骨肉瘤的治療方法

王廣宇 王金成 劉 鵬

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院骨科,吉林 長(zhǎng)春 130033)

骨肉瘤(OS)起源于長(zhǎng)骨的間充質(zhì)細(xì)胞，病理學(xué)特點(diǎn)為梭形細(xì)胞和類骨質(zhì)形成。由于OS易發(fā)肺轉(zhuǎn)移而且預(yù)后較差，是目前威脅人類生命最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤〔1〕。OS的常規(guī)療法包括化學(xué)治療、手術(shù)切除、放射治療和免疫治療等?，F(xiàn)就OS在以上治療方法中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 化學(xué)治療

OS的化學(xué)治療開始于20世紀(jì)70年代，大量文獻(xiàn)〔2,3〕研究證實(shí)單獨(dú)化療或者術(shù)后輔助化療能有效提高患者的2年無(wú)復(fù)發(fā)存活率和降低5年內(nèi)死亡率。OS的化療藥物以甲氨蝶呤(MTX)、多柔比星(ADM)和順鉑(DDP) 為三大主干藥物，此外還包括異環(huán)磷酰和依托泊苷等化療藥物。

MTX是一種葉酸類似物，它靶向識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的二氫葉酸還原酶(DHFR)，把二氫葉酸還原成四氫葉酸，最終導(dǎo)致嘌呤合成障礙。Hegyi等〔4〕調(diào)查研究了105例單純接受高劑量MTX治療的OS患者，發(fā)現(xiàn)MTX血清水平高的患者具有較好的無(wú)疾病進(jìn)展期和總體生存率；雖然MTX會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，但是它確實(shí)改善了OS的治療效果。

Mashhadi等〔5〕亦證實(shí)高劑量MTX能誘發(fā)OS患者發(fā)生急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，但是這種毒性作用僅僅局限發(fā)生在急性腎損傷的診斷和分級(jí)(RIFLE)分類的第一和第二期患者。

ADM也是較早被用于治療OS患者，研究表明它通過作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，穩(wěn)定分裂DNA的產(chǎn)物和抑制其再次形成連接，從而發(fā)揮抗腫瘤功能。研究表明ADM聯(lián)合它莫西芬(TAM)能有效增加OS細(xì)胞MG63對(duì)化療的敏感性，極大地抑制了其分裂增殖能力和增加了凋亡水平〔6〕。然而Choeyprasert等〔7〕證實(shí)ADM聯(lián)合卡鉑未必能改善OS患者治療效果，在接受調(diào)查的34例具有肺轉(zhuǎn)移的OS患者中，這種聯(lián)合治療未增加OS患者的總生存率。結(jié)果提示對(duì)于伴發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的OS患者，還需要進(jìn)一步探究更有效的聯(lián)合治療方法。

DDP能通過與DNA直接形成絡(luò)合物，導(dǎo)致相鄰的堿基發(fā)生鏈內(nèi)和鏈外交聯(lián)。DDP的單一使用往往達(dá)不到理想的殺傷腫瘤細(xì)胞效果，因此許多包含DDP的化療策略被用于臨床研究之中。P21在腫瘤的生長(zhǎng)過程中發(fā)揮著重要作用，Ding等〔8〕用載體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染P21到人OS瘤細(xì)胞U2O3，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)P21的U2O3細(xì)胞對(duì)DDP的化療敏感性顯著提高，DDP增加了U2O3的凋亡水平。自噬參與化療藥誘導(dǎo)的凋亡過程，而沉默Beclin相關(guān)自噬調(diào)節(jié)因子的表達(dá)水平能增強(qiáng)DDP的抗腫瘤活性，其機(jī)制與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ER)相關(guān)的凋亡、Bcl-2的表達(dá)水平降低密切相關(guān)〔9〕。

2 放射治療

根據(jù)OS手術(shù)的可切除性和對(duì)化療藥的敏感性，放射治療可以作為OS術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的重要輔助手段。OS術(shù)前給予大劑量放射治療能縮小腫瘤的體積大小，使術(shù)者更容易的完成腫瘤的切除，降低手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和提高患者的術(shù)后生存率〔10〕。而術(shù)后的常規(guī)放療能進(jìn)一步殺死殘存的OS組織，起到輔助殺傷的作用。對(duì)于一些手術(shù)難度較大或者不適合手術(shù)的脊柱OS，放射治療能發(fā)揮其強(qiáng)大的抑瘤作用，減輕患者來自手術(shù)的醫(yī)源性創(chuàng)傷〔11〕。

調(diào)強(qiáng)光子放射治療(IMRT)是目前廣泛用于治療中軸骨OS的放療手段，因?yàn)镮MRT能方便調(diào)節(jié)放射劑量和減輕對(duì)周圍組織的放射損傷，從而取得較滿意的治療效果。此外，對(duì)于解剖上靠近脊髓的脊柱OS，常常給予低于腫瘤中心的放射劑量，避免局部組織發(fā)生輻射耐性〔12〕。

調(diào)強(qiáng)質(zhì)子激光治療(IMPT) 是目前為止能把足夠大的放射劑量定位腫瘤組織，而且對(duì)周圍正常組織無(wú)損傷的一種新型放射治療方法〔13〕。由于頸部的解剖組織結(jié)構(gòu)較表淺暴露，IMPT最早在頸椎肉瘤得到系統(tǒng)的應(yīng)用，也取得了令人滿意的臨床治療效果〔14〕。到目前為止，IMPT已廣泛應(yīng)用于宮頸癌、甲狀腺癌和肺癌等難治性腫瘤的治療中〔15～17〕。

重帶電離子治療產(chǎn)生的能量能廣泛的沉積在生長(zhǎng)異常的腫瘤組織區(qū)域，因而能被用于治療OS等惡性腫瘤。目前的重帶電離子治療研究多集中在碳離子上，碳離子束還具有發(fā)出超大能量并且散射到周圍組織的物理和生物屬性〔18〕。因此，重帶電離子治療多應(yīng)用于局部發(fā)生的、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且不宜手術(shù)切除的OS。Blattmann等〔19〕認(rèn)為重離子療法(HIT)由于具有范圍較大的組織照射深度和提供更高的物理選擇，因此能取得更高的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)。臨床Ⅰ/Ⅱ研究證實(shí)對(duì)于不宜切除的OS和軟組織肉瘤，HIT能取得較好的療效。

3 免疫治療

研究證實(shí)傳統(tǒng)的治療方法在治療OS上遇到了極大的限制，免疫治療作為新興的治療惡性腫瘤的輔助手段展示出強(qiáng)大的殺傷作用。它通過提高宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)和靶向殺傷作用，有效改善了腫瘤的治療效果和延長(zhǎng)了患者的生存周期〔20〕。OS的免疫治療包括細(xì)胞因子治療、基因治療和抗原提成細(xì)胞治療等。細(xì)胞因子治療是目前最具市場(chǎng)前景的治療方法，但是在臨床治療中，給予病人多少劑量的細(xì)胞因子仍是一個(gè)難題，因?yàn)閯┝康拇笮≈苯雨P(guān)系到治療的效果，劑量過大則導(dǎo)致組織器官毒性；劑量過小，起不到預(yù)期的殺傷作用。Kohyama等〔21〕在動(dòng)物腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)腹腔注入IL-2 (S4B6)能有效抑制OS肺轉(zhuǎn)移瘤形成和原位OS的生長(zhǎng)。

基因治療包括腫瘤抑制基因療法和自殺式基因療法。通過靶向的抑制OS的信號(hào)通路，如RECQL4、哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白、APEX1、和Wnt信號(hào)異常，從而抑制OS的疾病進(jìn)展。如新研發(fā)的藥物Minnelide就是通過下調(diào)生存素和cMYC，阻滯核因子(NF)-κB途徑,達(dá)到最終的治療目的〔22〕。此外，抗原提成細(xì)胞治療的機(jī)制是上調(diào)自然殺傷(NK)細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞(TIL)的靶向吞噬活性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明腫瘤細(xì)胞或者分解產(chǎn)物致敏的樹突狀細(xì)胞能減少T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和增加OS內(nèi)部的CD8+T細(xì)胞數(shù)量，從而抑制OS的進(jìn)展〔23〕?？偨Y(jié)與展望 OS的治療是目前醫(yī)學(xué)界的難題，單一的治療手段很難達(dá)到預(yù)期的目的，只有綜合幾種常規(guī)和新興的治療方法才能最大限度的殺傷OS細(xì)胞和延長(zhǎng)患者的生存期。相信隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)展，人們最終會(huì)找到攻克OS的有效方法。

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