低血糖性腦損傷的病理生化機(jī)制及其臨床基本特征

徐 亥

(江漢大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌、風(fēng)濕科，湖北 武漢 430300)

糖尿病患者治療過(guò)程中出現(xiàn)低血糖并不少見(jiàn)，尤其是強(qiáng)化胰島素治療時(shí)，若引起神智改變及偏癱，應(yīng)高度警惕并與腦卒中鑒別。低血糖發(fā)生時(shí)，交感神經(jīng)高度興奮可引起腦血管痙攣，特別是老年糖尿病患者，易并發(fā)腦動(dòng)脈粥樣硬化或因腦動(dòng)脈硬化、糖尿病性腦血管病變對(duì)低血糖耐受性更低，糖尿病常因并發(fā)自主神經(jīng)病變，特別是病程長(zhǎng)的老年患者對(duì)低血糖如饑餓感、心悸、惡心、嘔吐、出汗等癥狀敏感性降低，更易出現(xiàn)低血糖及低血糖性腦損傷。

1 低血糖性腦損傷病理生化機(jī)制

目前，低血糖性腦損傷發(fā)病機(jī)制不完全明確。生理?xiàng)l件下，葡萄糖是腦組織的責(zé)任代謝燃料，血至腦的葡萄糖輸注速率超過(guò)腦葡萄糖代謝速率。當(dāng)動(dòng)脈血葡萄糖濃度降至一定水平時(shí)，則限制了腦葡萄糖供應(yīng)。腦燃料被剝奪，由此引發(fā)腦衰竭。初始，降低的血漿葡萄糖水平激活防衛(wèi)系統(tǒng)以對(duì)抗低血糖，通常的生理防御包括胰島β細(xì)胞胰島素分泌減少(減少胰島素分泌的葡萄糖閾值約為4.5 mmol/L)，胰高血糖素、腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素增加(血糖閾值約為3.8 mmol/L)，如果這些防御機(jī)制失敗，則低的血糖水平激發(fā)交感腎上腺能反應(yīng)，引起神經(jīng)元性低血糖癥狀(閾值水平約為3.0 mmol/L)，如果血糖進(jìn)一步降低，引起功能性腦衰竭，從重要的意識(shí)障礙(血糖閾值約為2.8 mmol/L)到異常的行為舉止、抽搐、昏迷(昏迷血糖閾值水平約為2.3～2.7 mmol/L)〔1〕。低血糖發(fā)作時(shí)神經(jīng)元損傷機(jī)制還包括細(xì)胞毒性水腫、細(xì)胞外間隙的皺縮及能量耗盡后細(xì)胞膜離子泵衰竭。此外，低血糖時(shí)，因氨基酸脫氨后氨的形成及代謝酸的消耗，組織會(huì)出現(xiàn)堿中毒。而腦梗死區(qū)域出現(xiàn)的情況相反，細(xì)胞內(nèi)酸中毒〔2〕。低血糖引起的神經(jīng)元死亡不僅是單一的葡萄糖被剝奪所致，還包括谷氨酸鹽受體持續(xù)激活，鋅離子釋放和轉(zhuǎn)運(yùn)，活性氧自由基(ROS)生成，神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)-1激活及線(xiàn)粒體通透性增加相關(guān)的復(fù)雜過(guò)程。并認(rèn)為還不排除鈣、銅、鐵直接或通過(guò)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元的毒性作用〔3〕。激活的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元是有毒性的，神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞由約5%～12%的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞群組成，是首要的與炎癥、缺血及腦創(chuàng)傷相關(guān)的非神經(jīng)元性免疫活性的吞噬細(xì)胞，激活的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放ROS包括過(guò)氧化物、氮氧化物、谷氨酸鹽、細(xì)胞外蛋白酶及細(xì)胞活素〔4，5〕。低血糖時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度失常，最近認(rèn)為A1腺苷受體激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子變化并促進(jìn)神經(jīng)元死亡。Turner等〔6〕采用鼠腦皮層神經(jīng)元研究低血糖對(duì)神經(jīng)元的影響發(fā)現(xiàn)，低血糖時(shí)伴有神經(jīng)元腺苷釋放增加，神經(jīng)元生存能力隨血糖濃度減少而進(jìn)行性減少，神經(jīng)元生存能力的丟失及早期鈣離子變化可通過(guò)給予A1腺苷受體拮抗劑(8-環(huán)戊基-1，3-丙基黃嘌呤等)逆轉(zhuǎn)，并發(fā)現(xiàn)低血糖可誘導(dǎo)程序性細(xì)胞凋亡前酶即半胱氨酸酶-3的表達(dá)及A1腺苷受體拮抗劑可逆轉(zhuǎn)低血糖引起的半胱氨酸酶-3激活。其結(jié)果表明，低血糖引起腺苷釋放、A1腺苷受體激活導(dǎo)致鈣離子變化，在低血糖引起的神經(jīng)元損傷中起著重要作用。腦組織溫度變化也可通過(guò)突觸前末梢調(diào)節(jié)小泡鋅離子釋放對(duì)低血糖引起的神經(jīng)元死亡起作用，低血糖后神經(jīng)元死亡與溫度有依賴(lài)相關(guān)性，并受控于鋅離子釋放、過(guò)氧化物增加及神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活而調(diào)節(jié)〔4〕。突觸小泡鋅離子釋放及其相繼的突觸后神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)，在缺血性及低血糖性神經(jīng)損傷中起著至關(guān)重要的作用。小泡鋅離子自突觸前末梢釋放，初始取決于低血糖后葡萄糖再灌注引起一氧化氮合成，低血糖后突觸后細(xì)胞內(nèi)鋅離子流增加一系列氧反應(yīng)產(chǎn)物的生成及PARP-1的激活，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。因此，低血糖引起的神經(jīng)元死亡不僅是簡(jiǎn)單的葡萄糖有效供應(yīng)被剝奪所致，更確切地是，在神經(jīng)元死亡過(guò)程中與鋅離子介入的對(duì)該過(guò)程一系列反應(yīng)影響的結(jié)果〔7〕。

2 低血糖性腦損傷臨床及影像學(xué)表現(xiàn)基本特征

低血糖性偏癱與缺血性腦病影像學(xué)及臨床特征雖然有相同之處，但其發(fā)病機(jī)制、臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)亦有不同之特點(diǎn)〔8〕。不同的腦部位對(duì)葡萄糖代謝需求是不同的，腦皮層及基底節(jié)對(duì)葡萄糖需求最高，小腦、皮層下白質(zhì)對(duì)該底物需求最小，這種局灶性損傷的差異可能是葡萄糖輸送非對(duì)稱(chēng)性分布的結(jié)果。低血糖性腦損傷時(shí)，大腦皮層、基底節(jié)、海馬有蛋白合成障礙，而小腦、腦干由于有效的葡萄糖運(yùn)輸機(jī)制，因而對(duì)低血糖損傷影響較小〔2〕。并發(fā)現(xiàn)心搏驟停后鼠丘腦有重要的神經(jīng)元核質(zhì)破壞，但低血糖時(shí)丘腦無(wú)細(xì)胞壞死，其原因可能是低血糖時(shí)，由于腦組織內(nèi)剩余的葡萄糖供給及內(nèi)源性非葡萄糖燃料的氧化，能量衰竭僅是中度的〔9〕?；铙w鼠的實(shí)驗(yàn)顯示低血糖30 min后，丘腦三磷酸腺苷(ATP)水平(對(duì)照值的45%)比腦皮層(23%)、黑質(zhì)(27%)、海馬(17%)高得多，這種腦不同區(qū)域ATP水平的差異可能與低血糖時(shí)未發(fā)現(xiàn)丘腦損傷相關(guān)〔10〕。Kang等〔11〕推測(cè)低血糖腦病磁共振成像(MRI)彌散限制的原因如下：①能量衰竭；②興奮性毒性水腫；③腦血流不對(duì)稱(chēng)。葡萄糖被剝奪后導(dǎo)致腦組織許多區(qū)域蛋白合成抑制，不完全的能量衰竭，離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定丟失，細(xì)胞鈣離子超載及細(xì)胞內(nèi)堿中毒，繼后神經(jīng)活性氨基酸(天冬氨酸鹽)釋放到細(xì)胞外間隙，導(dǎo)致主要在腦皮層、尾狀核、殼核、海馬神經(jīng)元壞死。然而，小腦、腦干、下丘腦由于有較高活性的葡萄糖運(yùn)輸機(jī)制仍未受影響。其次，興奮性毒性水腫是由于細(xì)胞外谷氨酸鹽增加的一種細(xì)胞毒類(lèi)型水腫，谷氨酸鹽的存在導(dǎo)致鈣離子和鈉離子進(jìn)入細(xì)胞并引起細(xì)胞凋亡。與細(xì)胞毒性水腫相反，由于谷氨酸鹽引起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和脊髓鞘水腫可以保護(hù)軸索免受細(xì)胞內(nèi)水腫及不可逆損害，這意味著興奮性毒性水腫時(shí)，神經(jīng)元可免受損傷。最后，低血糖并發(fā)低灌注時(shí)，由于局部自我調(diào)節(jié)作用，腦組織灌注下降并不一致，額葉和頂葉腦血流明顯下降，而小腦和腦干腦血流幾乎不降低〔9,12〕。

放射學(xué)觀察認(rèn)為，人腦對(duì)低血糖反應(yīng)，有些區(qū)域特別易損，有些區(qū)域存在耐受性，并認(rèn)為低血糖性腦病與缺血性腦病的兩種影像學(xué)主要區(qū)別是：缺血性腦損傷時(shí)，MRI顯示局部可見(jiàn)小的出血灶，而低血糖性腦病未見(jiàn)這種表現(xiàn)，心搏驟停后缺血性腦病于CT及MRI可見(jiàn)異常密度對(duì)稱(chēng)性丘腦損傷影，而低血糖腦病丘腦卻未見(jiàn)這種異常。這種差異的原因不完全明確，推測(cè)人腦暫時(shí)性低血糖與缺血或再灌注性腦損傷之間存在選擇性損傷差異。并認(rèn)為組織酸中毒導(dǎo)致血管通透性改變對(duì)于缺血性腦損傷MRI可見(jiàn)小灶出血有決定相關(guān)性，而低血糖性腦損傷未見(jiàn)這種改變。總之，低血糖性腦病與缺血性腦損傷在CT、MRI及MRI彌散加權(quán)成像(DWI)分布特點(diǎn)上(低血糖性影像陽(yáng)性征常對(duì)稱(chēng)性分布于腦皮層、尾狀核、豆?fàn)詈恕⒑ｑR、黑質(zhì)，而幾乎不見(jiàn)于丘腦、小腦及腦干)、成像性質(zhì)上(缺血性腦損傷局部可見(jiàn)小的出血灶，低血糖性腦病未見(jiàn)這種表現(xiàn))及消散時(shí)間方面與缺血性腦病有不同特征。低血糖通常是暫時(shí)的，低血糖引起的腦損傷臨床癥狀大都是可逆的(除長(zhǎng)時(shí)間而又嚴(yán)重病例可致不可逆損傷外)，影像學(xué)表現(xiàn)如DWI異常會(huì)隨著時(shí)間及致病因子的清除而恢復(fù)正常〔12，13〕，只要處理及時(shí)得當(dāng)，神經(jīng)系受損臨床表現(xiàn)大都能較快康復(fù)，影像學(xué)表現(xiàn)亦會(huì)在較快時(shí)間內(nèi)消散。應(yīng)引起臨床醫(yī)生注意的是，昏迷或偏癱病人，特別是糖尿病老年患者，由于肝腎功能差，又無(wú)用藥經(jīng)驗(yàn)，擬有腦卒中表現(xiàn)，除考慮腦卒中外，應(yīng)及時(shí)檢測(cè)血糖。在糖尿病教育中，應(yīng)強(qiáng)調(diào)醫(yī)生與病人的溝通和配合，告知有關(guān)低血糖臨床表現(xiàn)常見(jiàn)知識(shí)，目標(biāo)是既要將患者血糖控制在正常水平，又要盡可能避免低血糖發(fā)生。

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