成人原發(fā)免疫性血小板減少癥的治療新進(jìn)展

趙京京陶 潔

（1 山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液科，山西 太原 030001）

成人原發(fā)免疫性血小板減少癥的治療新進(jìn)展

趙京京1陶 潔2

（1 山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液科，山西 太原 030001）

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一種常見的出血性疾病，隨著發(fā)病機(jī)制研究的深入，在原有治療基礎(chǔ)上又有了新的進(jìn)展。本文從臨床試驗(yàn)、專家共識(shí)角度對(duì)ITP的發(fā)病機(jī)制、治療現(xiàn)狀及展望綜述如下。

原發(fā)免疫性血小板減少癥；治療；血小板生成素受體激動(dòng)劑

ITP是一種免疫介導(dǎo)的血小板減少性疾病，患者出現(xiàn)自身免疫性血小板（PLT）減少，伴或不伴皮膚黏膜出血等臨床表現(xiàn)。美國(guó)血液病協(xié)會(huì)強(qiáng)調(diào)ITP治療目的是控制出血而不一味追求PLT數(shù)目正常，使用最小治療劑量維持足夠的PLT計(jì)數(shù)。美國(guó)ITP指南建議治療只應(yīng)考慮PLT＜30×109/L或＜50×109/L合并出血癥狀明顯者，歐洲專家則將該指標(biāo)設(shè)定為50×109/L。

1 傳統(tǒng)治療新進(jìn)展

1.1 糖皮質(zhì)激素

如果寶寶幾種感冒癥狀同時(shí)存在，那是分別選擇對(duì)癥的單一成分的感冒藥，還是選擇復(fù)方感冒藥呢？哪種效果更好？

作為標(biāo)準(zhǔn)一線治療其有效性已得到國(guó)內(nèi)外專家一致認(rèn)可。根據(jù)國(guó)際共識(shí)報(bào)告強(qiáng)的松、地塞米松、甲強(qiáng)龍都為ITP患者的一線治療。但并無研究表明哪種方案具有更好的優(yōu)越性。目前國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行地塞米松和潑尼松治療初診成人ITP患者的多中心前瞻性隨機(jī)臨床研究。國(guó)外Mashhadi[1]在隨機(jī)前瞻性研究中將60例PLT＜20×109/L的ITP患者分為兩組，A組30例接受地塞米松40 mg，共4 d，然后口服潑尼松1 mg/（kg·d），B組30例口服潑尼松1 mg/（kg·d），共4周，結(jié)果兩組患者7 d內(nèi)完全緩解率為90%和37%，3個(gè)月后為80%和23.3%，6個(gè)月后為73.3%和16.7%。

1.2 靜脈注射免疫球蛋白

2.1 促進(jìn)血小板生成藥物

促血小板生成素（TPO）

1.3 脾切除

控制系統(tǒng)參數(shù)整定后為： 主控制器參數(shù)ρ=0.8，λ=0.3，副控制器參數(shù)為KP=3，前饋增益為2.65，運(yùn)行系統(tǒng)，并測(cè)試設(shè)定值階躍、蒸汽擾動(dòng)和給水?dāng)_動(dòng)下的控制效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖6～圖8所示。

2002年國(guó)外學(xué)者就已通過Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)證實(shí)重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)分化因子能增加慢性ITP患者的PLT數(shù)。一項(xiàng)多中心隨機(jī)標(biāo)簽開放對(duì)照臨床研究實(shí)驗(yàn)[3]入選了140例難治性ITP患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（TPO+達(dá)那唑）和對(duì)照組（達(dá)那唑），兩組均口服達(dá)那唑0.2 g，Tid，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上注射TPO 1.0 μg/kg，Qd，兩組治療時(shí)間均為14 d，試驗(yàn)組總反應(yīng)率60.3%，顯著高于對(duì)照組36.5%。目前國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行TPO聯(lián)合利妥昔單抗的多中心臨床對(duì)照試驗(yàn)。

2 新型治療

按5%的接種量將種子液轉(zhuǎn)接于裝有100 mL糖蜜培養(yǎng)基的 500 mL三角瓶中，在柜式旋轉(zhuǎn)搖床上30 ℃，250 r/min培養(yǎng)18 h。

隨著發(fā)病機(jī)制的不斷闡明為臨床用藥提供了新的方案，我們的治療進(jìn)入了血小板生成素（TPO）模擬時(shí)代。ITP患者體內(nèi)存在內(nèi)源性TPO水平的相對(duì)不足，TPO及TPO受體激動(dòng)劑可促進(jìn)體內(nèi)PLT生成，作為新興治療方法因價(jià)格昂貴制約了其在國(guó)內(nèi)推廣。目前常用的一代產(chǎn)品重組人促血小板生成素由我國(guó)自主研發(fā)，2005年在國(guó)內(nèi)上市并用于臨床。國(guó)外新一代促血小板生成劑主要是TPO受體激動(dòng)劑，其中eltrombopag和romiplostim已獲準(zhǔn)上市，對(duì)慢性難治性成年人ITP治療效果顯著。

用于急重癥ITP可迅速提高PLT數(shù)，但效應(yīng)短暫。最近Meyer[2]研究表明免疫球蛋白可刺激PLT生成，但需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。在抗-D免疫球蛋白應(yīng)用上，國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)存在差異，國(guó)內(nèi)未提及而歐洲專家將抗其列為緊急情況下的一線治療。2011年美國(guó)血液病協(xié)會(huì)在以證據(jù)為基礎(chǔ)的ITP實(shí)踐指南中建議Rh陽性、脾未切除患者使用抗-D免疫球蛋白作為一線治療。美國(guó)FDA批準(zhǔn)50 μg/kg為治療劑量，但75 μg/kg的劑量可以使PLT更快增加，療效與IVIgG相同。

1.2方法 對(duì)照組采用常規(guī)小兒肺炎對(duì)癥治療,具體措施為:幫助患兒取合適體位促進(jìn)痰液快速排出體外,確?；純汉粑〞?對(duì)患兒采取抗感染治療,靜脈滴注30-40萬U/kg/d的青霉素鈉與50mg/kg/d的頭孢唑啉,同時(shí)服用復(fù)合維B、維C與小兒止咳顆粒,體溫超38.5℃患兒需使用藥物退熱。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用鹽酸氨溴索(江蘇漢晨藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20066523)與鹽酸丙卡特羅(四川大冢制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20093290)治療,用法用量:鹽酸氨溴索10-30mg/次,根據(jù)年齡調(diào)整劑量,3次/d;鹽酸丙卡特羅12.5-25μg/次,根據(jù)年齡調(diào)整劑量,2次/d,共治療1周。

一般在診斷6個(gè)月及一線藥物治療無效后才考慮脾切除，其有效率為80%，持續(xù)反應(yīng)率66%，15%的患者術(shù)后PLT無反應(yīng)，30%～50%會(huì)復(fù)發(fā)，且存在近期手術(shù)相關(guān)死亡及遠(yuǎn)期感染的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用腹腔鏡脾切除可減少術(shù)后并發(fā)癥，2011年Sarpatwa在國(guó)際上首次通過腹腔鏡路徑行射頻消融治療1例難治性ITP，術(shù)后8個(gè)月PLT呈完全反應(yīng)。但脾切除術(shù)是侵入性不可逆的且影響療效的因素有些仍不可預(yù)知，近年來國(guó)外醫(yī)師很少推薦。

構(gòu)建稅收服務(wù)高質(zhì)量發(fā)展的責(zé)任系統(tǒng)。分解落實(shí)稅收服務(wù)高質(zhì)量發(fā)展指標(biāo)體系，建立一把手負(fù)總責(zé)、班子成員各司其責(zé)、相關(guān)部門履職盡責(zé)的責(zé)任體系，將稅收服務(wù)高質(zhì)量發(fā)展與稅收工作同部署、同檢查、同考核。用稅收征管的高質(zhì)量服務(wù)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的高質(zhì)量，用經(jīng)濟(jì)發(fā)展的高質(zhì)量檢驗(yàn)稅收征管的高質(zhì)量，確保稅收服務(wù)高質(zhì)量發(fā)展各項(xiàng)任務(wù)全面落實(shí)。

羅米司亭（romiplostim）2008年由FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，對(duì)所有慢性ITP患者均可降低出血發(fā)生率，減少輸血次數(shù)，同時(shí)減少糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等額外的ITP治療。Kuter[4]在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的單臂開放研究中入選了292例患者，羅米司亭平均劑量為5～8 μg/kg，結(jié)果可維持PLT中位數(shù)在（50～200）×109/L，且95%的患者至少一次達(dá)到PLT有反應(yīng)。在日本一個(gè)長(zhǎng)達(dá)3.5年開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中入選了44例患者，96%的患者PLT值可增加一倍或≥50×109/L。Khellaf在一項(xiàng)前瞻性對(duì)照臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，72例ITP患者在超過2年以上的隨訪時(shí)間內(nèi)有74%的患者PLT數(shù)維持在≥50×109/L或2倍的基礎(chǔ)值，47例患者（65%）血小板長(zhǎng)期反應(yīng)。

依曲波哌（eltrombopag）2008年在美國(guó)上市，適宜對(duì)常規(guī)治療無效或脾切除術(shù)后ITP患者。Saleh[5]在一項(xiàng)開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中入選299例患者，結(jié)果脾切組和非脾切組患者的PLT≥50×109/L分別為80%和88%。Cheng在一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)雙盲III期臨床研究中入選了197例患者，依曲波哌組＞80%的患者實(shí)現(xiàn)主要終點(diǎn)PLT計(jì)數(shù)50至400× 109/L。Garnock經(jīng)過6個(gè)月的臨床試驗(yàn)研究顯示艾曲波帕可提高PLT計(jì)數(shù)，降低患者出血發(fā)生率，安全性有效性比安慰劑更確切，耐受性更好，依曲波哌作為第一個(gè)許可的口服TPO受體激動(dòng)劑可能是一個(gè)比其他治療更方便的選擇藥物。

2.2 抗CD20單抗

2011年美國(guó)血液病協(xié)會(huì)推薦CD20單抗用于ITP二線治療。其標(biāo)準(zhǔn)劑量為375 mg/（m2·w），連續(xù)4周，有報(bào)道每周100 mg，4周的低劑量治療也是有效的，但需更長(zhǎng)時(shí)間達(dá)到PLT有反應(yīng)。目前國(guó)內(nèi)外正在探索CD20單抗的聯(lián)合治療方案，Zaja在一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究入選101例成年ITP患者，49例患者接受地塞米松40 mg/d，共4 d，52例患者接受地塞米松聯(lián)合CD20單抗375 mg/m2，結(jié)果聯(lián)用組持續(xù)有效率為63%，單用組為36%。目前ITP患者CD20單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量仍是未知的，未來的研究方向是確定最佳劑量。

3 結(jié) 語

隨著ITP發(fā)病機(jī)制不斷闡明，新的干預(yù)措施將相繼出現(xiàn)，目前尚處于臨床評(píng)估階段的藥物還有3代TP0類似物、2代TP0激動(dòng)劑、脾酪氨酸激酶抑制劑等。今后的研究需進(jìn)一步揭示ITP的病理生理過程，深入了解發(fā)病本質(zhì)。對(duì)于激素治療失敗的初診患者，二線藥物選擇備受爭(zhēng)議，因此—個(gè)續(xù)貫的糖皮質(zhì)激素治療后長(zhǎng)期隨機(jī)試驗(yàn)，可為臨床治療的選擇提供確切依據(jù)，以期為更多患者帶來福音。

[1] Mashhadi MA,Kaykhaei MA,Sepehri Z,et al.Single course of high dose dexamethasone is more effective than conventional prednisolone therapy in thetreatment of primary newly diagnosed immune thrombocytopenia[J].Daru,2012,20(1):7.

[2] Meyer O,Winter O,Salama A.Influence of Intravenous Immunoglobulin Treatment on Thrombopoiesis[J].Transfus Med Hemother,2012,39(3):217-220.

[3] Wang S,Yang R,Zou P,et a1.A multicenter randomized controlled trial of recombinant human thromhopoietin treatmentin patients with primary immune thrombocytopenia[J].Int J Hematol,2012,96(2):222-228.

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[5] Saleh MN,Bussel JB,Cheng G,et al.Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term,open-label EXTEND study[J]. Blood,2013, 121(3):537-45.

R558.2

A

1671-8194（2014）14-0387-02