上皮性卵巢癌病因?qū)W研究進(jìn)展

綜述　審校

上海市第一人民醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200080

上皮性卵巢癌病因?qū)W研究進(jìn)展

紀(jì)曉寧綜述豐有吉審校

上海市第一人民醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200080

［摘要］上皮性卵巢癌是當(dāng)今最致命的婦科腫瘤之一，也是婦產(chǎn)科臨床診斷及治療中的最大難點(diǎn)。究其原因，除了早期缺乏明顯的臨床癥狀及有效的診斷方法外，還由于缺乏對上皮性卵巢癌發(fā)生、發(fā)展準(zhǔn)確而全面的認(rèn)識，故相關(guān)研究旨在更好地掌握上皮性卵巢癌的發(fā)病機(jī)制，有望在今后的診斷及治療中取得新的進(jìn)展。目前，上皮性卵巢癌公認(rèn)的三大發(fā)病機(jī)制是：高促性腺激素理論、“二元論”和干細(xì)胞假說。本文對此作一綜述。

［關(guān)鍵詞］上皮性卵巢癌；起源；高促性腺激素；二元論；干細(xì)胞

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，病死率位于婦科腫瘤的首位［1］。上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer)是卵巢癌最主要的組織學(xué)類型，據(jù)悉，近70%的上皮性卵巢癌是在疾病晚期時(shí)被確診斷的，且僅有35%的患者生存期超過5年。根據(jù)組織學(xué)類型不同，上皮性卵巢癌可分為漿液性卵巢癌、黏液性卵巢癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞瘤、Brenner腫瘤及未分化癌。由于對上皮性卵巢癌發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識尚不透徹，目前仍然沒有有效的針對病因的治療手段，使得上皮性卵巢癌在治療上較為被動，至今無法從根本上解決這一婦科難題。

1　來源

為了更好地探究上皮性卵巢癌的發(fā)病機(jī)制，要首先了解上皮性卵巢癌的來源問題，而該問題也困擾了臨床多年，目前的研究方向主要包括3個(gè)方面：一是認(rèn)為它起源于卵巢表面上皮(ovarian surface epithelium，OSE)，通過形成皮質(zhì)包涵囊腫后再發(fā)生轉(zhuǎn)化形成腫瘤；二是認(rèn)為它直接起源于輸卵管和卵巢旁的苗勒型上皮，即第二苗勒系統(tǒng)，由小囊腫逐漸增大替代周圍卵巢組織后形成類似卵巢的原發(fā)腫瘤；三是認(rèn)為起源于卵巢外，與卵巢表面間皮細(xì)胞無關(guān)，如漿液性腫瘤來自輸卵管黏膜上皮，子宮內(nèi)膜樣腫瘤和透明細(xì)胞瘤來自異位的子宮內(nèi)膜，黏液性和移行細(xì)胞瘤可能來自卵巢旁Wathard細(xì)胞巢等［2］。

2　高促性腺激素理論

鑒于上皮性卵巢癌好發(fā)于絕經(jīng)后女性，且口服避孕藥、多產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)等因素可降低上皮性卵巢癌發(fā)病率等事實(shí)，上皮性卵巢癌與特定激素狀態(tài)的相關(guān)性成為最易被公眾接受的發(fā)病機(jī)制之一。促性腺激素包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)，絕經(jīng)后婦女由于血清中雌激素水平下降，刺激FSH、LH釋放增加，導(dǎo)致卵巢癌發(fā)生的危險(xiǎn)性增加。在眾多的實(shí)驗(yàn)研究中，促性腺激素理論被廣泛認(rèn)可，同時(shí)促性腺激素被認(rèn)為與卵巢癌的發(fā)展密切相關(guān)［3］。

促性腺激素中主要起作用的是FSH，其作用機(jī)制是促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移并抑制卵巢癌細(xì)胞的凋亡。FSH可以通過SAPK/JNK和PI3K/AKT途徑激活survivin，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。同時(shí)FSH可以調(diào)節(jié)凋亡基因PDCD6和死亡受體DR5，這兩類分子均是介導(dǎo)凋亡必須的。利用免疫組化我們發(fā)現(xiàn)，卵巢漿液性囊腺癌表達(dá)survivin的水平比卵巢良性和交界性囊腺瘤更高，并得出FSH可以通過調(diào)節(jié)survivin、PDCD6和DR5的表達(dá)促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展的結(jié)論［4］。類似的研究結(jié)果顯示血清促性腺激素水平的升高在卵巢表面上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化中起到重要的作用，體外實(shí)驗(yàn)也表明促性腺激素既可以介導(dǎo)正常的卵巢表面上皮細(xì)胞的增殖［5］，也可以介導(dǎo)上皮性卵巢癌細(xì)胞的增殖。促性腺激素介導(dǎo)的ERK1/2的激活是上皮性卵巢癌細(xì)胞遷移和增殖所需要的，而這些作用可以被鈣離子和PKCδ調(diào)節(jié)［5］。這個(gè)重要的研究結(jié)果為卵巢癌化療過程中應(yīng)用維拉帕米起增敏作用提供了理論基礎(chǔ)。

針對高促性腺激素理論采取的治療措施才是臨床研究的重點(diǎn)。促性腺激素理論其實(shí)早在1983年就被提出，卵巢癌也一直被認(rèn)為是激素依賴性腫瘤，但是促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin-releasing hormone analogue，GnRH-a)的抗癌作用是近幾年才受到廣泛的關(guān)注［6］。約80%以上的上皮性卵巢癌表達(dá)GnRH受體使GnRH-a的抗腫瘤作用成為可能。GnRH-a能特異性結(jié)合GnRH受體抑制促性腺激素釋放，從而抑制卵巢癌的發(fā)展［6］。卵巢癌的這一靶向性治療手段的開展正是鑒于對上皮性卵巢癌發(fā)病機(jī)制的正確認(rèn)識和應(yīng)用。

3　“二元論”(dualism)

二元論模式是2004年由Shih首次提出的，建立在一系列形態(tài)學(xué)和分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)上，他將所有的卵巢腫瘤分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型腫瘤包括了低級別漿液性癌(low grade serous carcinoma，LGSC)、低級別子宮內(nèi)膜樣癌、黏液性癌、透明細(xì)胞癌和Brenner腫瘤，生物行為惰性，遺傳穩(wěn)定性高，通常表現(xiàn)為低度惡性，生長緩慢，且均有明確的癌前病變，一般都是經(jīng)歷良性-交界性-惡性的發(fā)展過程，更重要的是它們均缺乏TP53基因的突變，而常伴隨K-ras、BRAF、ERBB2、PTEN、CTNNB1和PIK3CA等基因的突變［7］，這些主要的基因改變均與上皮至間質(zhì)的轉(zhuǎn)化過程(epithelial mesenchymal transformation，EMT)密切相關(guān)，通過EMT，轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞具有了間質(zhì)的特性，可以幫助轉(zhuǎn)化，使卵巢癌預(yù)后不佳。Ⅰ型腫瘤較容易通過盆腔檢查和超聲檢查發(fā)現(xiàn)，只占卵巢腫瘤的25%，占致死性卵巢癌不足10%。而Ⅱ型卵巢癌很少和良性或交界性卵巢病變相關(guān)，包括高級別漿液性癌(high grade serous carcinoma，HGSC)、混合型上皮癌和未分化癌，具有高度侵襲性，進(jìn)展快，通常發(fā)現(xiàn)時(shí)即為晚期，與Ⅰ型腫瘤不同的是80%的Ⅱ型腫瘤伴隨TP53基因突變［8］，占卵巢腫瘤的75%，卻占致死性卵巢腫瘤的90%，除了TP53基因突變外，可能還有HER-2/neu和AKT2基因的過表達(dá)。而且研究顯示大部分的高級別漿液性卵巢癌很少局限于卵巢，給診斷和治療帶來了極大的困難，預(yù)后相對較差［9］。

卵巢癌的發(fā)生是由不同的遺傳物質(zhì)決定的，而且沿不同的分子途徑發(fā)展。Ⅰ型腫瘤在發(fā)生BRAF、K-ras基因等突變后經(jīng)歷良性-交界性-低度惡性癌的發(fā)展過程；Ⅱ型腫瘤發(fā)生TP53基因突變后快速啟動癌變過程，經(jīng)過短暫的癌前病變即發(fā)展為高級別癌［10］。而且最新研究表明兩者均是來源于卵巢外組織，真正的原發(fā)性卵巢腫瘤只有性索間質(zhì)腫瘤和生殖細(xì)胞瘤。具體而言，高級別漿液性卵巢癌是上皮性卵巢癌最普遍且病死率最高的類型，遠(yuǎn)期預(yù)后差，主要是因?yàn)樵\斷時(shí)多屬晚期、巨大的轉(zhuǎn)移潛能及耐藥性。最新的臨床或分子學(xué)研究均證實(shí)HGSC并不是起源于卵巢表面，而是源自鄰近輸卵管纖毛的上皮。越來越多的證據(jù)也表明卵巢在卵巢癌的形成過程中起到的作用是局限的，僅僅是創(chuàng)造了一個(gè)不利的微環(huán)境，通過排卵時(shí)釋放毒性物質(zhì)到卵泡液中，從而引起了局部的炎性反應(yīng)反應(yīng)使得輸卵管纖毛上皮發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變。低級別漿液性卵巢癌被廣泛認(rèn)為源自卵巢皮質(zhì)囊腫經(jīng)歷苗勒氏轉(zhuǎn)化，這類遺傳性穩(wěn)定的腫瘤一般都經(jīng)歷了囊腫-良性囊腺瘤-交界性腫瘤-囊腺癌的發(fā)展過程［11］。然而也有研究發(fā)現(xiàn)卵巢皮質(zhì)囊腫也可以起源于輸卵管纖毛細(xì)胞［12］。

對卵巢腫瘤二元論的深入認(rèn)識不僅有助于上皮性卵巢癌的診斷和預(yù)后評價(jià)，同時(shí)為上皮性卵巢癌的治療奠定了基礎(chǔ)。一般認(rèn)為Ⅰ型腫瘤如果局限于卵巢時(shí)，可行輸卵管卵巢切除術(shù)；如果腫瘤已經(jīng)超出了卵巢組織，那么化療對Ⅰ型腫瘤效果不那么好，因此尋找針對晚期Ⅰ型腫瘤的治療方法是十分必要的，比如尋求針對信號通路的靶向治療等。而對于Ⅱ型腫瘤的防治，完全不同于Ⅰ型。對于有卵巢癌家族史或BRAC1/2突變的女性可采取全子宮加雙附件切除術(shù)；如能明確漿液性癌起源于輸卵管傘部，那么單純切除輸卵管即可降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)；晚期患者則采用化療效果較好［13］。這個(gè)關(guān)于卵巢腫瘤形成的最新認(rèn)識具有重要的臨床意義，因?yàn)橐坏┐_認(rèn)早期上皮性卵巢癌源于輸卵管或子宮內(nèi)膜而不是卵巢，那么采取預(yù)防性的措施如輸卵管切除術(shù)將可能在減少卵巢癌的發(fā)生中獲得革命性的勝利［14］。

4　干細(xì)胞假說

干細(xì)胞研究是目前上皮性卵巢癌最新、最具價(jià)值的研究方向。有研究證明，在小鼠卵巢中存在一群慢增殖的上皮細(xì)胞，能進(jìn)行自我更新，并且能表達(dá)大量乙醛脫氫酶1(acetaldehyde dehydrogenase 1，ALDH1)，后者正是一種已知的干細(xì)胞標(biāo)志物［15］。報(bào)道稱近7.6%卵巢上皮細(xì)胞高表達(dá)ALDH，而高表達(dá)ALDH1的細(xì)胞均位于卵巢門區(qū)域，這個(gè)區(qū)域是血管神經(jīng)進(jìn)出卵巢的地方，而且覆蓋的是卵巢表面上皮、間質(zhì)上皮和傘部上皮的移行區(qū)?？梢姡殉查T區(qū)域存在這樣一部分具有干細(xì)胞特性的腫瘤細(xì)胞，在卵巢癌的發(fā)病過程中可能起到至關(guān)重要的作用。

有趣的發(fā)現(xiàn)是上，皮性卵巢癌的卵巢門細(xì)胞伴隨了特點(diǎn)的基因突變。事實(shí)上，TP53基因的突變和Rb1基因的改變分別在96%和67%的高級別漿液性卵巢癌中發(fā)生。研究人員通過關(guān)閉抑癌基因TRP53和Rb1，令卵巢門上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，然后將其移植到小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)8只實(shí)驗(yàn)小鼠中有7只出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移性卵巢癌。為了檢驗(yàn)TP53和Rb1基因缺失的原始卵巢上皮細(xì)胞的腫瘤形成性質(zhì)，有研究將細(xì)胞進(jìn)行了腹膜內(nèi)及皮下的分別移植［16］。在腹膜內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，移植了卵巢門細(xì)胞后87%的樣本發(fā)展為高級別漿液性腺癌，并表達(dá)CK8、WT1、PAX8、ER和ALDH1，特別的71%轉(zhuǎn)移至肺部，而只有8%的樣本在種植其余的卵巢上皮細(xì)胞后發(fā)展為卵巢癌，并可表達(dá)CK8、WT1和ER，但極少表達(dá)ALDH1和PAX8，亦不會發(fā)生轉(zhuǎn)移?？梢哉f，卵巢門細(xì)胞在TP53和Rb1基因缺失后轉(zhuǎn)化潛能增加，很可能就是上皮性卵巢癌的起源細(xì)胞［16］。

大量的研究證實(shí)卵巢門位置上存在干細(xì)胞群，并能在排卵期后修復(fù)受損的卵巢組織，而這些細(xì)胞又很容易轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞［17］。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)卵巢門的細(xì)胞更新速度慢，并表達(dá)干細(xì)胞的腫瘤標(biāo)志物如ALDH1、LGR5、LEF1、CD133和CK6B等［17］。同時(shí)我們的研究支持了移行區(qū)對于惡性轉(zhuǎn)化的敏感性，因?yàn)樵搮^(qū)域含有腫瘤干細(xì)胞。而且卵巢表面上皮細(xì)胞和假定的干細(xì)胞對排卵相關(guān)性炎性反應(yīng)、不同的細(xì)胞因子、生長因子及活性氧等易感，這些損傷在靜止?fàn)顟B(tài)的干細(xì)胞中聚集，一旦這類細(xì)胞受到某種遺傳因素改變后即可在卵巢內(nèi)形成腫瘤［18］。而且有證據(jù)顯示卵巢癌干細(xì)胞能夠耐受持續(xù)的化療作用，并且使復(fù)發(fā)的腫瘤更具有化療耐受性和侵襲性，因?yàn)榛熞话闶亲饔糜诳焖俜至鸭?xì)胞［19］。總之認(rèn)識上皮性卵巢癌的干細(xì)胞區(qū)域?qū)τ诹私馍掀ば月殉舶┑陌l(fā)病機(jī)制及耐藥性問題等十分重要。

相比其他的干細(xì)胞相關(guān)性腫瘤，對上皮性卵巢癌干細(xì)胞的認(rèn)識更加困難，這是因?yàn)椋耗[瘤異質(zhì)性，細(xì)胞來源不明確，缺乏對正常卵巢干細(xì)胞的相關(guān)認(rèn)識。盡管如此，上皮性卵巢癌一旦被證實(shí)為腫瘤干細(xì)胞相關(guān)性疾病，仍將為這一高侵襲性疾病的治療帶去歷史性的改變。

5　結(jié)語

關(guān)于上皮性卵巢癌的發(fā)病機(jī)制目前仍無定論，三大學(xué)說之間互不矛盾、相輔相成。為了解決這一重大難題，仍需不斷開展大量的實(shí)驗(yàn)室及臨床研究。只有從病因?qū)W角度徹底認(rèn)清上皮性卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展過程，才有望實(shí)現(xiàn)上皮性卵巢癌的早期診斷和有效治療。

［參考文獻(xiàn)］

［1］ LENGYEL E. Ovarian cancer development and metastasis［J］. Am J Pathol, 2010, 177: 1053-1064.

［2］ SEIDMAN J D, YEMELYANOVA A, ZAINO R J, et al. The fallopian tube peritoneal junction: A potential site of carcinogenesis ［J］. Int J Gynecol Pathol, 2010, 30: 4-11.

［3］ MCSORLEY M A, ALBERG A J, ALLEN D S, et al. Prediagnostic circulating follicle stimulating hormone concentrations and ovarian cancer risk ［J］. Int J Cancer, 2009, 125(3): 674-679.

［4］ HUANG Y, JIN H, LIU Y, et al. FSH inhibits ovarian cancer cell apoptosis by up-regulating survivin and down-regulating PDCD6 and DR5 ［J］. Endocr Relat Cancer, 2011, 18: 13-26.

［5］ MERTENS-WALKER I, BOLITHO C, BAXTER R C, et al. Gonadotropin-induced ovarian cancer cell migration and proliferation require extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation regulated by calcium and protein kinase Cδ ［J］. Endocr Relat Cancer, 2010, 17: 335-349.

［6］ BLUMENFELD Z, VON WOLFF M. GnRH-analogues and oral contraceptives for fertility preservation in women during chemotherapy ［J］. Human Reprod Update, 2008, 14(6): 543-552.

［7］ CONIC I, DIMOV I, TASIC-DIMOV D, et al. Ovarian epithelial cancer stem cells ［J］. Scientific World J , 2011, 11: 1243-1269.

［8］ AHMED A, ETEMADMOGHADAM D, TEMPLE J, et al. Driver mutations in TP53 are ubiquitous in high grade serous carcinoma of the ovary ［J］. J Pathol, 2010, 221: 49-56.

［9］ KURMAN R J, SHIH I M. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory ［J］. Am J Surg Pathol, 2010, 34: 433–443.

［10］ 申彥, 楊帆, 劉勁松. 卵巢漿液性癌的組織學(xué)分級與發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展［J］. 中華病理學(xué)雜志, 2011, 8(40): 508-510.

［11］ MIRJAJA K, CHRISTINA F, THOMAS M. The molecular fingerprint of high grade serous ovarian cancer reflects its fallopian tube origin ［J］. Int J Mol Sci, 2013, 14: 6571-6596.

［12］ LI J, ABUSHAHIN N, PANG S, et al. Tubal origin of“ovarian”low-grade serous carcinoma ［J］. Mod Pathol, 2011, 24: 1488-1499.

［13］ 劉愛軍, 韋立新, 陳樂真. 上皮性卵巢癌發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展［J］. 軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào), 2011, 32(6): 671-674.

［14］ ROBERT J, KURMAN, and IE-MING S. Molecular Pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer-shifting the paradigm ［J］. Hum Pathol, 2011, 42(7): 918-931.

［15］ DENG S, YANG X, LASSUS H, et al. Distinct expression levels and patterns of stem cell marker, aldehyde dehydrogenase isoform 1(ALDH1), in human epithelial cancers ［J］. PLoS ONE, 2010, 5, e10277.

［16］ FLESKEN-NIKITIN A, HWANG C I, CHENG C Y, et al. Ovarian surface epithelium at the junction area contains a cancer-prone stem ［J］. Nature, 495: 241-245.

［17］ VISVADER J E. Cells of origin in cancer ［J］. Nature, 2011, 469: 314-322.

［18］ MOR G, YIN G, CHEFETZ I, YANG Y, et al. Ovarian cancer stem cells and inflammation ［J］. Cancer Biol Ther, 2011, 11(8): 708-713.

［19］ HU L, MCARTHUR C, JAFFE R B. Ovarian cancer stem-like side-population cells are tumourigenic and chemoresistant［J］. Br J Cancer, 2010, 102: 1276-1283.

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2014.11.011

中圖分類號：R737.31

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1007-3639(2014)11-0861-04

收稿日期：（2013-10-17 修回日期：2014-06-05）

通信作者：豐有吉E-mail:fengyj4806@sohu.com

Progress in study on etiology of ovarian epithelial cancer

JI Xiao-ning, FENG You-ji (Department of Gynecology and Obstetrics, Shanghai First People’s Hospital, the Affiliated First People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China)

Correspondence to: FENG You-ji E-mail: fengyj4806@sohu.com

［Abstract］Epithelial ovarian cancer, which is one of the most lethal gynecological tumors, is also the biggest dif fi culty in the diagnosis and treatment of obstetrics and gynecology. In addition to the lack of early clinical symptoms and effective diagnostic methods, the reason includes the lack of accurate and comprehensive understanding of the development of epithelial ovarian cancer. Thus a lot of research aimed at better grasp of its pathogenesis, which is expected in the future progress of its diagnosis and treatment. Currently, three pathogenesis of epithelial ovarian cancer widely accepted are high gonadotropin theory, “dualism” hypothesis and stem cell hypothesis. This study discussed the theory above.

［Key words］Epithelial ovarian cancer; Origin; Gonadotropin; Dualism; Stem cell