多發(fā)性硬化患者血清尿酸水平

劉曉冰 趙 騰 李 敏 周春奎 劉晶瑤

(國(guó)土資源航空物探遙感中心衛(wèi)生所,北京 100083)

多發(fā)性硬化(MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，病變晚期軸索亦可受到破壞,其病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，復(fù)發(fā)率及致殘率高。尿酸(UA)是嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，是內(nèi)源性的抗氧化劑和過氧化亞硝酸陰離子的天然清除劑。臨床研究證實(shí)MS患者血清UA水平較低，同時(shí)給予UA治療可抑制其病情發(fā)展〔1〕。本文探討血清UA水平在MS發(fā)病中的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 ①M(fèi)S組：根據(jù)Poster的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，選取2012年1月至2013年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的36例MS患者，男13例，女23例，年齡23～58歲，平均(34.7±7.2)歲；病前6個(gè)月未應(yīng)用激素治療。②正常對(duì)照組：30名健康體檢者，男12例，女18例；年齡20～45歲，平均(32.2±8.7)歲。在性別和年齡方面MS組與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。③排除標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均無痛風(fēng)、糖尿病、腎病、癲癇等合并疾病，近1個(gè)月無發(fā)熱、感染史，未服用影響UA代謝的藥物，如皮質(zhì)醇、乙酰水楊酸、噻嗪類利尿劑等。

1.2方法 MS患者入院次日晨空腹采集外周靜脈血2 ml，靜置1 h后以4 000 r/min離心15 min,分離血清。采用酶定量分析法檢測(cè)血清UA水平。正常血清UA值為210～430 μmol/L。所有患者給予甲潑尼龍500 mg/d，靜注3 d，減量至250 mg/d，靜注3 d；再減量至125 mg/d，靜注3 d；后改為潑尼松60 mg/d，頓服；此后每周減5 mg,直至停服，其間激素治療8 w時(shí)復(fù)查血清UA。

2 結(jié) 果

MS組UA值〔(216.45±51.36)μmol/L〕明顯低于正常對(duì)照組〔(327.14±76.87)μmol/L〕(P<0.05)，MS激素治療8 w后血清UA升高至(248.06±49.37)μmol/L(P<0.05)。

3 討 論

MS 是一種多因素相互作用共同致病的自身免疫性疾病，病因涉及遺傳、環(huán)境及病毒感染等方面。近年來發(fā)現(xiàn)過氧化物是其病理機(jī)制中一個(gè)重要因素，其中過氧化氮是導(dǎo)致MS 的關(guān)鍵成分，可導(dǎo)致嚴(yán)重的髓鞘空泡形成和脫髓鞘現(xiàn)象，同時(shí)在斑塊周圍有硝基酪氨酸的形成〔2〕。UA是嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，是內(nèi)源性的抗氧化劑和過氧化亞硝酸陰離子(ONOO-)的天然清除劑。ONOO-具有極強(qiáng)的氧化性可直接損害神經(jīng)組織，使得腦和脊髓髓鞘腫脹、脫髓鞘中的磷脂氧化丟失酪氨酸和半胱氨酸殘基硝化作用增強(qiáng)，DNA斷裂，破壞核酸、蛋白的體內(nèi)的重要生物活性物質(zhì)，促使細(xì)胞死亡，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎研究證實(shí)，ONOO-可引起脫髓鞘和軸突損害〔3〕。正常機(jī)體UA水平處于一種穩(wěn)定狀態(tài)，ONOO-的清除主要依賴于UA。尿酸的保護(hù)機(jī)制〔4〕主要有以下幾方面:(1) 尿酸可保護(hù)血腦屏障。MS的發(fā)病過程中血-腦脊液屏障的破壞是發(fā)病過程中的一個(gè)重要病理機(jī)制，炎性細(xì)胞在MS患者的腦組織病灶中主要存在于微血管周圍，表明它們是從外周循環(huán)系統(tǒng)透過血腦屏障侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。由于血-腦脊液屏障的破壞，致敏的淋巴細(xì)胞可到達(dá)腦組織并誘發(fā)炎癥反應(yīng)。通常情況尿酸不易透過血-腦屏障，但在MS及EAE發(fā)病過程中由于血-腦屏障通透性增加，使尿酸易于到達(dá)損害部位并沉積。有學(xué)者研究〔5〕尿酸對(duì)腦組織炎癥的影響發(fā)現(xiàn)，在EAE模型發(fā)病前使用尿酸治療，尿酸可阻止免疫細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)；對(duì)已發(fā)病的EAE模型使用尿酸治療，尿酸可透過血-腦脊液屏障到達(dá)炎癥區(qū)域，通過阻斷ONOO-介導(dǎo)的自由基反應(yīng)促進(jìn)病變改善。(2)尿酸是過氧化亞硝酸鹽的清除劑，可直接阻斷其硝基化作用以及中和其氧化作用，減少細(xì)胞凋亡。

董艷玲等〔3〕學(xué)者研究認(rèn)為尿酸水平與UA病程呈負(fù)相關(guān)，MS患者經(jīng)激素治療后隨著血清UA水平的升高，神經(jīng)功能缺損評(píng)分也隨著降低；并推測(cè)血清UA水平與MS的病情活動(dòng)或者與MS的分期有明確的關(guān)系，并且這種變化與激素的療效也成正相關(guān)。但也有研究〔6〕認(rèn)為MS的過氧化反應(yīng)主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，MS患者血清UA水平降低可能是MS的病理生理過程之一。頭部磁共振成像(MRI)定量分析是評(píng)價(jià)MS患者病情變化最客觀和最有效的手段〔7〕。趙紅如等〔8〕對(duì)MS患者急性期、緩解期進(jìn)行頭部MRI及增強(qiáng)掃描結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，MS緩解期強(qiáng)化病灶數(shù)目顯著減少，且強(qiáng)化病灶數(shù)目的變化與血清UA水平呈正相關(guān)。本研究認(rèn)為UA對(duì)MS患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，可反映患者病情的活動(dòng)性。 近年來，有關(guān)UA與中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病的相關(guān)研究頗多〔9〕。Toncev等〔10〕對(duì)63例MS病人進(jìn)行多元回歸分析提示，血清UA水平與疾病活動(dòng)性、病程及EDSS評(píng)分有顯著相關(guān)性。并認(rèn)為UA有望成為MS活動(dòng)性和預(yù)后的指標(biāo)。而另有學(xué)者〔11〕認(rèn)為UA水平與神經(jīng)傷殘程度之間的相關(guān)性不顯著。

4 參考文獻(xiàn)

1Hooper DC,Spitsin S,Kean RB,etal.Uric acid,a natural scavenger of peroxynitrite,in experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1998;95:675-80.

2惠紅霞，陳 秀.尿酸與多發(fā)性硬化〔J〕.國(guó)外醫(yī)學(xué)·神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè)，2004;31(3)：258-9.

3董艷玲，李呂力，李瑤宣，等.多發(fā)性硬化患者甲基強(qiáng)的松龍鞘內(nèi)注射治療前后血清尿酸水平變化及臨床意義〔J〕.中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2011;4(1)：14-6.

4李海峰，梁 兵，叢志強(qiáng).多發(fā)性硬化和尿酸〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2005;2(5)：51-2.

5Hooper DC,Scott GS,Zborek A,etal.Uric acid,a peroxynitrite scavenger,inhibits CNS inflammation,blood-CNS barrier permeability changes,and tissue damage in a mouse model of multiple sclerosis〔J〕.FASEB,2000;14(5):691-8.

6Massa J,O’Reilly E,Munger KL,etal.Serum uric acid and risk of multiple sclerosis〔J〕.J Neurol,2009;256(10):1643-8.

7張 華，許賢豪，喬立艷，等.MRI定量分析及其在多發(fā)性硬化研究中的應(yīng)用〔J〕.中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2000;7(3)：161-4.

8趙紅如，董萬利，方 琪，等.多發(fā)性硬化患者血清尿酸水平的變化及意義〔J〕.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2006;9(6)：496-7.

9邱 菊，杜 靜，朱 雷，等.中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病患者血清尿酸改變的臨床分析〔J〕.中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2013;21(5)：543-7.

10Toncev G，Milicic B，Toncev S，etal.High-dose methylprednisolone therapy in multiple sclerosis increases serum uric acid levels〔J〕.Clin Chem Lab Med，2002;40(5)：505-8.

11Drulovt J，Dujmovt I，Stojsavljevi N，etal.Uric acid levels in sera from patients with multiple sclerosis〔J〕.J Neurol，2001;248(2)：121-6.