白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期難治性乳腺癌的療效及安全性分析

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科，

惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142

白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期難治性乳腺癌的療效及安全性分析

梁旭李惠平邸立軍姜晗宋國紅嚴(yán)穎王超穎邵彬林曉琳

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科，

惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142

［摘要］背景與目的：白蛋白結(jié)合型紫杉醇通過將紫杉醇與人血白蛋白相結(jié)合新型制劑方式提高了紫杉醇的療效，目前主要應(yīng)用于疾病進(jìn)展迅速或聯(lián)合化療后復(fù)發(fā)的晚期乳腺癌。本研究對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期難治性乳腺癌的療效和安全性進(jìn)行探討。方法：收集2009年7月—2014年1月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或聯(lián)合方案化療的患者的臨床資料，篩選疾病進(jìn)展迅速和多線治療后患者，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，每周期評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，隨訪患者生存情況。結(jié)果：共58例難治性晚期乳腺癌患者入組，均可評(píng)價(jià)療效，67.2%(39/58)為三線以上化療患者，32.8%(19/58)接受一、二線解救化療的均為輔助化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展迅速的患者，58例中84.5%的患者伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，93.1%的患者既往使用過紫杉類藥物。化療的客觀有效率為13.8%(8/58)，臨床控制率為60.3%(35/58)，中位無疾病進(jìn)展時(shí)間為4.0個(gè)月，總生存時(shí)間為10.1個(gè)月。其中23例三陰性乳腺癌患者的客觀有效率為13.0%，臨床控制率56.5%，中位無疾病進(jìn)展時(shí)間為4.1個(gè)月，總生存時(shí)間為6.6個(gè)月。3～4度不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，中性粒細(xì)胞減低的發(fā)生率34.5%(20/58)，粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱發(fā)生率5.2%(3/58)，貧血12.1%(7/58)，血小板減低6.9%(4/58)。結(jié)論：白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥及聯(lián)合方案是進(jìn)展迅速或多線治療失敗的難治性晚期乳腺癌的一種治療選擇，對(duì)既往接受過紫杉類藥物治療和晚期三陰性乳腺癌也顯示出一定療效，且毒副作用可耐受。

［關(guān)鍵詞］晚期難治性乳腺癌；白蛋白紫杉醇；療效；安全性

自上世紀(jì)九十年代中期以來，多項(xiàng)研究均肯定了紫杉類藥物對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，紫杉類藥物是治療早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌最有效、應(yīng)用最廣泛的藥物［1-3］。但因其需要聚氧乙烯蓖麻油作為必須助溶劑，因此會(huì)導(dǎo)致不同程度的過敏反應(yīng)，約3%患者甚至?xí)霈F(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，進(jìn)而需要在用藥前較大劑量的激素給予預(yù)處理，聚氧乙烯蓖麻油還可加重骨髓抑制，引起外周神經(jīng)軸突變性和脫髓鞘反應(yīng)，加重紫杉醇的外周神經(jīng)毒性，在血液循環(huán)中形成的溶劑膠束包裹血液中的紫杉醇，從而阻止紫杉醇分布到腫瘤組織中，即便提高紫杉醇的劑量也不能增加其抗腫瘤的活性［4-5］。白蛋白結(jié)合型紫杉醇以納米微粒白蛋白為載體，改變了助溶劑，提高療效的同時(shí)亦減輕了毒性。與其他劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nab-P，Abraxane)可在腫瘤局部產(chǎn)生更高的紫杉醇濃度，且注射時(shí)間短。白蛋白結(jié)合型紫杉醇可通過白蛋白受體(Gp60)穿胞途徑及結(jié)合于腫瘤細(xì)胞外間質(zhì)的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)途徑來提高腫瘤外藥物濃度。目前，該藥已獲美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于輔助化療6個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，經(jīng)聯(lián)合化療無效的乳腺癌［6］。白蛋白結(jié)合型紫杉醇雖然在理論上應(yīng)當(dāng)明顯優(yōu)于傳統(tǒng)紫杉醇制劑，因其價(jià)格的昂貴，在中國女性晚期乳腺癌的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)仍然較少。本研究對(duì)58例既往疾病進(jìn)展迅速、治療困難的晚期乳腺癌使用以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的化療的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)此類患者治療中的近期療效及安全性。

1 資料和方法

1.1患者納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或確診時(shí)無法手術(shù)的Ⅳ期乳腺癌患者；②年齡為18～80 歲；③按照實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1)至少有1 個(gè)可測(cè)量的病灶；④美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分≤2 ；⑤預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；⑥重要臟器功能基本正常，化療前血常規(guī)以及肝腎功能基本正常，無化療禁忌證；⑦晚期難治性乳腺癌定義為既往接受過含蒽環(huán)或紫杉類藥物輔助化療結(jié)束后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者，或轉(zhuǎn)移后經(jīng)二線以上化療失敗者；⑧將輔助化療階段未使用蒽環(huán)或紫杉類藥物的復(fù)發(fā)后一線治療患者排除；⑨對(duì)于無內(nèi)臟危象的激素受體陽性患者，復(fù)發(fā)后應(yīng)經(jīng)過二線以上的內(nèi)分泌治療。

1.2一般資料

收集2009年7月—2014年1月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的76例接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或聯(lián)合治療患者的臨床資料，按照標(biāo)準(zhǔn)共58例患者納入研究，均為經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)確診的晚期乳腺癌患者，中位年齡為55歲(30～79歲)，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌49例(84.5%)，浸潤(rùn)性小葉癌6例(5.2%)，單純癌2例(3.4%)，乳頭狀癌1例(1.7%)。58例女性患者中，絕經(jīng)前16例(20.7%)，絕經(jīng)后42例(79.3%)。49例患者伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(84.5%)，轉(zhuǎn)移器官或部位包括骨、淋巴結(jié)、軟組織、肺、肝臟、腦等，侵及≥3個(gè)器官和(或)部位者36例(62.1%)。58例患者按照乳腺癌術(shù)后組織病理的受體表達(dá)情況分析，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陽性7例(12.1%)，三陰型［estrogen receptor(ER)、progesterone receptor(PR)及HER-2均為陰性］23例(39.7%)。內(nèi)分泌治療敏感Luminal型(ER和/或PR陽性，HER-2陰性)28例(48.3%)。其中一線解救治療10例(17.2%)，二線解救治療9例(15.5%)，19例均為既往輔助化療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，3～5線解救治療23例(39.7%)，5線以上解救化療的16 例(27.6%)，58例患者的具體臨床特征見表1。93.1%的患者在輔助化療或復(fù)發(fā)后解救化療階段使用過紫杉醇或多西他賽，81%的患者使用過蒽環(huán)類藥物。

1.3治療方法

所有患者使用的白蛋白結(jié)合型紫杉醇為美國阿博利斯生物技術(shù)公司生產(chǎn)的Abraxane，白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干粉用0.9%氯化鈉注射液按說明書要求溶解后，靜脈滴注30 min，用藥前不予抗過敏預(yù)處理，常規(guī)給予5-羥色胺受體3拮抗劑預(yù)防惡心和嘔吐，化療期間觀察患者的生命體征；觀察并記錄患者化療期間的不良反應(yīng)。具體方案如下：①白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療31例(53.4%)，單藥聯(lián)合靶向治療的3例(5.2%，貝伐單抗1例，曲妥珠單抗1例，曲妥珠單抗合并帕妥珠單抗1例)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇100～150 mg/m2，第1、8天(21 d為1個(gè)化療周期)或第1、8、15天(28 d為1個(gè)化療周期)；②白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療18例(36.2%)，聯(lián)合卡鉑及靶向治療3例(5.2%，貝伐單抗1例，曲妥珠單抗2例)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇100～120 mg/m2，第1、8、15天，卡鉑曲線下面積(area under curve，AUC )＝2 ，靜脈滴注，第1、8天(28 d為1個(gè)化療周期)；③白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱3例，白蛋白結(jié)合型紫杉醇100 mg/m2，第1、8天；吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注，第1、8天(21 d為1個(gè)化療周期)。曲妥珠單抗、貝伐單抗及帕妥珠單抗均按照藥品說明書指示用藥。全部患者均未預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子類藥物(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)，但出現(xiàn)3度以上的血液學(xué)毒性時(shí)則使用G-CSF治療。治療直至完成6個(gè)化療周期、出現(xiàn)疾病進(jìn)展、患者拒絕化療或無法耐受化療。

表 1　58例患者臨床特征Tab. 1 Baseline characteristics of patients(n=58)

1.4療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)、隨訪

所有可測(cè)量病灶均有化療前的基線測(cè)量，每2周期進(jìn)行影像學(xué)檢查測(cè)量。按照RECIST1.1：完全緩解(complete response，CR)為所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(partial response，PR)為基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)為基線病灶長(zhǎng)徑總和增加1cm超過20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)為基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD；無進(jìn)展生存(progression free survival，PFS)定義為開始治療至第一次發(fā)生PD或任何原因死亡的時(shí)間間隔。總生存(overall survival，OS)計(jì)算從化療開始之日起至死亡或末次隨訪之日止。不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institue-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTC4.0)判定，標(biāo)準(zhǔn)分為0～4度。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析?；颊叩呐R床病理特征采用描述性統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行評(píng)價(jià)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)算中位PFS和中位OS，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1近期療效

58 例患者共完成了213個(gè)周期的化療，中位化療周期數(shù)為3個(gè)。58 例患者可評(píng)價(jià)療效，其中無CR患者，8例PR(13.8%)，27例SD(46.6%)，23例 PD(39.7%)，ORR為13.8%(8/58)，DCR為60.3%(35/58)。58例患者按照所使用的8種不同化療方案及解救化療線數(shù)進(jìn)行亞組分析，具體近期療效見表2?？梢钥吹綉?yīng)用較多的白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥方案和聯(lián)合卡鉑方案的DCR率均大于60%。按照治療線數(shù)分組后比較，19例復(fù)發(fā)后一、二線使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案治療的DCR率為78.9%，23例三至五線的DCR率為60.9%，16例五線以上使用的DCR率為37.5%，3組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值為0.044。

2.2PFS和OS時(shí)間

58例患者中位隨訪時(shí)間8.4個(gè)月(95%CI：4.4～38.0個(gè)月)，中位PFS為4.0個(gè)月(95%CI：2.1～6.0個(gè)月，圖1A)。中位OS為10.0個(gè)月(95%CI：8.8～11.4個(gè)月，圖1B)。按照復(fù)發(fā)后解救治療線數(shù)不同進(jìn)行亞組分析，其中復(fù)發(fā)后一、二線使用含白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案解救治療的中位PFS為6.1個(gè)月(95%CI：5.4～6.8個(gè)月)，中位OS為14.2個(gè)月(95%CI：7.8～20.6個(gè)月)；三至五線的中位PFS為3.9個(gè)月(95%CI：1.5～6.4個(gè)月)，中位OS為8.9個(gè)月(95%CI：5.4～12.4個(gè)月)；五線以上的中位PFS為2.1個(gè)月(95%CI：0.2～4.0個(gè)月)，中位OS為8.1個(gè)月(95%CI：4.2～12.0個(gè)月)，比較各組之間的PFS和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值分別為0.407和0.353(圖2)。31例使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療的PFS時(shí)間3.0個(gè)月(1.6～4.4個(gè)月)，中位OS為9.2個(gè)月(95%CI：6.3～12.1個(gè)月，圖3)；18例使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療的PFS為5.1個(gè)月(0.5～9.7個(gè)月)，中位OS為8.9個(gè)月(95%CI：3.0～14.8個(gè)月，圖4)。

表 2　近期療效亞組分析Tab. 2 Subgroup analysis of short term-responsen (%)

2.3三陰性乳腺癌使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案療效

58例患者中三陰性乳腺癌23例：10例患者接受白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，無PR，6例SD(60.0%)，4例PD(40.0%)，ORR為0%(0/10)，DCR為60.0%(6/10)；9例患者接受白蛋白紫杉醇單藥化療，2例SD(22.2%)，2例PR(22.2%)，5例PD(55.6%)，ORR為22.2%(2/9)，DCR為44.4%(4/9)；2例患者接受白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療療效均為SD；1例患者使用白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑及貝伐單抗(7.5 mg/kg，21 d為1個(gè)治療周期)療效PD；1例患者使用白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗(7.5 mg/kg，21 d為1個(gè)治療周期)療效達(dá)PR。23例患者的總體ORR為13.0%(3/23)，DCR為56.5%(13/23)，中位PFS為4.1個(gè)月(0.2～8.0個(gè)月)，中位OS為6.6個(gè)月(95%CI：5.8～7.4個(gè)月，圖5)。

圖 1　58例晚期乳腺癌患者無進(jìn)展生存和總生存Fig. 1 The median PFS and OS of 58 patients with refractory MBC

圖 2　亞組分析比較不同解救化療線患者的無進(jìn)展生存和總生存Fig. 2 The median PFS and OS of subgroup in different chemotherapy line

圖 3　31例白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療的患者無進(jìn)展生存和總生存Fig. 3 The median PFS and OS of 31 patients with albumin-bound paclitaxel monotherapy

圖 4　18例白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療的患者無進(jìn)展生存和總生存Fig. 4 The median PFS and OS of 18 patients with albumin-bound paclitaxel combined carboplatin

圖 5　23例晚期三陰性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存和總生存Fig. 5 The median PFS and OS of 23 patients with triple negative MBC

2.4安全性分析

白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或聯(lián)合治療的整體安全性良好，58例患者具體不良反應(yīng)評(píng)價(jià)見表3。發(fā)生率在5%以上的3～4度不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，主要有中性粒細(xì)胞減低的發(fā)生率34.5%(20/58)，粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱發(fā)生率5.2%(3/58)，貧血12.1%(7/58)，血小板減低6.9%(4/58)。非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心嘔吐、肌肉關(guān)節(jié)痛、外周神經(jīng)炎等，基本沒有3～4度的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，58例患者使用過程中無超敏反應(yīng)的發(fā)生。

表 3　58例患者治療相關(guān)不良反應(yīng)Tab. 3 Treatment related toxicities(n=58)[n(%)]

3 討 論

紫杉醇是從短葉紫杉中提取或半合成的一種抗癌藥，通過促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，同時(shí)抑制微管的解聚，引起微管束的排列異常、紡錘體失去功能，導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，已廣泛的應(yīng)用包括乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的治療。白蛋白納米載體制劑與傳統(tǒng)的制劑相比，能促進(jìn)紫杉醇迅速從血中清除并分布至組織，對(duì)組織的親和力增加。注射用白蛋白結(jié)合紫杉醇通過與白蛋白和細(xì)胞膜上的Gp60結(jié)合，激活細(xì)胞膜上窖蛋白1(Caveolin-1)將紫杉醇以細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)形式通過血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到組織中，并從組織間液中轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，并且使得含藥物的納米微粒也容易通過毛細(xì)血管壁細(xì)胞間隙離開血循環(huán)進(jìn)入腫瘤組織中， 最終導(dǎo)致藥物在腫瘤組織蓄積［7］。與含聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇注射液比較，白蛋白結(jié)合納米紫杉醇能更快離開血循環(huán)分布到組織中，并且在多個(gè)組織中的藥物濃度較傳統(tǒng)紫杉醇注射液高。白蛋白結(jié)合型紫杉醇去除了傳統(tǒng)紫杉醇的助溶劑，用藥前不需預(yù)處理，靜脈輸注時(shí)間明顯縮短到30 min，特殊的制劑使其避免了傳統(tǒng)紫杉醇的劑量限制，用藥劑量可顯著提升，其臨床推薦劑量為260 mg/m2。同時(shí)有多項(xiàng)臨床研究結(jié)果對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇按照不同的給藥模式和劑量強(qiáng)度用藥進(jìn)行了探討。1項(xiàng)貝伐單抗聯(lián)合不同給藥模式的白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合治療治療晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果提示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇按照每3周1次給予260 mg/m2，對(duì)比每周1次給予130 mg/m2，療效相當(dāng)，不良反應(yīng)稍有差異［8］。靈活的給藥模式和可調(diào)的劑量范圍便于臨床醫(yī)師根據(jù)患者的一般狀態(tài)和聯(lián)合用藥進(jìn)行治療方案的設(shè)計(jì)。白蛋白結(jié)合型紫杉醇每周期費(fèi)用約為進(jìn)口常規(guī)紫杉醇2～3倍，約為國產(chǎn)常規(guī)紫杉醇的8～10倍，這一有著多優(yōu)勢(shì)的新藥由于昂貴的價(jià)格在中國乳腺癌患者中使用的經(jīng)驗(yàn)還非常有限。

Gradishar等［9］在2005年發(fā)表的1項(xiàng)入組454例晚期乳腺癌患者的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果提示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比傳統(tǒng)紫杉醇，2組的ORR分別為37%和19%，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的TTP時(shí)間明顯延長(zhǎng)為23周，基于這一研究結(jié)果，白蛋白結(jié)合型紫杉醇被批準(zhǔn)應(yīng)用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。該研究中亞組分析提示在白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比傳統(tǒng)紫杉醇治療復(fù)發(fā)一線以上的晚期乳腺癌有明顯的優(yōu)勢(shì)，ORR和PFS均有顯著性差異，ORR提高了2倍，2組分別為27%和13%，PFS時(shí)間2組分別為20.6周和16.1周。已發(fā)表的多項(xiàng)國際臨床研究提示，對(duì)比傳統(tǒng)紫杉醇或多西他賽，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在療效上具有優(yōu)勢(shì)，無論是260 mg/m2Q3w(第1天給藥，每21天1個(gè)周期)或100～125 mg/m2Qw3/4(第1、8、15天給藥，每28天1個(gè)周期)，2種治療模式均有效，且療效相當(dāng)［9-11］。晚期難治性乳腺癌盡管難以定義，但是輔助治療中使用過紫衫類藥物并1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，臨床醫(yī)師多認(rèn)為是紫杉類耐藥乳腺癌，疾病進(jìn)展迅速，預(yù)后較差。而經(jīng)過多線治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者多數(shù)伴有多部位的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，且均已使用過紫杉類藥物，化療療效隨著化療線數(shù)的增多會(huì)明顯下降。本研究所入組的患者符合上述要求，84.7%的患者伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，且62.1%轉(zhuǎn)移器官或部位大于3個(gè)，其中39例(67.2%)患者接受3線以上的化療，且全部39例患者在輔助治療或復(fù)發(fā)后解救治療階段使用過紫杉醇或多西他賽，19例1～2線使用白蛋白紫杉醇的患者均為DFS小于1年，且78.9%(15/19)為紫杉醇耐藥的患者。58例患者中93.1%既往使用過紫杉類藥物治療。在日常臨床實(shí)踐中，晚期乳腺癌患者多數(shù)在紫杉醇或多西他賽耐藥的情況下接受了白蛋白結(jié)合型紫杉醇的治療建議。從本研究中看到，白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或聯(lián)合方案的總體客觀有效率為13.8%(8/58)，臨床控制率為60.3%(35/58)，中位PFS為4.0個(gè)月，中位為OS為10.1個(gè)月。針對(duì)既往應(yīng)用過紫杉醇或多西他賽后再次使用白蛋白紫杉醇的隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)較少，Blum等［12］報(bào)道的1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究納入181名紫杉烷類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇100 mg/m2或150 mg/m2每周方案治療，2組的ORR分別為14%和16%，中位PFS分別為3.0個(gè)月和3.5個(gè)月，中位OS分別為9.2個(gè)月和9.1個(gè)月，我們的研究結(jié)果與Blum的Ⅱ期臨床研究結(jié)果基本相符，說明白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)于既往使用過紫杉類藥物的晚期多線化療后患者仍有一定療效。

三陰性乳腺癌TNBC占所有乳腺癌的10%～20%，多見于年輕女性，尤其是伴有BRCA 基因突變的女性。這類特殊類型乳腺癌具有高度侵襲性，由于缺乏相應(yīng)靶點(diǎn)，治療選擇少，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后差而成為的治療難點(diǎn)，因此對(duì)該群體的研究非常重要［13］。晚期三陰性乳腺癌的治療長(zhǎng)期以來以全身化療為主［14-15］。近期有1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)道了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑和貝伐單抗應(yīng)用于三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后一線解救化療，ORR為85%，中位PFS為9.2個(gè)月，表現(xiàn)出較好的療效和安全性［16］，以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案在三陰性乳腺癌的新輔助化療、復(fù)發(fā)一線、二線解救化療的臨床研究均有報(bào)道［17-18］。本研究的58例患者中有23例為三陰性乳腺癌，均為多線化療后患者，ORR為13.0%，DCR為56.5%，中位PFS為4.1個(gè)月。對(duì)比一線臨床研究的結(jié)果，我們可以看到該白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案應(yīng)用于多線治療后的三陰性乳腺癌時(shí)療效下降，盡早應(yīng)用于復(fù)發(fā)后一線解救治療可能取得更加的療效。

本研究中白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案安全性分析中發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，3～4度血液學(xué)毒性的包括：白細(xì)胞減少發(fā)生率占32.8%；中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率占34.5%；血小板減少發(fā)生率占6.9%；貧血12.1%；粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱占5.2%，經(jīng)臨床積極對(duì)癥處理，骨髓抑制均可恢復(fù)，無骨髓抑制引發(fā)的感染、出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究報(bào)道的3～4度血液學(xué)毒性的發(fā)生率與Gradishar等［9,11］報(bào)道的CA012和CA024的臨床研究相似。CA012研究和CA024研究中結(jié)果均表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組具有良好的安全性，盡管白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的劑量強(qiáng)度與累積劑量比傳統(tǒng)紫杉醇制劑組高49%，但3～4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率在2個(gè)研究中均低于對(duì)照的傳統(tǒng)紫杉醇組和多西他賽組；3度感覺神經(jīng)病發(fā)生率雖然比傳統(tǒng)紫杉醇制劑組更常見，但易控制并很快恢復(fù)。白蛋白結(jié)合型紫杉醇的非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心嘔吐、肌肉關(guān)節(jié)痛及外周神經(jīng)炎等。白蛋白結(jié)合型紫杉醇使用前不需要預(yù)處理，58例患者使用過程中無超敏反應(yīng)的發(fā)生，4例患者出現(xiàn)皮疹，經(jīng)激素治療后可恢復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，盡管應(yīng)用于多線治療后的晚期乳腺癌患者，白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案的總體耐受性良好。

鑒于越來越多的證據(jù)支持白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)比傳統(tǒng)紫杉醇在在耐受性和療效上均展現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(shì)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或聯(lián)合化療和分子靶向藥物治療作為晚期乳腺癌的一種治療選擇已得到了充分的肯定［19-21］。最近較多的白蛋白結(jié)合型紫杉醇的臨床研究多針對(duì)侵襲性強(qiáng)伴有較差預(yù)后因素的晚期乳腺癌患者，如三陰性乳腺癌、多發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及無病間期短等［22-23］，這與本研究所探討的目的相符。此外，白蛋白結(jié)合型紫杉醇具備不需預(yù)處理，輸注時(shí)間短，給藥劑量模式靈活等諸多優(yōu)勢(shì)，這些特點(diǎn)使其對(duì)許多一般狀態(tài)較差和預(yù)后不佳的患者具有吸引力和可行性。對(duì)于晚期治療困難的乳腺癌患者，傳統(tǒng)紫杉醇或多西他賽作為一線治療選擇絕大多數(shù)已經(jīng)應(yīng)用過，在本研究中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案治療既往使用紫杉類藥物的晚期乳腺癌和既往接受過多重化療的晚期乳腺癌患者顯示出較好的療效，且耐受性良好。白蛋白結(jié)合型紫杉醇與哪種藥物聯(lián)合治療晚期乳腺癌最佳，到目前為止尚未可知。但鑒于從多項(xiàng)臨床研究的樂觀的結(jié)果，將來它可能直接取代傳統(tǒng)紫杉類藥物的地位，應(yīng)用于各種已經(jīng)經(jīng)過證明了的聯(lián)合治療方案。當(dāng)然，在這一領(lǐng)域還要進(jìn)行更進(jìn)一步的探索。

［參考文獻(xiàn)］

［1］ PICCART-GEBHART M J, BURZYKOWSKI T, BUYSE M, et al. Taxanes alone or in combination with anthracyclines as first-line therapy of patients with metastatic breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2008, 26:1980-1986.

［2］ SPARANO J A, WANG M, MARTINO S, et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer［J］. N Engl J Med, 2008, 358:1663-1671.

［3］ HENDERSON I C, BERRY D A, DEMETRI G D, et al. Improved out-comes from adding sequential paclitaxel, but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2003, 21:976-983.

［4］ IBRAHIM N K, DESAI N, LEGHA S, et al. Phase Ⅰ and pharmacokinetic study of ABI-007, a Cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel［J］. Clin Cancer Res, 2002, 8(5): 1038-1044.

［5］ NYMAN D W, CAMPBELL K J, HERSH E, et al. Phase Ⅰand pharmacokinetics trial of ABI-007, a novel nanoparticle formulation of paclitaxel in patients with advanced nonhematologic malignancies［J］. J Clin Oncol, 2005, 23(31):7785-7793.

［6］ MONTERO A J, ADAMS B, DIAZ-MONTERO C M, et al. Nab-paclitaxel in the treatment of metastatic breast cancer: a comprehensive review［J］. Expert Rev Clin Pharmacol, 2011, 4(3):329-334.

［7］ GIANNI L, KEARNS C M, GIANI A, et al. Nonlinear pharmacokinetics and metabolism of paclitaxel and its pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships in humans［J］. J Clin Oncol, 1995, 13(1):180-190.

［8］ SEIDMAN A D, CONLIN A K, BACH A, et al. Randomized phase Ⅱ trial of weekly vs every 2 weeks vs every 3 weeks nanoparticle albumin-bound paclitaxel with bevacizumab as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer［J］. Clin Breast Cancer, 2013, 13(4):239-246.

［9］ GRADISHAR W J, TJULANDIN S, DAVIDSON N, et al. Phase Ⅲ trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2005, 23(31):7794-7803.

［10］ GRADISHAR W J, KRASNOJON D, CHEPOROV S, et al. Significantly longer progression-free survival with nabpaclitaxel compared with docetaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2009, 27(22): 3611-3619.

［11］ GRADISHAR W J, KRASNOJON D, CHEPOROV S, et al. Phase Ⅱ trial of nab-paclitaxel compared with docetaxel as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: final analysis of overall survival［J］. Clin BreastCancer, 2012, 12(5): 313-321.

［12］ BLUM J L, SAVIN M A, EDELMAN G, et al. Phase Ⅱstudy of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes［J］. Clin Breast Cancer, 2007, 7(11):850-856.

［13］ 周淑玲, 楊文濤. 三陰性乳腺癌的臨床病理特征及分子研究進(jìn)展［J］. 中國癌癥雜志, 2013, 23 (8): 603-608.

［14］ DENT R, TRUDEAU M, PRITCHARD K I, et al. Triplenegative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence［J］. Clin Cancer Res, 2007, 13:4429-4434.

［15］ RAKHA E A, CHAN S. Metastatic triple-negative breast cancer［J］. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2011, 23:587-600.

［16］ HAMILTON E, KIMMICK G, HOPKINS J, et al. Nabpaclitaxel/bevacizumab/carboplatin chemotherapy in firstline triple negative metastatic breast cancer［J］. Clin Breast Cancer, 2013, 13(6):416-420.

［17］ O’SHAUGHNESSY J, ROMIEU G, DIERAS V, et al. Metaanalysis of patients with triple-negative breast cancer (TNBC) from three randomized trials of first-line bevacizumab (BV) and chemotherapy treatment for metastatic breast cancer (MBC) (abstract) ［J］. Cancer Res, 2010, 70 (suppl 2):P6-12-03.

［18］ SACHDEV J C, SINDER J, SCHWARTZBERG L, et al. Interim results of weekly nanoparticle albumin bound (nab)-paclitaxel plus carboplatin followed by doxorubicin plus cyclophosphamide with concurrent bevacizumab for triplenegative breast cancer (abstract AB2013-2) ［C］. National Comprehensive Cancer Network Annual Conference, Hollywood FL, March 2013.

［19］ JACKISCH C, LüCK HJ, UNTCH M, et al. Weekly nab-Paclitaxel in Metastatic Breast Cancer-Summary and Results of an Expert Panel Discussion［J］. Breast Care (Basel), 2012, 7(2):137-143.

［20］ YARDLEY D A, RAEFSKY E, CASTILLO R, et al. Phase Ⅱstudy of neoadjuvant weekly nab-paclitaxel and carboplatin, with bevacizumab and trastuzumab, as treatment for women with locally advanced HER2+ breast cancer［J］. Clin Breast Cancer, 2011, 11(5):297-305.

［21］ CIRUELOS E, JACKISCH C. Evaluating the role of nabpaclitaxel (Abraxane) in women with aggressive metastatic breast cancer［J］. Expert Rev Anticancer Ther, 2014, 14(5):511-521.

［22］ GLüCK S. nab-Paclitaxel for the treatment of aggressive metastatic breast cancer［J］. Clin Breast Cancer, 2014, 14(4):221-227.

［23］ O’ SHAUGHNESSY J, G RADISHAR W J, BHAR P, et al. Nab-paclitaxel for first-line treatment of patients with metastatic breast cancer and poor prognostic factors: a retrospective analysis［J］. Breast Cancer Res Treat, 2013, 138:829-837.

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2014.11.007

中圖分類號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3639(2014)11-0836-10

收稿日期：（2014-07-08 修回日期：2014-08-14）

通信作者：李惠平E-mail:huipingli2013@yahoo.com

Albumin-bound paclitaxel for treatment of patients with refractory metastatic breast cancer

LIANG Xu, LI Hui-ping, DI Li-jun, JIANG Han-fang, SONG Guo-hong, YAN Ying, WANG Chao-ying, SHAO Bin, LIN Xiao-lin (Key laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Department of Breast Oncology, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China)

Correspondence to: LI Hui-ping E-mail: Huipingli2013@yahoo.com

［Abstract］Background and purpose: Nab-paclitaxel (Abraxane) is an albumin-bound form of paclitaxel that utilizes the natural properties of albumin to improve paclitaxel delivery to the tumor. It has recently been approved for treatment of breast cancer after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within short time after adjuvant chemotherapy. The purpose of this study was to evaluate the ef fi cacy and safety of albumin-bound paclitaxel in patients with aggressive and refractory metastatic breast cancer (MBC). Methods: A total of 58 patients with MBC were enrolled into this study from Jul. 2009 to Jan. 2014. All patients received albumin-bound paclitaxelbased chemotherapy. The adverse reactions were evaluated every cycle, and the short-term response was evaluated every two cycles. The patients were followed-up, and the survival was analyzed. Results: 58 patients with refractory MBC were evaluable for response, 67.2% of patients received multiple line (≥3 lines) chemotherapy, 32.8% of patients with first and second line of chemotherapy were involved metastasis within one year after adjuvant chemotherapy, 84.5% of patients with visceral metastasis and 93.1% with prior taxane treatment. The objective response rate (ORR) was 13.8%, and disease control rate (DCR) was 60.3%, the median progression free survival (PFS) was 4.0 months, and the overall survival (OS) was 10.1 months. For 23 patients with triple negative breast cancer, ORR was 13.0% and DCR was 56.5%, the median PFS was 4.1 months, and OS was 6.6 months. The main toxicity was myelosuppression (grades3 and 4 neutropenia, anemia and thombocytopenia were seen in 34.5%, 12.1% and 6.9% of patients, respectively), gastrointestinal reactions, sensory neuropathy, myodynia/arthragia, fatigue, alopecia and so on. Conclusion: The albumin-bound paclitaxel-based chemotherapy can be used in aggressive and refractory MBC. It also showed antitumor activity in taxanes-resistance patients and triple negative patients with good safety and tolerance.

［Key words］Refractory metastatic breast cancer; Albumin-bound paclitaxel; Effect; Safety