肺癌PET 分子顯像應(yīng)用進(jìn)展

張依凡，汪世存

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院PET-CT 中心，安徽 合肥 230001）

肺癌是人類(lèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。近年來(lái)，其發(fā)病率與死亡率明顯增高，占所有惡性腫瘤的第一位。早期診斷、正確有效的治療對(duì)提高患者預(yù)后及生存率至關(guān)重要。隨著分子影像學(xué)的發(fā)展，大大提高了對(duì)疾病的診斷能力。PET 作為目前最具活力的分子顯像技術(shù)，已應(yīng)用于多種疾病的診斷，尤其是惡性腫瘤的診斷。本文綜述了以PET/PET-CT 為代表的分子顯像在肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展。

1 代謝顯像

1.1 葡萄糖代謝顯像

18F-FDG（氟代脫氧葡萄糖）是目前最常用的PET 顯像劑，是葡萄糖2-位碳原子上的羥基脫氧后H 被18F 取代。FDG 通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體主動(dòng)或被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，在己糖激酶作用下磷酸化為6-磷酸-FDG，不能進(jìn)入檸檬酸循環(huán)，也不易去磷酸化，因而滯留在細(xì)胞內(nèi)顯像。一般認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞糖代謝較正常細(xì)胞旺盛，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)相應(yīng)增加，大量文獻(xiàn)證實(shí)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（Glut-1）表達(dá)上調(diào)。

FDG PET-CT 對(duì)肺癌的診斷具有重要價(jià)值。Kim 等[1]對(duì)42 例孤立性肺結(jié)節(jié)（SPN）患者進(jìn)行回顧性分析，得出FDG PET-CT 診斷靈敏度97%，特異度85%和準(zhǔn)確性為93%。Ozgül 等[2]對(duì)151 例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）FDG SUVmax值分析，不同組織類(lèi)型肺癌的SUVmax平均值分別為：腺癌15.14±7.27，鱗癌14.40±5.39，不明類(lèi)型的NSCLC 15.35±7.27，各組織類(lèi)型間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。一般認(rèn)為，F(xiàn)DG PET SUVmax≥2.5 為惡性病變，尤其是在SPN 診斷中的應(yīng)用。而柳偉坤等[3]對(duì)30 例已確診的細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）患者行FDG PET-CT 檢查，以SUVmax≥2.5 為診斷標(biāo)準(zhǔn)，19 例陽(yáng)性，另11 例BAC 患者病灶SUVmax<2.5。Lee 等[4]研究結(jié)果顯示黏液性BAC 和非黏液性BAC 平均SUVmax值分別為2.3±1.9 和0.5±0.8，對(duì)腫瘤大小進(jìn)行校正后，兩組SUVmax值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（r=0.371，P=0.081），均小于2.5。也就是說(shuō)，良惡性疾病SUVmax值可有重疊，良性疾病如肉芽腫性病變、感染等SUVmax可大于2.5，同樣部分惡性疾病如BAC SUVmax可小于2.5。為了提高PET-CT 診斷的準(zhǔn)確性，早期就開(kāi)始研究延遲顯像是否能夠提高診斷的準(zhǔn)確性。趙軍等[5]對(duì)已病理確診的47 例患者行雙時(shí)相FDG PET-CT 掃描（45～60 min 早期掃描及1.5～2.5 h 延遲掃描）研究，得出雙時(shí)相FDG PET-CT 顯像有助于鑒別肺部病變的良惡性。近期，Sathekge 等[6]研究者得出不同結(jié)論，其對(duì)30 例患有SPN 的結(jié)核病高發(fā)區(qū)患者行雙時(shí)相PET-CT 檢查，結(jié)果表明雙時(shí)相PET-CT 并不能很好地區(qū)分肺癌和結(jié)核球，換句話(huà)說(shuō)，雙時(shí)相PET-CT 并不能有效地提高診斷的準(zhǔn)確性。

FDG PET-CT 對(duì)肺癌分期、預(yù)后評(píng)估及療效評(píng)價(jià)也具有一定價(jià)值。孫蕊等[7]對(duì)15 例小細(xì)胞肺癌初診患者進(jìn)行研究，F(xiàn)DG PET-CT 改變了3 例患者的分期，表明PET-CT 對(duì)精確分期有重要價(jià)值。Lee 等[8]研究表明PET-CT 顯像中肺癌組織代謝的高低與預(yù)后有關(guān)，高SUVmax患者生存率明顯低于低SUVmax患者。

1.2 氨基酸代謝顯像

氨基酸代謝顯像劑有11C-甲硫氨酸（MET）、11C-酪氨酸（TYR）、18F-乙基酪氨酸（FET）、18F-乙基甲硫氨酸（FEMET）等，其中11C-MET 最為常用。MET 是S-腺苷MET 的前體，后者參與蛋白質(zhì)合成。由于MET 還參與部分非蛋白質(zhì)代謝過(guò)程，因而不能計(jì)算蛋白質(zhì)合成率。

Sasaki 等[9]對(duì)101 例疑似肺腫瘤的患者進(jìn)行11C-MET 及18F-FDG PET-CT 對(duì)比研究，MET 以SUV>2.66 為界值，11CMET PET 診斷肺癌的敏感度、特異度及準(zhǔn)確性分別為83.8%、88.9%及84.8%。FDG 以SUV>3.20 為界值，18F-FDG PET 診斷肺癌的敏感度、特異度及準(zhǔn)確性分別為81.3%、78.9%及80.9%。MET 攝取值與FDG 攝取值相關(guān)（r=0.71，P<0.001）。11C-MET PET 和18F-FDG PET 在肺部病變鑒別診斷中作用相當(dāng)，聯(lián)合應(yīng)用不能提高診斷效能。Hsieh 等[10]結(jié)論有所不同，該研究對(duì)15 例孤立性肺結(jié)節(jié)/腫塊患者行11C-MET PET 檢查與18F-FDG PET 對(duì)比，在2 例腺癌中，MET PET 及FDG PET 均表現(xiàn)為真陽(yáng)性，在2 例肺良性病變中，均表現(xiàn)為真陰性；在1 例淋巴結(jié)增生病例中，兩者均表現(xiàn)為假陽(yáng)性。而在2 例肺轉(zhuǎn)移中，MET PET 表現(xiàn)為真陽(yáng)性，而FDG PET 均為假陰性。因此該研究認(rèn)為11C-MET PET 似乎對(duì)鑒別肺結(jié)節(jié)/腫塊良惡性比18F-FDG PET 更敏感?；袅Φ萚11]對(duì)6 例肺癌患者行18F-FET 和18F-FDG PET 對(duì)比研究，4 例FDG 攝取增高的肺原發(fā)灶，F(xiàn)ET 僅2 例攝取，且SUV 值（1.1、1.2）明顯低于FDG 的SUV 值（3.5、3.7），可以認(rèn)為18F-FET 對(duì)肺癌的檢出率明顯低于18F-FDG，不適于肺癌的診斷。

1.3 核酸代謝顯像

18F-氟代脫氧胸腺嘧啶（FLT）是主要的核酸代謝顯像劑，其為胸腺嘧啶脫氧核苷（TdR）類(lèi)似物。FLT 經(jīng)胸腺嘧啶激酶1（TK-1）磷酸化形成FLT-單磷酸鹽，不能參與DNA 的合成，滯留于胞質(zhì)內(nèi)，可測(cè)定腫瘤細(xì)胞增殖情況，用于增殖顯像。

18F-FLT 可以反映腫瘤細(xì)胞的增殖情況。較多文獻(xiàn)[12-14]表明，F(xiàn)LT 攝取值與Ki-67 表達(dá)顯著相關(guān)。Yap 等[15]對(duì)22 例病人的29 個(gè)肺部病變進(jìn)行FLT 與FDG 顯像的對(duì)比研究，F(xiàn)DG診斷中有3 例假陽(yáng)性，F(xiàn)LT 僅1 例假陽(yáng)性；兩組假陰性病例數(shù)分別是2 和4。FDG 對(duì)惡性病變的SUVmax顯著高于FLT 的SUVmax（3.1±2.6，1.6±1.2，P<0.05）。FLT PET 對(duì)于肺部原發(fā)灶的診斷的準(zhǔn)確性并不高于FDG PET。于麗娟等[16]對(duì)FLT 和FDG PET-CT SUVmax在肺結(jié)節(jié)鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行研究，F(xiàn)DG 和FLT 診斷肺癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別為87.5%、59.0%、67.3%和68.8%、76.9%、74.5%，F(xiàn)DG 聯(lián)合FLT診斷肺癌的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別為81.3%、87.2%、85.5%。FLT 診斷的靈敏度低于FDG，特異度卻高于FDG，兩者聯(lián)合可以提高診斷的準(zhǔn)確性。

Yang 等[17]對(duì)31 例NSCLC 患者PET-CT 診斷淋巴結(jié)分期的價(jià)值進(jìn)行研究。N 分期中，F(xiàn)LT PET-CT 77%的患者正確分期，16%的患者分期過(guò)低，6%分期過(guò)高；FDG PET-CT 數(shù)值分別為77%，6%，16%。FLT PET-CT 對(duì)淋巴結(jié)分期過(guò)低的多而分期過(guò)高的少，比FDG 具有較低的敏感度，卻具有較高的特異度。國(guó)內(nèi)研究者[18]也得出相同結(jié)論。張錦明等[19]對(duì)FLT PET-CT 應(yīng)用于肺癌小鼠放、化療療效評(píng)價(jià)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)FLT PET 增值顯像在早期療效評(píng)價(jià)上比FDG PET 代謝顯像更有價(jià)值。有望替代FDG PET-CT 應(yīng)用于肺癌患者的早期放、化療療效評(píng)價(jià)。

1.4 乙酸代謝顯像

乙酸鹽（AC）在胞漿及線粒體內(nèi)由乙酰輔酶A 合成酶轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A，后者參與合成膽固醇和脂肪酸。11C-AC 可用于測(cè)定膽固醇及脂質(zhì)的合成，參與細(xì)胞膜脂質(zhì)合成。

11C-AC 顯像優(yōu)勢(shì)最先發(fā)現(xiàn)在心臟疾病顯像上，后發(fā)現(xiàn)也可用于腫瘤顯像。近年來(lái)，11C-AC 應(yīng)用越來(lái)越廣泛，主要優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在診斷FDG PET 顯像陰性的高分化、生長(zhǎng)緩慢的惡性腫瘤方面，其中包括高分化肺腺癌[20]和肺泡細(xì)胞癌。梁朝陽(yáng)等[21]以肺癌小鼠作為模型研究11C-AC PET-CT 的生物分布，發(fā)現(xiàn)腫瘤部位明顯高攝取，且腫瘤/肺比值大于2，可清晰顯示腫瘤，可用于肺腫瘤的顯像。Nomori 等[22]對(duì)54 例直徑1～3 cm的磨玻璃樣肺結(jié)節(jié)患者行雙示蹤劑PET-CT 顯像，其中37例為肺腺癌，結(jié)果顯示AC PET 診斷19 例真陽(yáng)性，F(xiàn)DG PET診斷出14 例。在23 例FDG PET 無(wú)攝取的高分化腺癌病例中，8 例AC PET 正確診斷。11C-AC PET 有助于診斷18FFDG PET 顯像陰性的肺部病灶。

1.5 膽堿代謝顯像

膽堿參與磷脂代謝，經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，參與磷酸化，最終成為磷酸酰膽堿整合于細(xì)胞膜上。腫瘤細(xì)胞胞膜合成活躍，因而放射性標(biāo)記膽堿攝取增加。11C-膽堿（CH）、18F-膽堿（CH）及18F-氟乙基膽堿（FECH）均屬于此類(lèi)顯像劑。

汪濤等[23]探討了11C-CH 在肺部病變?cè)\斷中的作用，得出CH PET 診斷肺癌的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確性為83%、60%、77%，診斷縱隔及肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的三個(gè)值分別為86%、90%、89%。11C-CH PET-CT 可以定性肺部病變及縱隔、肺門(mén)淋巴結(jié)腫大。Khan 等[24]對(duì)17 例肺癌患者行11C-CH PET 和18F-FDG PET 對(duì)比研究。13 例患者兩種顯像劑均陽(yáng)性顯像，3例患者僅FDG 攝取增高。在直徑小于2 cm 的肺癌診斷中，F(xiàn)DG PET（85.7%）比CH PET（57.1%）敏感度更高。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)中，F(xiàn)DG PET 也優(yōu)于CH PET。Hara 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌及肺結(jié)核病例中，F(xiàn)DG 攝取均隨肺結(jié)節(jié)直徑增大而增高，而CH SUV 值則分別穩(wěn)定于3.5、2 左右，在非典型結(jié)核感染中，兩者SUV 值均小于2。結(jié)合兩者可有效鑒別肺癌與結(jié)核性病變。Balogova 等[26]對(duì)18F-CH 顯像在肺癌中的應(yīng)用也做了研究，與18F-FDG 顯像比較發(fā)現(xiàn)，肺癌診斷的敏感度、特異度及準(zhǔn)確性均為82%、75%、80%。兩者檢測(cè)出的最小的肺癌病變短徑為2 cm，可以認(rèn)為18F-CH 可以檢測(cè)出短徑至少為2 cm 的惡性病灶，與FDG 相似。

2 乏氧顯像

乏氧顯像劑常用硝基咪唑類(lèi)及其衍生物，包括18F-硝基咪唑（FMISO）、18F-赤式硝基咪唑（FETNIM）及18F-硝基咪唑類(lèi)衍生物（FETA）等。該類(lèi)顯像劑通過(guò)彌散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)硝基還原酶作用，其產(chǎn)物可被氧化代謝，因而僅僅滯留于氧分壓低的組織細(xì)胞內(nèi)。腫瘤細(xì)胞因增長(zhǎng)過(guò)快，供應(yīng)血管不足，致氧分壓降低，成乏氧細(xì)胞。

Cherk 等[27]對(duì)17 例NSCLC 行手術(shù)切除的患者做18F-FMISO和18F-FDG PET-CT 顯像，F(xiàn)MISO 對(duì)腫瘤的平均SUVmax顯著低于FDG（1.20，5.99，P<0.000 1）。NSCLC 的乏氧細(xì)胞分?jǐn)?shù)較低，不宜用乏氧顯像。兩種顯像劑的攝取無(wú)相關(guān)性（r=0.26）。而Vera 等[28]得出相反的結(jié)果，F(xiàn)DG 與FMISO 的攝取值顯著相關(guān)（r=0.59，P=0.000 4）。胡漫等[29]對(duì)18F-FETNIM PET 在NSCLC 中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行研究，60 min 及120 min 顯像的T/N 比值均大于2（分別為2.56±0.71、2.48±0.60），兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.008，P=0.324）。18F-FETNIM PET-CT 顯像可以反映NSCLC 的乏氧程度和分布，從而對(duì)其進(jìn)行診斷。

3 受體顯像

正電子放射性核素標(biāo)記的能與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）結(jié)合衍生物、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）小分子多肽及奧曲肽（OC）均屬于受體結(jié)合型顯像劑。通過(guò)腫瘤高度表達(dá)該受體能與顯像劑特異性結(jié)合顯像。

Yeh 等[30]的研究中NSCLC 高度表達(dá)突變的EGFR，酪氨酸激酶抑制劑（如易瑞沙）可以與其結(jié)合。正電子放射性核素標(biāo)記于其上，可實(shí)現(xiàn)肺癌的顯像。梁濤[31]文中對(duì)肺癌模型小鼠行18F-FE-RGD 和18F-FDG PET 研究，除注射RGD 后30 min腫瘤SUV 值比同期FDG 組要低外，注藥后60 min、90 min 及120 min 的腫瘤SUV 值都高于FDG 組，前者腫瘤/血、腫瘤/肌肉的放射性比值在四個(gè)點(diǎn)都高于后者，說(shuō)明與FDG 相比，RGD 腫瘤的攝取具有更高的特異性。

4 凋亡顯像

18F-膜聯(lián)蛋白V（Annexin V）屬于凋亡顯像劑。腫瘤細(xì)胞凋亡或死亡后，細(xì)胞膜上的磷脂酰絲氨酸暴露，導(dǎo)致Annexin V 攝取增多。

Hu 等[32]對(duì)阿霉素引導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡進(jìn)行18F-Annexin V 顯像。在阿霉素治療后第三天腫瘤對(duì)Annexin V 的攝取峰值明顯高于治療前的攝取值（分別為（1.56±0.23）、（0.89±0.31）%ID/g，P<0.05）。18F-Annexin V PET 顯像可用于監(jiān)測(cè)腫瘤化療療效的早期反應(yīng)。

5 幾種新型顯像劑顯像

5.1 鬼臼類(lèi)顯像劑顯像

鬼臼毒素是鬼臼的有效成分，可以在高度增殖的腫瘤細(xì)胞內(nèi)聚集，具有親腫瘤性。11C-鬼臼毒素（PDT）利用鬼臼的親腫瘤性進(jìn)行正電子顯像。

張濤等[33]用11C-PDT 顯像對(duì)肺癌模型小鼠進(jìn)行研究。PDT在腫瘤組織中的放射性攝取較高（（0.65±0.20）%ID/g），但低于FDG 的攝?。ǎ?.44±1.56）%ID/g，P<0.01）。僅能說(shuō)明11CPDT 可以作為肺癌的顯像劑。張濤等[34]研究了11C-PDT 在模型小鼠中鑒別肺癌和炎癥的價(jià)值。11C-PDT 在腫瘤組織中的放射性攝?。?ID/g）比炎癥組織中高（0.63±0.25，0.29±0.09，P<0.05）。11C-PDT 腫瘤特異性較高，有望用于腫瘤和炎癥的鑒別。

5.2 靛玉紅類(lèi)似物顯像

靛玉紅是青黛的組成成分之一，具有抗腫瘤作用。甲異靛是靛玉紅類(lèi)似物，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖。11C 標(biāo)記的甲異靛可用來(lái)作為腫瘤的顯像劑。

文獻(xiàn)中對(duì)11C-甲異靛對(duì)肺癌的診斷及肺癌與炎癥的鑒別診斷做研究得出，多種肺癌種類(lèi)11C-甲異靛均攝取，并且攝取值多少與腫瘤的惡性程度有關(guān)；11C-甲異靛是一種親腫瘤顯像劑，炎癥組織僅有少量攝取，可用于鑒別腫瘤與炎癥組織。

綜上所述，多種顯像劑PET-CT 在肺癌中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。雖部分新型顯像劑仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段，相信隨著分子影像學(xué)的發(fā)展，逐漸會(huì)應(yīng)用于臨床。將來(lái)，對(duì)于肺癌的診斷、分期會(huì)更加準(zhǔn)確，能夠指導(dǎo)臨床制定更為有效的治療方案，從而改善肺癌患者的預(yù)后以及提高生存率。

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