心力衰竭中能量代謝重構(gòu)研究進(jìn)展

陳游洲、袁建松綜述，喬樹賓審校

綜述

心力衰竭中能量代謝重構(gòu)研究進(jìn)展

陳游洲、袁建松綜述，喬樹賓審校

應(yīng)用神經(jīng)體液拮抗劑可以明顯降低心力衰竭（心衰）的發(fā)病率和死亡率，但預(yù)后仍較差。重新評(píng)估心衰時(shí)的生物學(xué)變化，可能有助于找出新的治療方法。心衰中心肌能量缺乏和底物利用障礙促進(jìn)心肌重構(gòu)的病程進(jìn)展，即心肌的能量“代謝重構(gòu)”。能量代謝重構(gòu)是心衰治療的新靶點(diǎn)，但目前對(duì)調(diào)節(jié)心肌能量代謝的通路和機(jī)制認(rèn)識(shí)不足，缺少針對(duì)代謝相關(guān)的酶及蛋白調(diào)節(jié)的藥物。對(duì)相關(guān)通路的認(rèn)識(shí)可能有助于發(fā)現(xiàn)心衰新的治療方法，本文將對(duì)心衰中心肌代謝重構(gòu)的特點(diǎn)及心肌能量代謝的治療方法進(jìn)行綜述，為心衰治療提供新思路。

心力衰竭；代謝重構(gòu)

慢性心力衰竭（心衰）是一種復(fù)雜的臨床綜合征，常繼發(fā)于遺傳性或獲得性心臟結(jié)構(gòu)、功能的異常。目前心衰治療主要抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，盡管取得明顯進(jìn)步，但病死率仍然很高[1，2]，因而有必要探索新的治療心衰的方法。衰竭心肌中心肌底物利用和能量代謝的改變，包括高能磷酸鹽含量的降低，線粒體功能的紊亂及依靠葡萄糖作為底物的增加，促進(jìn)心肌重構(gòu)和慢性心衰的病程進(jìn)展。van Bilsen 等[3]提出衰竭心肌的代謝重構(gòu) （metabolic remodeling） 概念，即心衰時(shí)，心肌細(xì)胞葡萄糖、脂肪酸、乳酸、氨基酸等物質(zhì)代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。

線粒體是心肌能量產(chǎn)生及貯存的容器，心肌中產(chǎn)生的三磷酸腺苷（ATP） 60%～80%來自脂肪酸的β氧化，剩余的來源于碳水化合物（糖和乳酸）及少量的酮體氧化。正常心臟代謝靈活，可以通過調(diào)節(jié)底物利用或激素水平改變能量產(chǎn)生。心衰時(shí)能量代謝紊亂可能導(dǎo)致心肌收縮功能惡化和心肌重構(gòu)進(jìn)展。

1 心力衰竭代謝重構(gòu)的特點(diǎn)

1.1高能磷酸鹽代謝特點(diǎn)

目前認(rèn)為，衰竭心肌能量代謝缺陷，ATP水平降低，約比正常心肌降低30%，磷酸肌酸（PCr）作為線粒體能量轉(zhuǎn)運(yùn)的工具，在心衰進(jìn)展中，較ATP下降更快，因此PCr/ATP比值降低更加明顯，在擴(kuò)張型心肌病致心衰中PCr/ATP比值降低預(yù)后不良[4]。

肌酸激酶（CK）作為主要的能量儲(chǔ)備，當(dāng)ATP需求增加時(shí)可以快速的催化磷酸肌酸與二磷酸腺苷（ADP）的反應(yīng)進(jìn)而生成ATP和肌酸。衰竭心臟能量經(jīng)肌酸激酶途徑的儲(chǔ)存降低，在左心室肥大及合并慢性心衰中，經(jīng)CK途徑生成ATP的量分別降低了30%和65%。盡管研究表明心衰中經(jīng)CK途徑ATP生成降低，但CK與收縮功能紊亂的關(guān)系不明確。Gupta 等[5]研究證實(shí)在主動(dòng)脈縮窄所致的心衰中， CK過表達(dá)可以改善心臟收縮功能；當(dāng)CK缺乏時(shí)，收縮功能惡化，提示CK與心衰收縮功能相關(guān)。

1.2心力衰竭中底物代謝的特點(diǎn)

1.2.1葡萄糖代謝的特點(diǎn)

正常心臟靜息狀態(tài)下主要靠脂肪酸氧化產(chǎn)能，糖酵解僅占很小一部分。心衰初期，葡萄糖攝取率及糖酵解增加，機(jī)制可能與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLUT）增加、GLUT4降低有關(guān)。另外衰竭心肌中ATP消耗增加導(dǎo)致ADP、單磷酸腺苷（AMP）增多，激活能量感受器AMPK，導(dǎo)致GLUT1和磷酸果糖激酶-2（PFK-2）合成增加。PFK-2為糖酵解的限速酶，激活后可以增加糖酵解。GLUT1 及磷酸果糖激酶分別通過對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用增加來滿足心肌對(duì)ATP的需求，保存心肌的收縮功能，心衰后期，發(fā)生胰島素抵抗，心肌對(duì)葡萄糖的利用降低，促進(jìn)心衰惡化。

心衰時(shí)盡管糖酵解增加，丙酮酸生成增多，但葡萄糖氧化并沒有相應(yīng)提高。糖酵解產(chǎn)生的一部分丙酮酸轉(zhuǎn)化為蘋果酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，稱為葡萄糖的回補(bǔ)。然而，此代償無法完全彌補(bǔ)PCr/ATP的降低。Pound等[6]在壓力負(fù)荷所致的心衰模型上證實(shí)了回補(bǔ)的增加。此代償一方面減少甘油三酯的生成，降低脂毒性，同時(shí)會(huì)消耗心肌中的還原型輔酶Ⅱ（NADPH），降低抗氧化的谷胱甘肽的產(chǎn)生。在心衰的進(jìn)展中，究竟屬于適應(yīng)性代償還是適應(yīng)不良，尚需進(jìn)一步闡明。

1.2.2脂肪酸代謝的特點(diǎn)

臨床及動(dòng)物研究均證明衰竭心臟脂肪酸氧化利用降低。Doenst等[7]利用主動(dòng)脈縮窄大鼠模型證實(shí)：當(dāng)心臟肥大但心功能仍代償時(shí)，脂肪酸的氧化即受損，同時(shí)伴隨葡萄糖氧化進(jìn)行性降低，此時(shí)線粒體的功能正常。脂肪酸氧化降低可能發(fā)生在β氧化水平或者其上游如細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的攝取和激活。在起搏器誘導(dǎo)犬的心衰模型上，脂肪酸攝取的酶肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT-1）及β氧化的酶中鏈乙酰輔酶A脫氫酶（MCAD）活性下調(diào)[8]。另外，脂肪酸氧化速率降低與過氧化物酶增殖激活受體α（PPARα）降低有關(guān)，PPARα為脂肪酸氧化的重要調(diào)節(jié)因子，在心衰

中表達(dá)下調(diào)。心衰時(shí)，脂肪酸因氧化消耗減少在細(xì)胞聚集增多導(dǎo)致脂毒性，心肌細(xì)胞凋亡增多，加速心功能惡化。

1.3線粒體代謝的特點(diǎn)

心衰的動(dòng)物模型[9]及心衰患者[10]均有線粒體結(jié)構(gòu)改變，氧化能力降低，同時(shí)電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物Ⅰ～Ⅳ的活性也降低。此外，心衰時(shí)細(xì)胞內(nèi)增加的游離脂肪酸會(huì)促進(jìn)解偶聯(lián)蛋白（UCP）的合成。UCPs位于線粒體內(nèi)膜，增多時(shí)可以降低質(zhì)子電化學(xué)梯度，使線粒體氧化解偶聯(lián)，降低ATP合成。慢性心衰患者UCP2和UCP3表達(dá)增多，與脂肪酸增加呈正相關(guān)。

過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子-1α（PGC-1α）是能量代謝的關(guān)鍵調(diào)控分子，可以調(diào)控線粒體的合成及與線粒體代謝相關(guān)酶的基因表達(dá)。雌激素相關(guān)受體（ERRα）屬于核受體超家族，可以調(diào)控與脂肪酸氧化、線粒體呼吸有關(guān)基因的表達(dá)。通過對(duì)擴(kuò)張型心肌病及缺血性心肌病心衰患者心肌基因組分析示：線粒體調(diào)控因子PGC-1α、ERRα、核呼吸因子2（NRF-2）及其所調(diào)控的基因表達(dá)均顯著降低，且下降程度與心衰嚴(yán)重程度相關(guān)[11]。

心衰時(shí)線粒體功能紊亂，氧化應(yīng)激致活性氧（ROS）產(chǎn)生增多，增多的ROS通過損傷線粒體的DNA和蛋白質(zhì)導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)異常；另外，ROS損傷ETC的活性致線粒體產(chǎn)生ATP能力降低。心衰時(shí)增多的UCP會(huì)增加活性氧產(chǎn)生，進(jìn)一步加重心肌損傷。

2 能量代謝重構(gòu)對(duì)心力衰竭的影響

作為高功能、高耗能器官，心肌的功能活動(dòng)需要充足的能量供應(yīng)以滿足機(jī)體的需要。心衰初期，代謝底物從脂肪酸到葡萄糖的優(yōu)先利用，可以避免衰竭心臟發(fā)展至不可逆損傷的狀態(tài)。然而，長期代謝底物的轉(zhuǎn)變會(huì)對(duì)心功能產(chǎn)生不利影響。雖然葡萄糖氧化（ATP/O約為3.1）比脂肪酸氧化（ATP/O約為2.8）產(chǎn)生ATP的效能高，但從氧化的絕對(duì)數(shù)量看，氧化一個(gè)脂肪酸分子，產(chǎn)生的ATP（約為129個(gè)）遠(yuǎn)大于葡萄糖（約為36個(gè)），進(jìn)而脂肪酸氧化速率的降低需要消耗更多的葡萄糖。葡萄糖氧化增加無法完全代償，衰竭心臟ATP再生率全面減少，線粒體功能障礙。最近的研究也支持此觀點(diǎn)，乙酰輔酶A羧化酶2（ACC2）可以增加丙二酰輔酶A的產(chǎn)生，進(jìn)而限制脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化。在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟肥大模型上，當(dāng)敲除ACC2時(shí)脂肪酸攝取增加，能量代謝水平提高，心功能得到恢復(fù)[12]。

葡萄糖優(yōu)先利用增加及糖酵解速率提高產(chǎn)生的ATP維持信號(hào)通路非常重要。如心衰時(shí)糖酵解產(chǎn)生的ATP被離子泵如Na+/K+ATPase 及肌漿網(wǎng)Ca2+-ATPase優(yōu)先利用[13]。同樣，糖酵解產(chǎn)生的ATP在Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的激酶Ⅱ介導(dǎo)的Ca2+信號(hào)通路中也發(fā)揮重要作用[14]。當(dāng)ATP產(chǎn)生嚴(yán)重不足時(shí)，離子泵功能異常，線粒體中的Ca2+超負(fù)荷，誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，促進(jìn)細(xì)胞凋亡或壞死。

3 針對(duì)心肌能量代謝治療的方法

目前經(jīng)典的治療心衰藥物如β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固酮拮抗劑，均抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，由于能量代謝的異?？梢源偈剐乃サ倪M(jìn)展，代謝重構(gòu)可能是心衰治療的一種新思路。

3.1心肌底物相關(guān)治療研究

在心衰能量代謝中，降低線粒體脂肪酸的氧化速率及增加葡萄糖的利用率研究很多。擴(kuò)張型心肌病研究中，胰高血糖素樣肽（GLP-1）可以調(diào)節(jié)胰島素的信號(hào)，降低循環(huán)中脂肪酸水平，增加心肌對(duì)葡萄糖的攝取，改善心臟功能[15]。肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT-1）是脂肪酸攝取的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，CPT-1抑制劑可以部分降低脂肪酸的氧化速率進(jìn)而提高葡萄糖的氧化速率。在肥厚型心肌病患者中，哌克昔林可以增加心肌中PCr/ATP的比值，提高心功能，增加運(yùn)動(dòng)耐量[16]。另一種脂肪酸氧化抑制劑曲美他嗪在缺血性心肌病的患者中，可以提高PCr/ATP的比值，改善左室的收縮及舒張功能。但是曲美他嗪僅能降低10%的脂肪酸氧化，所以其能量代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制尚需探討。

并不是所有證據(jù)都支持抑制脂肪酸氧化的策略，擴(kuò)張型心肌病患者中，應(yīng)用對(duì)脂肪分解有抑制作用的藥物導(dǎo)致心肌脂肪酸攝取的明顯降低，心肌效能也隨之降低。丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）可以促進(jìn)心肌脂肪酸氧化速率，降低葡萄糖氧化速率。在PDK4過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中，當(dāng)發(fā)生缺血再灌注損傷時(shí)，其心功能仍恢復(fù)正常。PDK4轉(zhuǎn)基因小鼠還可避免高脂飲食誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞脂質(zhì)的聚集，其機(jī)制可能與提高心肌脂肪酸氧化速率有關(guān)[17]。上述結(jié)果表明調(diào)節(jié)心肌底物代謝不能采用一體化治療，應(yīng)該個(gè)體化治療。

3.2調(diào)控分子PGC-1相關(guān)治療研究

在心臟能量代謝中， PGC-1α/β發(fā)揮關(guān)鍵作用。PGC-1α、PGC-1β缺乏的小鼠表現(xiàn)為線粒體結(jié)構(gòu)紊亂，氧化磷酸化能力降低，在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)下更易進(jìn)展為心衰[18，19]。PGC-1α表達(dá)增加可以阻斷苯腎上腺素誘導(dǎo)的氧化基因下調(diào)[18]。在內(nèi)毒素誘導(dǎo)心衰動(dòng)物模型中，心肌PGC-1β過度表達(dá)可以改善心功能[20]。

PGC-1的活性可以通過磷酸化和乙?；{(diào)節(jié)。AMPK可以磷酸化PGC-1α使其活性增加。另外，組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶復(fù)合體（GCN5）可以使PGC-1α乙酰化降低其活性。 Sirt1是酵母染色質(zhì)沉默因子Sir2（silent information regulator 2） 可以使PGC-1α去乙?；黾覲GC-1α活性。因此，PGC-1α上游的調(diào)節(jié)分子可以作為潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

3.3核受體相關(guān)治療研究

衰竭心臟底物代謝改變干擾了正常心肌能量代謝，底物優(yōu)先利用的正?；瘧?yīng)該是臨床治療的一個(gè)目標(biāo)。非諾貝特可以激活PPARα，促進(jìn)脂肪酸氧化。在起搏器誘導(dǎo)的心衰模型中，非諾貝特可以增加PPARα表達(dá)，延緩左室肥厚，改善心室舒張功能[21]。而在缺血損傷模型中，PPARα激動(dòng)劑雖然逆轉(zhuǎn)PPARα介導(dǎo)的基因下調(diào)，促進(jìn)脂肪酸氧化增加，心功能卻沒有好轉(zhuǎn)[22]。因此，脂肪酸β氧化的精細(xì)調(diào)節(jié)應(yīng)該與不同疾病的不同階段相適應(yīng)。

心衰患者及壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心衰模型中，ERRα表達(dá)均顯著降低，與能量代謝相關(guān)的基因表達(dá)也顯著下降。ERRα表達(dá)增加，可以糾正心肌的能量代謝。Oka 等[23]研究也表明ERR的表達(dá)被PPARα/Sirt1復(fù)合體抑制后促進(jìn)心衰進(jìn)展。針對(duì)ERRα的調(diào)節(jié)可能是治療心衰的新靶點(diǎn)。

3.4線粒體氧化應(yīng)激治療的相關(guān)研究

心衰時(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，過多的活性氧使線粒體功能紊亂，針對(duì)線粒體的氧化應(yīng)激治療將是一個(gè)有前景

的治療手段。Lu等[24]研究表明在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)心衰中，PGC-1α可以上調(diào)心肌抗氧化超氧化物歧化酶-2（SOD-2）、硫氧還蛋白，減輕氧化應(yīng)激，改善心功能。MitoQ（mitoquinone）是由泛醌（輔酶Q10）基團(tuán)和TPP陽離子基團(tuán)組成，是一個(gè)靶向線粒體的抗氧化劑，在阿霉素誘導(dǎo)的心衰模型中可以減輕心肌凋亡及纖維化[25]。SS-31肽屬于小分子可滲透細(xì)胞的肽家族，靶向聚集在線粒體內(nèi)膜，降低ROS產(chǎn)生。在高血壓誘導(dǎo)的心衰模型中，SS-31可以減輕心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕心室肥大，改善心臟功能[26]。

4 展望

總之，心衰時(shí)伴隨一系列心臟能量和底物代謝的變化，代謝重構(gòu)初期可能是心臟的代償反應(yīng)，后期可能導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂，促進(jìn)心功能惡化。優(yōu)化心肌的能量代謝尤其調(diào)控底物代謝，以更好地保存或改善心肌機(jī)械功能，延緩心衰進(jìn)展，將是心衰治療的新靶點(diǎn)和新思路。

大量的證據(jù)已經(jīng)表明，通過調(diào)控心肌能量代謝的治療能夠改善心衰患者的心功能分級(jí)、運(yùn)動(dòng)耐量、生活質(zhì)量、左室射血分?jǐn)?shù)甚至生存率。但針對(duì)能量代謝途徑的不同靶點(diǎn)的藥物療效及其對(duì)心衰遠(yuǎn)期預(yù)后的影響仍有待開展多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的大型臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確。

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2013-11-12）

（編輯：王寶茹）

100037 北京市， 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

陳游洲 住院醫(yī)師 博士研究生 主要研究方向?yàn)楣谛牟⊙芯?Email: chenyouzhou1985@163.com 通訊作者：喬樹賓Email: qsbmail@tom.com

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