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    乳腺癌分子分型與個(gè)體化治療

    2014-01-26 12:10:24王新宇郝立群
    中國老年學(xué)雜志 2014年20期
    關(guān)鍵詞:亞型分型陰性

    王新宇 王 成 郝立群

    (吉林省腫瘤醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 130012)

    乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤,患病率日益增高。近年乳腺癌分子生物學(xué)分型應(yīng)用廣泛,其可較好地表達(dá)出腫瘤的生物學(xué)活性,各種分型的預(yù)后、對(duì)治療的反應(yīng)以及轉(zhuǎn)移途徑都各不相同,對(duì)乳腺癌的個(gè)體化治療具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

    1 乳腺癌分子分型概念的提出

    2000年P(guān)erou 等〔1〕用含有8 102種人類基因及用其克隆的cDNA芯片,根據(jù)與對(duì)照乳腺組織基因表型的比較,將乳腺癌分為管腔(luminal)型、正常乳腺樣(nor-mal-like)型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2)過表達(dá)型、基底細(xì)胞樣(basal-like)型。2003年,Sorlie等又將雌激素受體(ER)陽性的管腔型分為A、B兩個(gè)亞型〔2,3〕。除正常乳腺樣型被認(rèn)為可能是存在于標(biāo)本中的正常乳腺組織的污染所致外,其他4種類型在之后大量的臨床研究中,證實(shí)了它們?cè)陬A(yù)后和治療反應(yīng)等方面的價(jià)值,目前已成為乳腺癌分子分型的基礎(chǔ)。國際乳腺癌會(huì)議上,專家組仍將乳腺癌分為luminal A、luminal B、Her-2(+)、basal-like四型,此次將Ki67高表達(dá)的ER/孕激素受體(PR)(+),Her-2(-)的乳腺癌歸到luminal B型。乳腺癌分子分型對(duì)乳腺癌內(nèi)在生物學(xué)本質(zhì)的認(rèn)識(shí)及其臨床應(yīng)用價(jià)值受到專家組廣泛認(rèn)可〔4〕。

    此外,尚有適宜評(píng)估早期年輕乳腺癌患者預(yù)后的“70基因預(yù)后分型”〔5〕,適宜評(píng)估淋巴結(jié)陰性而ER陽性乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的“21基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)分型”〔6〕,適宜評(píng)估早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的“76基因風(fēng)險(xiǎn)分型”〔7〕,適宜評(píng)估內(nèi)分泌、治療失敗風(fēng)險(xiǎn)的“兩基因比分型”〔8〕,可作為獨(dú)立的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和預(yù)后預(yù)測(cè)因子的“傷口反應(yīng)分型”〔9~11〕等。但當(dāng)前多數(shù)分型方法基于基因或組織芯片技術(shù),在臨床很難得到廣泛開展,所以目前可以用于指導(dǎo)臨床工作的是固有分型。免疫組織化學(xué)方法操作簡(jiǎn)單,多數(shù)醫(yī)院均有開展,根據(jù)免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行的分子分型,能基本反映乳腺癌各個(gè)分子亞型的臨床特點(diǎn)和預(yù)后情況,故在臨床上廣泛應(yīng)用。

    2 乳腺癌分子分型特征及臨床意義

    2.1luminal A 型 luminal A 型即免疫組織化學(xué)檢測(cè) ER 陽性或PR陽性,Her-2陰性,Ki67低表達(dá)(<14%)。此類型是乳腺癌最常見的分子亞型,發(fā)病率為 44.5%~69.0%〔12〕。同時(shí)還表達(dá)腺上皮型細(xì)胞角蛋白CK8/18,雌激素調(diào)節(jié)蛋白(LIV-1),轉(zhuǎn)錄因子中的肝細(xì)胞核因子3(HNF3A), X-box結(jié)合蛋白1 (XBP1), GATA結(jié)合蛋白3(GATA3),Badve 等〔13〕的研究表明,luminal A 型乳腺癌還表達(dá) Forkhead-box A1( FOXA1),其表達(dá)率高達(dá) 84%。FOXA1 基因的表達(dá)與預(yù)后有關(guān),高表達(dá)者預(yù)后較好。這類腫瘤的P53突變率很低(13%),且與Her-2基因的表達(dá)有高度的一致性。luminalA 型是乳腺癌中預(yù)后最好的一個(gè)亞型,早期患者多見,復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低,預(yù)后最好,多見于絕經(jīng)后女性,以浸潤(rùn)性小葉癌常見,治療方面,luminal A 型幾乎都有雌激素誘導(dǎo)的增殖效應(yīng),屬于內(nèi)分泌治療敏感腫瘤。這類患者適合行內(nèi)分泌治療。對(duì)于這種特殊亞群的早期乳腺癌患者,應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)因素(ER、PR、組織學(xué)分級(jí)、增殖指數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓、腫瘤大小、患者體力狀態(tài)以及基因表型)來確定治療方案,以避免過度治療或治療不足〔14〕。在新輔助化療方面,周波等〔15〕,提示luminal A型對(duì)新輔助化療的療效比其他亞型的乳腺癌患者差。

    2.2luminal B型 Luminal B 型即免疫組織化學(xué)檢測(cè)ER陽性或PR陽性,而Her-2也陽性,或Her-2陰性但Ki67高表達(dá)的患者〔6〕,此型與luminal A型的較大區(qū)別在于高表達(dá)一些特異的基因如GGH、 LAPT-MB4, NSEP1和CCNEl〔16〕。而CK8、CK18表達(dá)水平相對(duì)較低。多見于高齡乳腺癌患者,以導(dǎo)管癌常見。此亞型也屬于內(nèi)分泌治療敏感的腫瘤,但由于Her-2 陽性,對(duì)他莫昔芬的療效較 luminal A 型差,對(duì)芳香化酶抑制劑敏感。Ellis 等〔17〕等表明,luminal B 型應(yīng)用芳香化酶抑制劑可達(dá)到88%的有效率。由于Her-2 陽性,部分患者可進(jìn)行分子靶向治療。具體來說,在術(shù)后全身輔助治療方面,按照2011年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)乳腺癌治療指南的原則,如果淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性但原發(fā)腫瘤>1 cm,應(yīng)進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療、化療和分子靶向治療(1類證據(jù)) ;對(duì)于淋巴結(jié)陰性、原發(fā)腫瘤0.6~1 cm、組織學(xué)分級(jí)2或3級(jí)、有不良預(yù)后因素的患者,應(yīng)進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療±化療( 1 類證據(jù))±分子靶向治療(3 類證據(jù)) ;而對(duì)于原發(fā)腫瘤≤0.5 cm或原發(fā)腫瘤0.6~1 cm、組織學(xué)分級(jí)1級(jí)、無不良預(yù)后因素的患者,如果淋巴結(jié)陰性,不需要進(jìn)行輔助治療,如果腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶≤2 mm,考慮單純輔助內(nèi)分泌治療。

    2.3Her-2 過表達(dá)型 以Her-2高表達(dá)為特征,而免疫組織化學(xué)檢測(cè)ER、 PR陰性,Ki67多為高表達(dá)。Her-2陽性的標(biāo)準(zhǔn)是免疫組織化學(xué)檢測(cè)(3+)或熒光原位雜交法(FISH)檢測(cè)陽性。Her-2過表達(dá)型乳腺癌的分子特征是ERBB2基因明顯擴(kuò)增,同時(shí)17號(hào)染色體上與ERBB2基因擴(kuò)增相關(guān)基因如GRB7、TRAP100等表達(dá)上調(diào)〔18,19〕,RRM2>RAD5等表達(dá)下調(diào)。此型TP53突變率很高。在原發(fā)乳腺癌患者中,有20%~30% 存在Her-2過表達(dá),且研究顯示預(yù)后較差。Her-2陽性提示多數(shù)為晚期病例,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)和原發(fā)腫瘤大小是獨(dú)立的預(yù)后影響因素〔20〕。因?yàn)?ER、PR 均陰性,對(duì)內(nèi)分泌治療幾乎無效。術(shù)后輔助化療方面,對(duì)含蒽環(huán)類的化療方案較為敏感,并且具有量效關(guān)系。Her-2 既是一項(xiàng)預(yù)后指標(biāo),又是應(yīng)用 Her-2 靶向藥物的預(yù)測(cè)指標(biāo)。曲妥珠單克隆抗體是一種人源的單抗,是第一個(gè)針對(duì)Her-2 陽性乳腺癌的分子靶向治療藥物,美國食品和藥品管理局(FDA) 在 1998 年批準(zhǔn)其用于治療Her-2過表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Vogel 等〔21〕通過研究發(fā)現(xiàn)Her-2高表達(dá)者應(yīng)用赫賽汀治療有效率可分別達(dá)35%和34%;而 IHC () 以下和 FISH(-) 者有效率則分別為0和7%。NSABP B-31、HERA 等多個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示曲妥珠單克隆抗體用于乳腺癌術(shù)后的輔助治療可降低50% 的復(fù)發(fā)率,死亡率亦明顯減少〔22〕,因此在 2006 年被歐盟和美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療Her-2 過表達(dá)的淋巴結(jié)陽性乳腺癌的輔助治療。對(duì)于Her-2 陽性的早期乳腺癌患者術(shù)后聯(lián)合赫賽汀治療的6項(xiàng)大樣本研究,即HERA、NCCTG、N9831、NSABP B-31、BCIRG006 和 PACS-04,與Fin-Her 研究結(jié)果一致,顯示Her-2陽性乳腺癌患者在術(shù)后輔助化療的基礎(chǔ)上接受 1 年赫賽汀治療,無病生存(DFS)率能顯著提高,生存期也有改善趨勢(shì)。對(duì)于Her-2過表達(dá)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌,曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療是首選的一線方案。既往應(yīng)用蒽環(huán)類藥物失敗的患者,Marty等〔23〕的臨床研究證實(shí)曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合紫杉類藥物可獲得較高的有效率。若為紫杉類藥物治療失敗的患者,可選擇的聯(lián)合化療藥物包括卡培他濱、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱等。同時(shí),對(duì)于應(yīng)用曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者,可以選擇曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合其他化療藥物,或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱,也可以考慮應(yīng)用曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合Lapatinib(拉帕替尼)。Konecny 等〔24〕報(bào)道,曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合拉帕替尼具有協(xié)同效應(yīng),而且兩者之間不存在交叉耐藥。2007 年美國 FDA批準(zhǔn)其聯(lián)合卡培他濱用于治療ER-2 陽性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。拉帕替尼因其分子較小,可通過血腦屏障,對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者有效。在2011美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議上,Guarneri等報(bào)告了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究,新輔助蒽環(huán)+紫杉類化療聯(lián)合拉帕替尼、曲妥珠單抗或聯(lián)合兩者治療HER-2陽性乳腺癌,結(jié)果顯示化療聯(lián)合拉帕替尼與化療聯(lián)合曲妥珠單抗的pCR相似。

    2.4Basal-like 型 Basal-like型是研究較多的一類分子亞型,特點(diǎn)是起源于乳腺導(dǎo)管上皮外層肌上皮細(xì)胞(即基底細(xì)胞),以ER(-)/Her-2(-)及基底上皮分子標(biāo)志物,如CK5/6、CK14、CK17、EGFR或vimentin高表達(dá)為其特征。CK5/6被認(rèn)為是診斷basal-like 型乳腺癌最特異的指標(biāo),目前被廣泛應(yīng)用。此型最多見于青年女性及BRA1攜帶者,大部分有P53突變及BRCA1突變。同時(shí),P-鈣黏附素、層黏連蛋白等在basal-like型乳腺癌中表達(dá)亦升高。患者的ER、PR、Her-2表達(dá)均陰性,亦成為“三陰性乳腺癌”,也有部分學(xué)者認(rèn)為基底細(xì)胞樣型乳腺癌和三陰性乳腺癌是完全相同的乳腺癌亞型,但從概念上講,基底細(xì)胞樣型乳腺癌是依據(jù)基因表達(dá)譜鑒定出來的一種乳腺癌亞型,而三陰性乳腺癌則是用免疫組化染色方法鑒別出來的,此為兩種不同范疇腫瘤分類方法〔25〕。有研究顯示,basal-like 型乳腺癌患者中有 5%~45% ER 陽性〔26〕,14% Her-2陽性〔27〕,而三陰性乳腺癌中只有 80%~90% 屬于 basal-like 型乳腺癌〔28〕。該分子類型患者發(fā)病年齡較其他亞型低,平均為47~55歲,以年輕患者居多。Rakha等〔29〕的研究顯示,basal-like型是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素,無論淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否,患者無病生存間期及總生存期均明顯縮短。Ihemdandu等〔30〕報(bào)道,各分子亞型的局部復(fù)發(fā)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但basal-like型的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯高于其他分子亞型,且basal-like型是預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。Basal-like型、Her-2(+)、luminal A型和luminal B型的平均生存期分別為63.3、64.4、73.4和77.6個(gè)月,顯示basal-like型預(yù)后差。Carey等〔31〕研究顯示Her-2過表達(dá)型和basal-like型預(yù)后最差,luminal A型預(yù)后最好(P<0.001)。由于有超過一半的basal-like型乳腺癌患者過度表達(dá)EGFR,有研究應(yīng)用化療聯(lián)合抗血管如貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌,但結(jié)果僅顯示客觀緩解率的提高,而總生存率未見提高〔32〕。其他藥物,如達(dá)沙替尼已初步證實(shí)對(duì)basal-like型乳腺癌有效,但仍需做進(jìn)一步研究〔33〕。

    乳腺癌是一類在分子水平上具有高度異質(zhì)性的腫瘤,通過對(duì)乳腺癌進(jìn)行分子分型,幫助我們更好地判斷其生物學(xué)行為,預(yù)測(cè)療效及預(yù)后,在新的藥物及治療方案的不斷更新,為優(yōu)化個(gè)體化治療提供了更多新選擇,以期使每位患者獲得最佳的治療是臨床醫(yī)生永恒的目標(biāo)。

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