4］。該通道主要的2個(gè)組成分別是位于線粒體內(nèi)膜的腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(adenine nucleotide transporter，ANT)和位于線粒體外膜的線粒體電壓依賴性陰離子通道(voltage-dependent anion channel，VDAC)，這兩者的開(kāi)放狀態(tài)都與mtDNA的突變損傷有關(guān)，其中VDAC的開(kāi)放狀態(tài)還對(duì)維持線粒體膜電勢(shì)和線粒體內(nèi)鈣［Ca2+］非常重要。另一方面，線粒體是細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，mtDNA持續(xù)暴露在線粒體ROS和自由基中，極易發(fā)生氧化修飾和mtDNA突變，因此需要有效的修復(fù)系統(tǒng)來(lái)維持線粒體基因組的完整與穩(wěn)定。

以往認(rèn)為mtDNA缺乏修復(fù)機(jī)制，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA可通過(guò)堿基切除修復(fù)和核苷酸切除修復(fù)2個(gè)主要途徑進(jìn)行修復(fù)。堿基切除修復(fù)途徑是主要的DNA修復(fù)機(jī)制，通過(guò)DNA糖基化酶裂解堿基與DNA糖-磷酸骨架之間的糖苷鍵，切除損傷的堿基［5］，可修復(fù)氧化損傷、烷基化、脫氨、位點(diǎn)的缺失和單鏈斷裂等DNA損傷。核苷酸切除修復(fù)途徑則通過(guò)核酸酶消耗ATP，切除損傷的核苷酸堿基，可識(shí)別和處理各種螺旋扭曲病變，如紫外線引起的光化環(huán)丁烷嘧啶二聚體和嘧啶6-4嘧啶酮光產(chǎn)物，還可修復(fù)較大的或其它修復(fù)系統(tǒng)不易修復(fù)的DNA損傷。

另外，mtDNA復(fù)制和修復(fù)還依賴于dNTP池的平衡［6］，因此mtDNA的穩(wěn)定性受到dNTP代謝過(guò)程影響。ANT是心肌線粒體內(nèi)膜上含量最豐富和最主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。已知人類(lèi)ANT蛋白存在4個(gè)異構(gòu)體，它們以組織特異性的方式在不同的位置表達(dá)，其與人類(lèi)線粒體疾病相似。ANT1基因敲除小鼠出現(xiàn)線粒體腦肌病，H2O2生成增加，mtDNA損傷且含量降低，線粒體氧化磷酸化功能降低，可能由于線粒體ANT1缺乏時(shí)ROS生成增多而加重mtDNA損傷。而電流假說(shuō)則認(rèn)為突變的ANT1從線粒體內(nèi)膜脫離，可能導(dǎo)致mtDNA損傷并含量降低。

2.3 線粒體動(dòng)力學(xué)異常線粒體是一種處于高度運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的細(xì)胞器，頻繁出現(xiàn)分裂和融合，這種過(guò)程被稱為線粒體動(dòng)力學(xué)。因此線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)并不是固定不變的，其分裂和融合的平衡對(duì)于線粒體形態(tài)維持以及能量代謝、細(xì)胞凋亡、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能實(shí)現(xiàn)有重要意義。當(dāng)線粒體動(dòng)力學(xué)改變以及mtDNA損傷或突變時(shí)，可通過(guò)與健康線粒體融合，進(jìn)行重組和修復(fù)。各種原因造成的線粒體融合-分裂失衡，均可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、mtDNA減少、突變和線粒體呼吸功能?chē)?yán)重障礙［7］。

線粒體的融合裝置是一個(gè)約800 kD的大型蛋白復(fù)合物，主要由線粒體融合蛋白(mitofusin，Mfn)和視神經(jīng)萎縮1型蛋白(optic atrophy type 1，OPA1)組成。OPA1存在于線粒體內(nèi)膜，是一個(gè)含有960個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，屬于一個(gè)高度保守的GTP酶相關(guān)的動(dòng)力家族。OPA1的GTP酶活性的降低可能通過(guò)影響線粒體dNTP池而影響mtDNA穩(wěn)定性，其含量減少可導(dǎo)致線粒體組織結(jié)構(gòu)異常、線粒體呼吸功能降低、mtDNA缺失以及ROS生成增加。Mfn1和Mfn2是存在于線粒體外膜的蛋白質(zhì)，每個(gè)蛋白由1個(gè)大的GTP酶域和2個(gè)七肽重復(fù)序列組成。它們的基因突變或表達(dá)抑制可導(dǎo)致線粒體呈碎片狀改變，呼吸功能障礙，mtDNA大量缺失，表明線粒體融合-分裂過(guò)程參與維持mtDNA穩(wěn)定［8］。另外，Mfn2突變或表達(dá)降低還可延緩氧化損傷后mtDNA的修復(fù)過(guò)程。

3 線粒體DNA穩(wěn)定性相關(guān)疾病

3.1 視神經(jīng)病變OPA1在視網(wǎng)膜中表達(dá)量非常豐富，其基因突變可以導(dǎo)致線粒體腦肌病綜合征，表現(xiàn)為感覺(jué)神經(jīng)性耳聾、共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)軸突的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)多發(fā)性神經(jīng)病變、慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹和常染色體顯性遺傳性視神經(jīng)萎縮(autosomal dominant optic atrophy，ADOA)。ADOA1型是一個(gè)嚴(yán)重的線粒體視神經(jīng)病變，其特點(diǎn)是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞自嬰幼兒時(shí)期即開(kāi)始不可逆損失，從而導(dǎo)致進(jìn)行性視力下降甚至失明［9］，對(duì)中國(guó)、日本、丹麥和波蘭的家系調(diào)查均發(fā)現(xiàn)，OPA1基因雜合突變可能是ADOA發(fā)生的關(guān)鍵性致病因素。

Mfn2和ANT1突變也可能與視神經(jīng)病變發(fā)生相關(guān)。Rouzier等［10］調(diào)查了一個(gè)嬰幼兒期開(kāi)始視神經(jīng)萎縮的家族，其臨床表現(xiàn)與ADOA“+”表型相關(guān)的OPA1突變類(lèi)似，而且與一個(gè)新的Mfn2錯(cuò)義突變相關(guān)。該突變引起患者骨骼肌mtDNA大量缺失，可能參與了常染色體顯性遺傳形式的進(jìn)行性眼外肌麻痹的發(fā)生與發(fā)展。

3.2 癌癥多種類(lèi)型癌癥患者的癌變組織和非癌變組織出現(xiàn)mtDNA突變，提示mtDNA缺陷在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。目前認(rèn)為，POLG基因突變可導(dǎo)致mtDNA缺失及乳腺癌表型，POLG的CAG重復(fù)變異可增加未成年婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但POLG-CAG重復(fù)序列長(zhǎng)度是否為乳腺癌的潛在危險(xiǎn)因素還需要進(jìn)行大樣本量研究加以驗(yàn)證［11］。而在垂體腺瘤的研究中，mtDNA突變導(dǎo)致呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ的突變卻被證明具有抗腫瘤作用，這種呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ的突變很有可能是腫瘤發(fā)生的個(gè)體修飾［12］。另外，大腸癌的發(fā)生可能與高頻率的TFAM截短突變有關(guān)，表現(xiàn)為T(mén)FAM蛋白質(zhì)水平降低和mtDNA耗竭［13］。

3.3 心肌病Chen等［7］報(bào)道，人類(lèi)和大鼠心臟衰竭時(shí)OPA1降低，導(dǎo)致線粒體組織結(jié)構(gòu)異常，mtDNA耗損，線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物活性降低。線粒體呼吸功能障礙導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增加，累積的ROS反過(guò)來(lái)又損傷電子傳遞鏈和mtDNA，形成惡性循環(huán)，提示OPA1突變誘導(dǎo)的mtDNA損失可能是心臟病進(jìn)行性發(fā)展過(guò)程中線粒體功能障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

最近的研究發(fā)現(xiàn)，心肌病和肌病的發(fā)生與ANT1突變有關(guān)。病人的肌肉組織中不能檢測(cè)到ANT1表達(dá)，同時(shí)mtDNA含量降低，線粒體數(shù)量增多，異常線粒體大幅增加［14］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，ANT1敲除小鼠出現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病，其發(fā)生可能與mtDNA損傷和細(xì)胞凋亡有關(guān)。

3.4 糖尿病肥胖者和2型糖尿病患者骨骼肌Mfn2表達(dá)減少，導(dǎo)致mtDNA缺失，線粒體數(shù)量和氧化磷酸化功能下降，進(jìn)而降低肌肉和肝臟組織的胰島素信號(hào)，誘導(dǎo)發(fā)生胰島素抵抗。因此，Mfn2是胰島素靈敏度調(diào)節(jié)和糖尿病藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)潛在目標(biāo)［15］。另外，糖尿病患者視網(wǎng)膜mtDNA易受損，導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄功能障礙。TFAM是mtDNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的一個(gè)關(guān)鍵因子，可改善糖尿病患者線粒體的生物合成，減緩或防止糖尿病性視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展［16］，其甲基化作用可能參與青少年胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制［17］。

3.5 腓骨肌萎縮腓骨肌萎縮(peroneal muscular atrophy;又稱Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)是一組臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)肌肉疾病，目前超過(guò)30個(gè)基因已被報(bào)道與CMT有關(guān)，其中Mfn2基因點(diǎn)突變是CMT最常見(jiàn)的原因，可引起腓骨肌萎縮2A型疾病(CMT2A)亞型，它是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)病變，表現(xiàn)為感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元長(zhǎng)軸突功能障礙所致的早期肢端癥狀，以及視神經(jīng)萎縮、感音神經(jīng)性耳聾、痙攣性截癱、手指震顫、弓形足、脊柱側(cè)彎或膝關(guān)節(jié)攣縮等，是軸突周?chē)窠?jīng)病變的缺陷形式［18］。

3.6 帕金森病帕金森病(Parkinson disease，PD)是黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元損傷造成的一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，線粒體功能障礙累積在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究表明，PD患者黑質(zhì)體細(xì)胞mtDNA存在缺失突變和(或)點(diǎn)突變。Balafkan等［19］發(fā)現(xiàn)POLG1基因的CAG重復(fù)數(shù)與某些人群中的帕金森病有關(guān)。POLG是唯一參與mtDNA復(fù)制和修復(fù)的多聚酶，鑒于POLG1基因突變誘導(dǎo)的點(diǎn)突變積累和mtDNA缺失參與了多種疾病發(fā)生，因此POLG1基因突變可能也參與了PD繼發(fā)性mtDNA突變積累。Gui等［20］也認(rèn)為POLG1基因多態(tài)性可能參與了中國(guó)人群PD的發(fā)生，是PD易感性的理想候選基因。

3.7 腦神經(jīng)疾病線粒體神經(jīng)胃腸腦病(mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy，MNGIE)是一種常染色體隱性遺傳疾病，部分MNGIE患者的肌肉活檢發(fā)現(xiàn)呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅳ酶活性下降、mtDNA耗損、缺失、線粒體形態(tài)異常和肝性腦病，表明mtDNA不穩(wěn)定可能參與了MNGIE的發(fā)生。由于MNGIE與PD都伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，都有線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，并且其遺傳基礎(chǔ)可能也是POLG1突變，因此兩者在發(fā)病機(jī)制上有很多共同點(diǎn)。不同的是MNGIE是由于遺傳基因的缺陷導(dǎo)致的線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，多發(fā)生于兒童和青年，而PD是由于神經(jīng)系統(tǒng)變性而引起的紋狀體多巴胺含量顯著減少而致病的，老年人多見(jiàn)。Roshal等［21］則認(rèn)為POLG1的A467T/W748S基因型可能出現(xiàn)廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，包括頂枕葉癲癇、偏頭痛、小腦性共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性軸索型神經(jīng)病、視覺(jué)及感知和認(rèn)知功能的降低等。

4 結(jié)語(yǔ)

mtDNA穩(wěn)定性、線粒體功能和ROS生成互為因果，常是多種疾病發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)。而nDNA編碼了絕大多數(shù)的線粒體蛋白和全部的mtDNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)等調(diào)節(jié)因子，相關(guān)的基因突變都可能影響mtDNA穩(wěn)定性而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。雖然已知上述調(diào)節(jié)因子可以影響mtDNA穩(wěn)定性，從而在疾病的發(fā)生中起著重要作用，但其機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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Stability of mitochondrial DNA and related diseases

HUANG Shan1，GAO Wen-xiang2，GAO Yu-qi2
(1Department of Pathophysiology，Bengbu Medical College，Bengbu 233030，China;2Department of Highland Physiology and Pathophysiology，F(xiàn)aculty of Highland Military Medicine，Key Laboratory of High Altitude Medicine of PLA，Key Laboratory of High Altitude Medicine for Ministry of Education，Third Military Medical University，Chongqing 400038，China.E-mail:winneygaocn@yahoo.com.cn)

Mitochondrion is a semiautonomous organelle，which processes its own genetic material mitochondrial DNA(mtDNA).The stability of mtDNA can be affected by several factors，for example，replication，transcription and translation of mtDNA，mitochondrial fission and fusion.It has been recently found that mtDNA stability-related factors，such as optic atrophy 1(OPA1)，mitofusin 2(MFN2)，aromatic and neutral transporter 1(ANT1)，mitochondrial DNA polymerase gamma 1(POLG1)and mitochondrial transcription factor A(TFAM)，are important for maintenance of mitochondrial function.The stability of mtDNA can be impaired and diseases may occur due to malfunction of the above factors.In this article，we review the study progresses in the regulation of mtDNA stability and its related diseases.

Mitochondria;Mitochondrial DNA;Stability

1000-4718(2014)02-0369-05

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2014.02.033

2013-09-10

2013-12-05

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.NSFC81071610);重慶自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.CSTC，2010BB5035)

△通訊作者Tel:023-68752335-8208;E-mail:winneygaocn@yahoo.com.cn