老年人急性腎損傷研究進展

李亞輕 趙鶴齡

(河北省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 石家莊 050051)

老年急性腎損傷(AKI)發(fā)病率在逐年增加〔1，2〕。老年人隨增齡全身各器官功能逐漸減退，容易發(fā)生各種全身系統(tǒng)性疾病，比如糖尿病、高血壓、冠心病等。這些疾病本身以及治療用藥可能會造成或加重腎損害，使得老年人更容易發(fā)生AKI，而且年齡越大，腎損傷預(yù)后越差。研究表明65歲以上的老年人發(fā)生AKI后有30%的風(fēng)險不能完全恢復(fù)腎功能〔3〕。本文總結(jié)了老年人腎臟病理生理等改變、AKI監(jiān)測與診治等。

1 老年人腎臟的特點

正常成年人腎臟的重量約160 g，80歲時腎臟重量減少到90 g。同時，腎臟的結(jié)構(gòu)和功能也發(fā)生了變化，到70歲時，腎臟由于缺血性改變喪失30%～50%的腎小球，殘存的腎小球則發(fā)生不同程度的硬化，腎小球硬化可能與老年人伴發(fā)的高血壓及其他一些血管疾病有關(guān)，這些疾病導(dǎo)致腎動脈不同程度的狹窄和動脈粥樣硬化。老年人腎臟的其他一些改變包括腎小管數(shù)量減少和腎小管間質(zhì)纖維化等。

腎臟結(jié)構(gòu)的改變引起最突出的變化是腎血流量減少。20～80歲，腎血流量將減少50%。40歲以上，腎血流量每10年減少10%。這就意味著到80歲時，腎血流量將會減少到280～320 ml/min。腎血流量的減少以腎皮質(zhì)最明顯〔4〕，并將引起腎小球濾過率下降。45歲之前，腎小球濾過率基本保持在一個恒定的水平，45歲以后，腎小球濾過率每10年就會減少8 ml·min-1·1.73 m-2〔1〕。由于腎小球、腎小管數(shù)量減少硬化及間質(zhì)纖維化，腎臟水的排泄和重吸收及尿液的濃縮和稀釋功能逐漸降低。腎小管抗利尿激素受體對抗利尿激素的敏感性降低〔5〕。腎臟的這些改變使老年人腎儲備能力下降，容易發(fā)生水、電解質(zhì)的失衡，容易發(fā)生血容量不足，并且對各種損傷刺激的敏感性增加，易于發(fā)生急性腎損傷。

2 老年人急性腎損傷的病因和危險因素

Liangos等〔6〕發(fā)現(xiàn)患有慢性病的老年人容易發(fā)生AKI，并且病死率也較高，這些慢性病包括：糖尿病、高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、腫瘤等。因此，對此類患者應(yīng)加強腎功能監(jiān)測。

國內(nèi)一項對53例老年慢性腎臟病合并AKI的研究分析〔7〕，引起AKI的危險因素是：腎毒性藥物占40.4%，嚴(yán)重肺感染占 21.2%，心力衰竭占11.5%，尿路梗阻占9.6%，手術(shù)并發(fā)癥和惡性高血壓各占7.7%，肺心病和急性胰腺炎各占1.9%。而國外〔8〕的一項對99例老年AKI患者的病例分析表明：引起老年AKI的主要病因是缺血(53.34%)、外科手術(shù)(33.33%)、感染(10.1%)、藥物性腎損傷(3.03%)。在這項研究中，老年AKI占所有AKI患者的52.38%，老年AKI的病死率是42%，非老年AKI的病死率是24%?？梢娎夏闍KI的發(fā)病率和病死率都較高。

由藥物引發(fā)的醫(yī)院獲得性AKI發(fā)病率是26%，社區(qū)獲得性AKI發(fā)病率是18%；在發(fā)展中國家，由藥物導(dǎo)致的AKI發(fā)病率達35%。引發(fā)AKI的最常見藥物是抗生素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、非甾體類消炎藥。在我國，藥物性腎損傷引發(fā)的AKI比例最大，這可能與濫用抗生素有關(guān)。老年人更易于發(fā)生藥物性腎損傷：①由于腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，其藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)也發(fā)生相應(yīng)的改變；②老年人腎小球濾過率降低，藥物清除能力下降，使藥物容易在體內(nèi)蓄積；③老年人腎臟血流量減少，免疫功能紊亂，對藥物不良反應(yīng)較敏感。④老年人由于全身各系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病較多，同時服用的藥物種類和數(shù)量也較多。老年人AKI常由多種因素引起，?；旌嫌心I前性氮質(zhì)血癥和急性腎小管壞死。年齡對腎功能是一個不利的因素，除了腎小球濾過率下降外，還有老年腎臟對舒血管藥物的敏感性變差，使代謝廢物不容易排除，導(dǎo)致機體水、電解質(zhì)等的紊亂。

老年AKI患者伴有一個或多個器官功能障礙時死亡率較高，當(dāng)器官功能障礙的數(shù)量由2個增至5個時，病死率將從39%增至100%。缺血-再灌注損傷對老年大鼠腎功能影響較大，研究發(fā)現(xiàn)老年大鼠抗氧化能力較差，表明抗氧化治療可能能提高老年AKI患者腎功能的恢復(fù)〔9〕。

3 老年AKI的診斷及腎功能標(biāo)志物

急性腎衰竭是臨床常見的危重癥，但急性腎衰竭不能早期反映腎臟受累的病生理變化，近年來國際腎臟病和急救醫(yī)學(xué)界提出了AKI的概念：腎功能在48 h內(nèi)迅速減退，血肌酐升高絕對值≥26.4 μmol/L(0.3 mg/dl)，或較前升高≥50%(即增至1.5倍)，和(或)尿量小于0.5 ml·kg-1·h-1時間超過6 h。使急性腎衰竭的臨床診斷提前，有利于早期發(fā)現(xiàn)腎損傷，進行早期干預(yù)，提高臨床療效。這對于早期診斷、早期治療、降低病死率有積極意義。在診斷AKI的標(biāo)準(zhǔn)中，肌酐是反映腎功能最常用的指標(biāo)。但目前的研究發(fā)現(xiàn)肌酐在診斷AKI方面缺乏精確性和靈敏性〔10〕。肌酐受多種因素的影響，包括體重、種族、年齡、性別、肌肉量、蛋白質(zhì)的攝入量和藥物等。在AKI中，腎功能惡化很快，但肌酐的上升速度較遲，不能及時反映腎功能的損傷情況。而且，老年人肌肉萎縮，使內(nèi)生肌酐產(chǎn)生減少，相應(yīng)的腎小管會代償性分泌更多的肌酐。因此，雖然老年人腎小球濾過率已經(jīng)下降，但其血肌酐值升高卻不明顯，血肌酐值不能準(zhǔn)確反映老年人實際的腎臟功能。為了找到能更精確及時地反映腎功能的標(biāo)志物，現(xiàn)在對一些新的標(biāo)志物進行了研究，比如：中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑(cystatin)C、腎損傷分子(KIM)-1、白細(xì)胞介素(IL)-18、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1 等。

3.1NGAL 是一種由LCN2基因編碼的蛋白質(zhì)，在人體多個細(xì)胞(上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)和多個系統(tǒng)(比如胃腸道，呼吸、生殖系統(tǒng))中均有表達。在心臟手術(shù)的病人中，當(dāng)腎缺血發(fā)生1 h后NGAL就會升高〔11〕。在其他原因引起的腎損傷發(fā)生后2 h，血漿NGAL和尿NGAL均升高。NGAL檢測方法方便快捷，其反映腎功能變化比肌酐至少要提前24 h〔12〕。在一項包括2 500個AKI的病人的觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，NGAL不但能早期預(yù)測AKI的發(fā)生，它對AKI后期的臨床治療也有指導(dǎo)性幫助。它能判斷開始應(yīng)用透析治療的時機和預(yù)測死亡率〔13〕。當(dāng)NGAL水平超過150 ng/ml時預(yù)示著病人極易發(fā)生AKI，超過350 ng/ml時則可需要透析治療〔14〕。NGAL不足之處是腎外系統(tǒng)性疾病也能增加尿NGAL的產(chǎn)生，并且慢性腎臟疾病也能使NGAL增加。

3.2Cystatin C Gystatin C能自由通過腎小球，并被腎小管完全重吸收而不被腎小管分泌。尿液中檢出Cystatin C提示腎小管壞死的發(fā)生。血液中的Cystatin C含量不受年齡、種族、肌肉的影響，它主要反映腎小球的功能。在一些消瘦或是AKI早期患者，當(dāng)肌酐不能及時反映腎功能時，Cystatin C是優(yōu)于肌酐的指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)Cystatin C的升高要早于肌酐1～2 d〔15〕。其優(yōu)勢在于能反映腎小球濾過率較小的變化，早期發(fā)現(xiàn)診斷AKI，并可以用來區(qū)別腎前性氮質(zhì)血癥和AKI〔16〕。

3.3KIM-1 KIM-1在正常的腎臟組織和尿液中檢測不到。當(dāng)人或是嚙齒類動物受到缺血性或藥物毒性損傷時，KIM-1在近端腎小管上皮細(xì)胞中表達水平較高。在患有急性腎小管壞死病人的尿中可檢測到部分溶解的KIM-1。他可以作為近端腎小管壞死的早期診斷和鑒別診斷的標(biāo)準(zhǔn)物〔17〕。KIM-1作為AKI的標(biāo)志物的優(yōu)點是在正常的腎組織中不表達，在損傷的腎小管上皮細(xì)胞中持續(xù)存在，直到腎小管上皮細(xì)胞完全恢復(fù)后才消失〔18〕。

3.4評價 由于每個標(biāo)志物都有其各自的優(yōu)缺點，如 NGAL可作為AKI發(fā)生早期較敏感的標(biāo)志物，而 KIM-1和IL-18可作為AKI發(fā)生較NGAL更特異的標(biāo)志物。聯(lián)合應(yīng)用這些指標(biāo)，綜合分析檢測結(jié)果對臨床AKI診斷、治療和預(yù)后才更有指導(dǎo)價值。目前這些新的標(biāo)志物仍存在一些局限性，其意義主要是在AKI動物實驗和有限的臨床實驗研究中得以證實，尚需大樣本臨床研究以證實其優(yōu)越性。

4 老年AKI的治療

患有AKI的病人要求認(rèn)真對待容量管理、電解質(zhì)、酸堿平衡狀態(tài)和營養(yǎng)。液體復(fù)蘇預(yù)防AKI惡化是關(guān)鍵。一旦液體充分后要監(jiān)測血容量以防容量超負(fù)荷。水、電解質(zhì)、pH值都應(yīng)調(diào)整至正常范圍。對于老年人制訂治療方案時，應(yīng)先評估其腎臟功能，盡量避免使用腎毒性藥物，選擇合適的治療藥物，制定個體化的用藥劑量，并注意觀察藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。老年人容易發(fā)生營養(yǎng)不良，營養(yǎng)問題不能被忽視，營養(yǎng)狀況是預(yù)后的一個重要預(yù)測因素。嚴(yán)重AKI可行腎替代治療。AKI腎替代治療的指征包括：高血鉀、容量過負(fù)荷、肺水腫、嚴(yán)重酸中毒、尿毒癥。通常在這些并發(fā)癥發(fā)生之前進行預(yù)防性腎替代治療。腎替代治療的時機不應(yīng)等到出現(xiàn)多個器官衰竭和代謝紊亂后再開始。在5項隨機試驗中，較早實施腎替代治療使死亡率減少36%；在18項觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，早期實施腎替代治療使病死率減少28%〔19〕。目前的研究尚沒有提出開始腎替代治療的具體時機。腎替代治療的方法包括傳統(tǒng)的間斷血液透析、腹膜透析、持續(xù)腎替代治療等模式，研究表明腎替代治療的確切模式并未影響預(yù)后。對于老年人由于其自身血管硬化及其他一些心血管疾病的原因，不能耐受血流動力學(xué)的較大波動，應(yīng)優(yōu)選持續(xù)性腎替代治療。持續(xù)性腎替代治療能保證血流動力學(xué)的穩(wěn)定。腎替代治療合適的治療強度是25～30 ml·kg-1·h-1。伴有感染的AKI患者，血液凈化可能有利于全身炎癥反應(yīng)的調(diào)控。

AKI的發(fā)病率逐年增加，尤其在老年人群。一些與年齡相關(guān)的生理性因素使老年人易于發(fā)生AKI。一些新的AKI生物學(xué)標(biāo)志物逐漸用于臨床，為早期發(fā)現(xiàn)AKI提供了保障。目前，除了傳統(tǒng)的治療方法和透析支持治療外，沒有新的專門針對老年AKI的特定的治療方法。而且老年人AKI容易發(fā)展成終末期腎病。對有AKI風(fēng)險因素的老年人，應(yīng)加強腎功能監(jiān)護、避免相關(guān)風(fēng)險因素的影響，以減少AKI的發(fā)生。

5 參考文獻

1Musso CG，Liakopoulos V，Ioannidis I，etal.Acute renal failure in the elderly：particular characteristics〔J〕.Int Urol Nephrol，2006；38(3-4)：787-93.

2Xue JL，Daniels F，Star RA，etal.Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneciaries，1992 to 2001〔J〕.J Am Soc Nephrol，2006；17(4)：1135-42.

3Schmitt R，Coca S，Kanbay M，etal.Recovery of kidney function after acute kidney injury in the elderly：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Am J Kidney Dis，2008；52(2)：262-71.

4Percy C，Pat B，Poronnik P，etal.Role of oxidative stress in age-associated chronic kidney pathologies〔J〕.Adv Chronic Kidney Dis，2005；12(1)：78-83.

5Johnson TM 2nd，Miller M，Pillion DJ，etal.Arginine vasopressin and nocturnal polyuria in older adults with frequent nighttime voiding〔J〕.J Urol，2003；170(2)：480-4.

6Liangos O，Wald R，O′ Bell JW，etal.Epidemiology and outcomes of acute renal failure in hospitalized patients：a national survey〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol，2006；1(1)：43-51.

7馬國榮，薛 寧，陳孟華.老年慢性腎臟病合并急性腎損傷的相關(guān)因素分析〔J〕.寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2011；33(8)：692-4.

8Gong Y，Zhang F，Ding F，etal.Elderly patients with acute kidney injury (AKI)：clinical features and risk factors for mortality〔J〕.Arch Gerontol Geriatr，2012；54(2)：47-51.

9Kusaka J，Koqa H，Haqiwara S，etal.Age-dependent responses to renal ischemia-reperfusion injury〔J〕.J Surg Res，2012；172(1)：153-8.

10Belcher JM，Edelstein CL，Parikh CR.Clinical applications of biomarkers for acute kidney injury〔J〕.Am J Kidney Dis，2011；57(6)：930-40.

11Devarajan P.Review：neutrophil gelatinase-associated lipocalin：a troponin-like biomarker for human acute kidney injury〔J〕.Nephrology(Carlton)，2010；15(4)：419-28.

12Ronco C.N-GAL：diagnosing AKI as soon as possible〔J〕.Crit Care，2007；11(6)：173.

13Haase M，Bellomo R，Devarajan P，etal.Accuracy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in diagnosis and prognosis in acute kidney injury：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Am J Kidney Dis，2009；54(6)：1012-24.

14Chuasuwan A，Kellum JA.Acute kidney injury and its management〔J〕.Contrib Nephrol，2011；171:218-25.

15Herget-Rosenthal S，Marggraf G，Hüsing J，etal.Early detection of acute renal failure by serum cystatin C〔J〕.Kidney Int，2004；66(3)：1115-22.

16Soto K，Coelho S，Rodrigues B，etal.Cystatin C as a marker of acute kidney injury in the emergency department〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol，2010；5(10)：1745-54.

17Han WK，Bailly V，Abichandani R，etal.Kidney injury molecule-1 (KIM-1)：a novel biomarker for human renal proximal tubule injury〔J〕.Kidney Int，2002；62(1)：237-44.

18Urbschat A，Obermüller N，Haferkamp A.Biomarkers of kidney injury〔J〕.Biomarkers，2011；16(1)：22-30.

19Sebra VF，Balk EM，Liangos O，etal.Timing of renal replacement therapy initiation in acute renal failure：a meta-analysis〔J〕.Am J Kidney Dis，2008；52(2)：272-84.