浦肯野系統(tǒng)相關性室性心動過速的研究進展

郭琦綜述， 楚建民審校

浦肯野系統(tǒng)相關性室性心動過速的研究進展

郭琦綜述， 楚建民審校

浦肯野系統(tǒng)相關性室性心動過速（VT）包括單形性VT和多形性VT及心室顫動（VF）。單形性VT主要包括兩大類——折返和自律性異常導致的VT。折返導致的VT可分三類：①維拉帕米敏感性分支性VT；②浦肯野纖維介導的梗死后VT；③束支內(nèi)折返性（BBR-VT）或分支內(nèi)折返性VT。自律性異常導致的VT主要是局灶性VT。多形性VT或VF的發(fā)生與浦肯野起源的短聯(lián)律間期的觸發(fā)性室性早搏（PVC）有關。對不同VT異質(zhì)性及其不同特征的認識可以指導我們做出更準確的診斷，選擇更合適的治療方法和消融策略。

室性心動過速；浦肯野系統(tǒng)；發(fā)生機制

1845年捷克生理學家Johannes Purkinje描述了心室內(nèi)膜明膠樣束狀結構（后稱浦肯野纖維），但他不清楚這種特殊組織的功能；SunaoTawara最終將這種組織描述為心臟傳導系統(tǒng)。浦肯野細胞呈紡錘形，富含糖原和線粒體，肌原纖維較少，電鏡顯示其缺乏T管[1]，鈣離子呈梯度分布，且其動作電位時程和幅度明顯大于心室肌[2]。過去20年對室性心律失常的認識得到了空前發(fā)展，并且發(fā)現(xiàn)某些室性心動過速（VT）的發(fā)生與浦肯野系統(tǒng)有關，因此將這類VT稱為浦肯野相關性室性心律失常，包括單形性VT，多形性VT及心室顫動（VF）。本文主要介紹浦肯野系統(tǒng)相關性VT發(fā)生機制的研究進展。

浦肯野纖維參與了大多數(shù)常見室性心律失常的發(fā)生，且在病理情況下浦肯野纖維發(fā)生心律失常的傾向明顯大于心室肌。研究認為浦肯野相關性室性心律失常的主要機制與其特點有關，包括[3]：①缺乏T管，易發(fā)生鈣調(diào)控異常；②高鈉負荷使其在病理情況下更易發(fā)生鈉、鈣超載，致觸發(fā)性心律失常；③動作電位時程在各類心肌細胞中最長，易發(fā)生早后除極；④電適應能力比心室肌強，使得其動作電位時程和不應期在VF快速頻率時比心室肌更短，導致VF時浦肯野纖維發(fā)生快速電活動。

1 單形性室性心動過速的發(fā)生

單形性VT主要包括兩大類——折返導致的VT和自律性異常導致的VT。折返性VT分為三類：①維拉帕米敏感性分支性VT；②浦肯野纖維介導的梗死后VT；③束支內(nèi)折返性（BBR-VT）或分支內(nèi)折返性VT。自律性異常導致的VT主要是局灶性VT。這幾類VT發(fā)生在特定的部位，因此QRS波形態(tài)特異。

1.1 折返性VT

維拉帕米敏感性分支性VT：維拉帕米敏感性分支性VT是左心室特發(fā)性VT最常見的形式。1979年Zipes等[4]首次描述了它的特征：①心房刺激可誘發(fā)；②右束支傳導阻滯（RBBB）伴電軸左偏；③主要見于無器質(zhì)性心臟病患者。1981年Belhassen等[5]提出了該VT的第四個特征，即維拉帕米敏感性。1993年，Nakagawa等[6]提出VT時可記錄到收縮期前浦肯野電位（Purkinje potential, PP），且在較早PP處消融可獲成功。國內(nèi)也有研究提出特發(fā)性VT時可記錄到PP[7]。這些研究表明該VT起源于左側(cè)分支浦肯野纖維網(wǎng)。

根據(jù)QRS波形態(tài)，可將該VT分為三個亞組，分別是：①左后分支（LPF）VT，心電圖呈RBBB伴電軸左偏；②左前分支VT，心電圖呈RBBB伴電軸右偏；③上隔支VT，心電圖呈窄QRS形態(tài)，伴或不伴電軸右偏[8]。其中，左后分支VT最多見。

由于維拉帕米敏感性VT可被心室或心房刺激誘發(fā)、拖帶、終止，因此認為其主要機制為折返。許多研究認為這種折返性VT起源于鄰近左后分支的浦肯野纖維網(wǎng)[9]。Nakagawa等[6]首次提出PP在這種VT消融中的意義。Tsuchiya等[10]也強調(diào)了晚舒張期電位（Diastolic potential,DP）在VT折返中的意義。Nogami[11]認為左后分支VT折返環(huán)的順行支是具有遞減性及維拉帕米敏感性的特化浦肯野纖維，逆行支是左心室間隔心肌自身，而左后分支或鄰近左后分支的浦肯野纖維則是折返環(huán)的旁觀者。這些研究說明正常浦肯野系統(tǒng)和異常浦肯野組織均參與了折返環(huán)的構成，其中異常的浦肯野組織具有遞減性及維拉帕米敏感性。

我們的團隊使用三維標測技術對12例左心室特發(fā)性VT患者進行標測，分別在竇性心律和VT下對左后分支PP及DP進行標測來研究緩慢傳導區(qū)（Slow conduction zone, SCZ）的電生理特性及解剖分布特征。研究發(fā)現(xiàn)可記錄到DP的緩慢傳導區(qū)位于左心室后間隔基底部，左后分支PP區(qū)位于左后間隔部。其中9例患者在竇性心律和VT時均標測到DP與PP交匯區(qū)，此交匯區(qū)在竇性心律和VT時位置相同，且所有患者在此交匯區(qū)消融均獲得成功。因此，我們認為緩慢傳導區(qū)與左后分支交匯區(qū)是折返的關鍵區(qū)域。通過對DP與PP的分布及二者關系的分析以及它們對拖帶刺激的反應，我們推測左心室特發(fā)性VT的折返機制如下：VT時激動沿緩慢傳導區(qū)由室間隔基底部向前間隔緩慢傳導形成DP，在浦肯野纖維處激動左后分支，形成最早PP。激動迅速沿左后分支向基底部逆?zhèn)髦磷笫?，同時向中下間隔前傳。正常情況下傳導系統(tǒng)與心肌相互獨立，但一些病變可使心臟形成灶性傳導縫隙，使得激動沿左后分支下傳時激動周圍心肌，最終導致緩慢傳導區(qū)的再次激動而形成折返。

浦肯野纖維介導的梗死后VT：早期犬的梗死模型證實梗死區(qū)的浦肯野纖維保持了完整的結構且參與了觸發(fā)性和折返性VT的發(fā)生[12]。Hayashi等[13]首次報道了4例梗死后左后分支VT，VT時在左心室后間隔可同時記錄到DP和收縮期前電位，且心動過速時可被心房刺激拖帶，DP可被順向奪獲；所有患者在遠端分支電位處消融均可成功。與通常的梗死后疤痕相關性VT相比，這類VT有如下特點：①VT時QRS時程較短；②維拉帕米敏感性；③VT時可記錄到收縮期前電位或DP；④VT終止所需的消融放電次數(shù)少。心肌梗死后浦肯野細胞自律性增高、膜電位振蕩、局部傳導阻滯和細胞間電耦聯(lián)異常都是引起心律失常的重要原因，胞內(nèi)鈣調(diào)控異?？赡苁瞧浞肿訖C制之一[14]。該類VT的折返環(huán)包括了存活的心肌肌束和浦肯野系統(tǒng)。目前，導管消融治療心肌梗死后VT已取得較好的臨床療效[15]。

BBR-VT和分支間折返性VT：BBR-VT是典型的束支間大折返[16]。通常折返激動沿右束支下傳、左束支上傳，產(chǎn)生左束支阻滯（LBBB）圖形。正常心臟，希-浦系統(tǒng)的快速傳導和長不應期使激動在左束支發(fā)生逆行阻滯，可阻止持續(xù)性BBR-VT的發(fā)生；但在希-浦系統(tǒng)傳導延遲的患者中，右束支和左束支的大折返會導致持續(xù)的BBR-VT。BBR-VT的維持受傳導速度和組織興奮性兩方面的影響。獨立的BBR-VT可為正常的電生理反應。BBR-VT患者心率一般為200～300 bpm，由于心室率過快常出現(xiàn)暈厥癥狀。在非缺血性擴張型心肌病的患者中，BBR-VT占可誘發(fā)單形性VT患者的41%[16]。

最常見的BBR-VT呈LBBB。由于右束支不應期長，易發(fā)生逆向傳導阻滯，但左束支逆?zhèn)骶徛?，其傳導延遲使右束支有足夠長的時間恢復興奮性。偶爾折返環(huán)沿相反方向除極，呈RBBB圖形。周期的突然延長可致希-浦系統(tǒng)更遠端的逆行阻滯，使順行支有更多時間恢復興奮性。希-浦系統(tǒng)傳導延遲導致了BBR-VT的持續(xù)。

分支間折返性VT是分支間大折返的另一種罕見形式，通常左前分支為VT順行支，左后分支為逆行支，分支遠端通過心肌相連[17]。在同一患者可同時出現(xiàn)分支間折返性VT和BBR-VT。單其俊等[18]報道同一患者中同時出現(xiàn)兩種形態(tài)的VT，分別表現(xiàn)為電軸上偏和下偏，其出口分別位于間隔偏下基底部（上出口）和間隔偏心尖部（下出口），上下出口間距離達3～4 cm，在下出口或緩慢傳導區(qū)進行消融可獲成功，因此認為其是左前分支和左后分支間折返引起的，沿折返環(huán)逆鐘向傳導引起常見型心電軸上偏的VT，反之引起少見型心電軸下偏的VT。

1.2 自律性VT——局灶性VT

另一種形式的浦肯野相關性VT是源于浦肯野系統(tǒng)的局灶性VT，該VT被歸為普萘洛爾敏感的自律性VT，一般見于缺血性心臟病患者，也可見于心臟結構正常的人[19]。起源于右心室浦肯野系統(tǒng)的局灶VT ECG呈LBBB[17]，左心室起源的局灶性VT ECG呈RBBB伴電軸左偏或右偏。運動和兒茶酚胺可誘發(fā)該VT，但心室程序刺激不能誘發(fā)和終止該VT。根據(jù)12導聯(lián)ECG難以鑒別左心室局灶性VT和折返性分支性VT。這種VT對利多卡因和β受體阻滯劑敏感，但通常對維拉帕米不敏感，這可與維拉帕米敏感性分支性VT相鑒別。這種VT可暫時被腎上腺素和超速起搏抑制，但其臨床和電生理機制還不明確。由于該心動過速對維拉帕米及β受體阻滯劑均不敏感，因此認為其機制是cAMP介導的觸發(fā)活動所致，屬于局灶起源。Lerman等[19]報道了8例浦肯野相關性VT患者的電生理現(xiàn)象，其中5例與異常自律性或觸發(fā)活動有關。

2 多形性室性心動過速/心室顫動的發(fā)生

2.1 浦肯野相關性特發(fā)性VF（極短聯(lián)律間期扭轉(zhuǎn)型VT）

Nogami[11]發(fā)現(xiàn)極短聯(lián)律間期的PVC可引發(fā)快速多形性VT，此外，心房頻率遞增刺激誘發(fā)的多形性VT與自發(fā)性VT形態(tài)相同，并可被維拉帕米終止。這些現(xiàn)象說明VF的發(fā)生與浦肯野組織的觸發(fā)活動有關。但最早浦肯野激動處的消融無效，而浦肯野網(wǎng)的消融可抑制VF的發(fā)生，因此我們認為浦肯野系統(tǒng)的折返對于VF的發(fā)生至關重要。Nogami[11]的研究中，導管標測左側(cè)浦肯野網(wǎng)起源性觸發(fā)性PVC顯示，浦肯野分支中激動傳播的改變導致了多形性VT QRS形態(tài)的不斷變化，并且消融浦肯野網(wǎng)后不再誘發(fā)多形性VT。在這些病例中，靶點并非最早浦肯野激動處，且消融有DP的孤立性PVC后VT仍能誘發(fā)。Knecht等[20]同樣報道了38例特發(fā)性VF患者中2例在消融后臨床PVC復發(fā)，但未再導致惡性室性心律失常。他們認為浦肯野系統(tǒng)或其周圍組織的一些改變足以避免VF的發(fā)生。

對于極短聯(lián)律間期扭轉(zhuǎn)型VT，Scheinman[21]推測其原因是Ca2+超載導致的延遲后除極，正如Myerburg等[22]提出的，由于浦肯野網(wǎng)的防御性門控功能導致了折返形成。Myerburg等[22]的研究證實浦肯野周圍纖維的動作電位時程和不應期逐漸延長，距離浦肯野-心肌接合處2～3mm的動作電位時程最長，他們發(fā)現(xiàn)不應期最長的區(qū)域充當了上方?jīng)_動傳播的閘門，這些“閘門”類似并行的浦肯野束，導致了“傳導系統(tǒng)遠端期前收縮傳播的功能阻滯”，適當?shù)钠挚弦盎蛐氖移谇笆湛s可被阻滯于近端或遠端閘門?！伴l門”的灶性分解使通道間的運輸發(fā)生短路，易形成折返[22]。

2.2 缺血性心臟病患者的浦肯野相關性VF

研究認為心肌梗死時由于浦肯野纖維受腔內(nèi)血液供應，且糖原含量高于心肌細胞，因此對缺血相對耐受[23]。穿越心肌梗死（MI）邊緣區(qū)的存活浦肯野纖維具有自律性增高、觸發(fā)活動、超常興奮性等特點，若同時伴有該區(qū)域動作電位時程的延長則可導致多形性VT/VF的發(fā)生[23]。龐旸等[24]認為不僅自律性異?；蛴|發(fā)活動與VT/VF的維持有關，浦肯野纖維參與的折返在VT/VF的維持中也起著關鍵性的作用：折返的機制可能是心肌與浦肯野纖維的電生理特性不一致，造成局部傳導不均一，其中浦肯野纖維在折返演變過程中有雙重作用——初期，浦肯野纖維是折返所必需的；但當其幫助建立了心肌內(nèi)折返后，折返就與浦肯野纖維脫離了關系。

B¨ansch等[25]報道了心肌梗死后VF風暴的患者觸發(fā)性PVC的聯(lián)律間期在270～380 ms間變化，且最早PP較PVC起始提前126～160 ms。與這些心肌梗死后患者不同，無結構性心臟病患者的觸發(fā)性PVC聯(lián)律間期為（280±26）ms，PP到PVC起始間期為（38±28）ms[26]。這可能與缺血狀態(tài)下浦肯野纖維和心肌組織間的傳導延遲有關[27]，也可能是因為浦肯野系統(tǒng)的起源不同。

2.3 兒茶酚胺敏感性室性心動過速（CPVT）

CPVT發(fā)生于無結構性心臟病的人群，是以運動或情緒激動時發(fā)生陣發(fā)性暈厥或心原性猝死為特征的家族性疾病。這些事件發(fā)生的潛在原因是多形性VT或VF。CPVT與基因RyR2或CASQ2的突變有關[28]。RyR2基因主要調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的鈣離子流和興奮收縮偶聯(lián)[29]，其突變導致細胞內(nèi)鈣離子超載。CASQ2編碼的肌集鈣蛋白是一種連接蛋白，位于心肌細胞肌漿網(wǎng)的終末池上，能與大量鈣結合，在調(diào)節(jié)心肌鈣釋放中起重要作用。Cerrone等[30]基因敲除（RyR2）鼠模型的研究中認為CPVT的機制與浦肯野網(wǎng)的局灶性起源有關。

結論：研究已證實浦肯野相關性單形性VT可根據(jù)發(fā)生機制、VT形態(tài)、起源和成功消融靶點分為不同的獨立亞型。目前還沒有單獨的假說可以解釋VF的維持原因，但在心臟結構正?；蛴衅渌呐K病的患者中，浦肯野網(wǎng)對VF的起始和維持起了關鍵性的作用。認識不同類型VT的共同點及其各自獨有的特征有助于VT的診斷和治療。

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100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 阜外心血管病醫(yī)院 心律失常診治中心

郭琦 博士研究生 主要從事心臟電生理及遺傳性心律失常的研究 Email:guoqixin.student@sina.com 通訊作者：楚建民Email: fwyy66@126.com

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A

1000-3614（2014）03-0235-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.03.021

2013-08-16）

（編輯：汪碧蓉）