進展性卒中相關危險因素分析

賈 革 陳秋惠 張海娜 孫亞娟 劉子良 (吉林大學第二醫(yī)院神經內科，吉林 長春 3004)

大約有27.8%～33.6% 的急性腦卒中患者發(fā)展為進展性腦卒中(SIP)。因其目前缺乏有效的治療措施，致殘率及死亡率均高，且患者及家屬難以接受和理解，易導致醫(yī)患糾紛。所以，臨床醫(yī)生應提高對SIP的認識，及早對其危險因素進行干預。目前國內外很多研究表明，動脈粥樣硬化、動脈狹窄、急性期血壓降低、高血糖、體溫升高、高同型半胱氨酸(Hcy)血癥、C反應蛋白(CRP)升高、高脂血癥、谷氨酸升高、高纖維蛋白原及D-二聚體升高、高尿酸血癥(HUA)等均能引起腦卒中的進展。

1 動脈粥樣硬化、血管狹窄與SIP

動脈粥樣硬化是多病因疾病，血脂異常、高血壓、吸煙、糖尿病、年齡因素、性別因素及遺傳因素等均易導致其形成。血管狹窄與年齡、動脈粥樣硬化、動脈炎均有密切關系，而動脈粥樣硬化是其形成的主要原因。國內外大量研究表明，動脈粥樣硬化、血管狹窄與SIP的發(fā)生密切相關。易興陽等〔2〕研究表明，伴中重度頸動脈狹窄的缺血性腦卒中患者及動脈粥樣硬化為軟斑和潰瘍斑的缺血性腦卒中患者，其SIP的發(fā)生率明顯高于未發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化改變及輕度動脈粥樣硬化改變的缺血性腦卒中患者。劉逾前等〔3〕研究顯示，頸動脈粥樣硬化程度及狹窄程度均與SIP的發(fā)生相關，同時也說明在頸動脈粥樣硬化病變中，斑塊的性質可能比狹窄程度更具有臨床意義。動脈粥樣硬化、血管狹窄導致SIP的具體機制可能為:(1)動脈粥樣硬化可形成不穩(wěn)定斑塊，其表面的纖維帽破裂后，暴露出內皮下膠原纖維，啟動內源性凝血途徑，而且纖維帽破裂后使斑塊內的凝血物質直接與血液接觸，啟動外源性凝血途徑，從而導致血栓形成。(2)頸動脈粥樣硬化斑塊可使動脈管腔狹窄，狹窄遠端的腦組織處于低灌注狀態(tài)，從而導致卒中進展;同時狹窄處血流速度加快，狹窄遠端血流速度減慢，使上游栓子更易停留，形成大面積腦梗死或局限性腦梗死。(3)動脈粥樣硬化形成的不穩(wěn)定斑塊可產生大量炎性細胞，這些細胞可釋放大量趨化因子，使細胞外基質合成減少，斑塊易于破裂，同時斑塊加重炎性反應，通過一系列級聯(lián)反應使血栓擴大。(4)血管內的不穩(wěn)定斑塊易于脫落，可直接破潰入血，形成動脈-動脈的栓塞。同時破潰處血小板聚集，可引起繼發(fā)血栓形成，更易引起SIP的發(fā)生。因此，顱內及頸部血管存在不穩(wěn)定斑塊的患者應及早給予穩(wěn)定斑塊治療;而血管存在明顯狹窄的患者可以行動脈內膜剝脫術或支架成形術，對于預防SIP的發(fā)生具有重要意義。

2 血壓降低與SIP

急性缺血性腦卒中患者可能由于血管自動調節(jié)功能障礙、進食不佳、不合理降壓等因素導致血壓降低。Garde等〔4〕認為，收縮壓每升高20 mmHg(1 mmHg=0.133 KPa)，腦卒中進展的相對危險性降低66%，舒張壓無此關系。Castillo等〔5〕連續(xù)監(jiān)測卒中后24 h血壓發(fā)現(xiàn)，卒中后收縮壓每下降10 mmHg(以180 mmHg為標準)，其早期神經功能惡化的危險性增加6%。因此，中國腦血管病防治指南指出，收縮壓＜180～220 mmHg。舒張壓＜110～120 mmHg，可不必急于降壓，應密切觀察血壓變化。特別是對于高血壓患者，由于動脈血壓的基線較高，腦血流自動調節(jié)范圍也較縮小，血壓只要較平時低30%左右，腦血管自動調節(jié)就會受到影響，引起腦血流減少，神經功能損害進一步加重。急性缺血性腦卒中后血壓下降可引起處于代償下的腦血流灌注進一步減少，如分水嶺區(qū)及側腦室周圍，這些位置多為終末血管，側支循環(huán)不豐富，當血壓稍有下降即可能導致這些部位灌注不足，缺血缺氧加重;同時血壓下降也可導致梗死周圍缺血半暗帶區(qū)處于失代償狀態(tài)，變成中心缺血區(qū)，梗死面積增大。因此，在腦卒中急性期維持適當的血壓顯得十分必要，避免發(fā)生SIP。

3 高血糖與SIP

高血糖可由既往糖尿病、應激反應、胰島素抵抗及醫(yī)源性因素引起。Christensen等〔6〕研究表明，在SIP的患者中，血糖升高的患者更為常見。Matz等〔7〕研究表明，血糖每升高2.78 mmol/L，發(fā)生神經功能損害進一步加重及死亡的危險性分別增加1.56及1.38倍。Mcleod等〔8〕報道了超負荷血糖條件下機體內皮細胞細胞間黏附分子(ICAM-1)的表達及血清可溶性細胞間黏附分子(SICM-1)的含量增加，引起廣泛的微血管損傷。而腦組織缺血反過來進一步促進ICAM-1的表達，形成惡性循環(huán)，最終導致SIP的發(fā)生。另外，高血糖可以使缺血性腦組織無氧酵解增加，乳酸堆積，加重半暗帶區(qū)細胞酸中毒及局部腦組織水腫、壞死，從而使缺血半暗帶轉為不可逆損傷;高血糖也可產生大量的氧自由基，損傷血管內皮細胞;此外，高血糖時，老化的紅細胞增多，聚集性增強，使較大血管梗死時梗死區(qū)側支循環(huán)中血流速度減慢，促使梗死面積的擴大。大量研究表明，早期應用胰島素對神經系統(tǒng)有直接的保護作用并且明顯縮短神經功能恢復時間，因此，腦卒中后使用胰島素降低高血糖，對神經功能恢復及縮短病程都具有重要的臨床意義。

4 Hcy與SIP

Hcy是甲硫氨酸的中間代謝產物之一，其升高受多種因素影響，其中缺乏葉酸、VitB12和VitB6，應用藥物如卡馬西平、異煙肼等，患有惡性腫瘤、銀屑病、甲狀腺功能低下，咖啡、飲酒、吸煙等均可引起Hcy水平升高。Hcy正常范圍是5～15 μmmol/L。既往研究表明Hcy通過引起動脈粥樣硬化、顱內小血管病變等成為腦血管病的獨立危險因素。Osanai等〔9〕表明Hcy與SIP的發(fā)展明顯相關，且隨著患者腦卒中嚴重程度，Hcy的濃度也逐漸升高。既往研究表明Hcy通過直接神經毒性作用導致微血管病變，損傷內皮細胞及血管平滑肌，加重腦組織損害程度。Men等〔10〕分析發(fā)現(xiàn)Hcy可能在不穩(wěn)定斑塊的形成過程中起著重要的作用。也有部分國內外學者發(fā)現(xiàn)Hcy可通過一系列反應促進血小板凝集，并可增加顱內動脈閉塞和再灌注后損傷的概率，使梗死面積增大。因此，針對腦卒中高危人群或已經發(fā)生過腦卒中的患者應定期進行血漿Hcy的檢測，一旦發(fā)現(xiàn)Hcy增高應及早給予補充葉酸、VitB12和VitB6，以達到預防復發(fā)及治療腦卒中的目的。對于急性腦卒中患者發(fā)現(xiàn)血清Hcy濃度升高，也應及早予以糾正，通過有效的措施降低Hcy水平，從而減少Hcy升高引起的神經功能損害。

5 體溫升高與SIP

急性腦卒中后體溫升高包括感染性因素及非感染性因素。感染性因素包括卒中前后的肺部感染等;非感染性因素包括腦卒中本身引起的高熱，例如下丘腦受累引起的中樞性高熱。Boysen等〔11〕認為非感染性因素所致的體溫升高也與梗死灶的大小及隨后出現(xiàn)的組織水腫、壞死等有關。有研究表明，體溫每升高1℃，早期神經功能惡化的相對危險度增加8.2倍。24 h內發(fā)熱(即使是較輕微)也是神經功能損害加重因素之一，72 h內的發(fā)熱也可顯著增加病死率。Castillo等〔5〕對304例急性腦卒中患者進行分析，發(fā)現(xiàn)早期神經功能進行性損害的患者平均體溫在37.5℃左右，高于那些非進行性損害的患者(36.8℃);預后不佳患者的平均體溫在37.6℃左右，高于預后較好的患者(36.6℃)。體溫升高可能通過促進神經遞質釋放、氧自由基產生增多及血腦屏障的通透性增加等機制引起的神經功能損害加重〔12〕。體溫升高可使腦組織代謝升高，增加了局部腦缺血程度，加重了腦組織缺血壞死，并可使缺血半暗帶區(qū)轉化為壞死區(qū)，增加了梗死面積。有部分學者認為腦卒中早期亞低溫治療可以縮小梗死面積，改善神經功能，方法是否有效，還需進一步研究。

6 CRP與SIP

CRP被認為是第一個急性時相反應蛋白，主要由肝細胞合成，在急性創(chuàng)傷和感染時其血濃度顯著升高。CRP不僅是機體炎癥反應的標志物，而且參與血栓形成及動脈粥樣硬化的病理過程。文獻報道血清CRP水平與急性腦卒中的嚴重程度及預后密切相關。Pasceri等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)CRP在動脈硬化病變的局部沉積，能誘導內皮細胞分泌、表達黏附因子及化學趨化因子;擴大其炎癥介質的促炎癥效應，因此，缺血性腦卒中后產生的CRP會加重血管的基礎病變，而血管的進一步損害會引起缺血區(qū)腦組織灌注的進一步減少，從而促進SIP的發(fā)生。劉坤梅〔14〕研究表明CRP可通過與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)結合，進而激活補體系統(tǒng)，最終產生大量代謝產物，促進血管內膜發(fā)生不可逆的損傷，促進凝血過程及血栓的形成與發(fā)展。同時它還通過細胞凋亡-蛋白酶依賴機制誘導細胞凋亡。上述機制均可加重腦組織損害程度及延遲腦卒中患者的恢復過程。有學者認為降低CRP水平可能成為預防和治療缺血性腦卒中的新方法，也是及時阻斷腦卒中患者病情加重的有效方法。

7 血脂異常與SIP

血脂異常主要指血漿內的LDL-C、甘油三酯(TG)水平升高及高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)的降低。飲食習慣、藥物因素，內分泌代謝障礙等因素均可導致血脂異常。近年來研究表明血脂異常不僅是腦血管病發(fā)生的獨立危險因素，也是腦卒中后神經功能進行性惡化的危險因素。血脂異?？稍黾友吼こ矶?，減少血細胞變形能力，增加血小板聚集，使血流緩慢，血管阻力增加，使血栓形成的風險增加，導致血液流變學進一步惡化，引起腦組織缺血、缺氧進一步加重。同時血脂異常尤其是LDL-C升高可加快動脈粥樣硬化，使大血管閉塞，造成神經損害進一步加重。Zeljkovic等〔15〕研究顯示，小而密 LDL(sdLDL)水平增高是缺血性腦卒中轉歸不良的獨立預測因素。近年研究表明LDL-C＜2.11 mmol/L的動物一般不發(fā)生動脈粥樣硬化。最新的冠脈內超聲檢測研究表明，當血漿LDL-C＜1.19 mmoL/L時，動脈粥樣硬化斑塊的進展可停止〔16〕。2004年發(fā)表的美國膽固醇教育計劃成人治療組第3次指南提出，對極高危險的人群，將LDL-C降至1.8 mmol/L，有助于減少動脈粥樣硬化的發(fā)生。Crisby等〔17〕研究表明他汀類藥物降脂治療可改變斑塊的組成和生物性，增加斑塊的穩(wěn)定性，因此對于血脂異常的急性腦卒中患者，及早行強化降脂治療，可以降低神經功能進一步損害的概率，對預防SIP的發(fā)生是必要的。

8 谷氨酸水平與SIP

谷氨酸是人腦內重要的興奮性神經遞質，正常情況下，參與學習、記憶等多種功能，但在腦卒中導致腦組織缺血、缺氧情況下，缺血區(qū)細胞可通過依賴Ca2+方式、非依賴Ca2+方式、能量代謝障礙及其他繼發(fā)性損害等引起谷氨酸升高，進而導致神經元的損害及死亡。Castellanos等〔18〕研究表明，入院時 (發(fā)病24 h內)谷氨酸 ＞200 mmol/L是早期神經功能惡化的獨立預測因素。Mallolas等〔19〕發(fā)現(xiàn)谷氨酸運載體興奮性氨基酸轉運體(EAAT)基因的啟動因子中有一種高度流行的同質異象體，認為這種突變基因型與體內谷氨酸濃度的升高及人類卒中早期神經系統(tǒng)惡化的高發(fā)性有關。谷氨酸升高導致神經功能進一步損害可能與下列機制有關:(1)谷氨酸作用于腺苷酸活化蛋白激酶受體，使Na+、Cl-大量內流，同時伴有水分的大量流入，使大量腦組織細胞腫脹、溶解。(2)異常升高的谷氨酸可作用于離子型谷氨酸受體引起細胞內Ca2+聚集，激活Ca2+依賴酶，如核酸內切酶、蛋白酶、磷脂酶等，從而導致神經細胞DNA斷裂，細胞骨架丟失，大量自由基產生等，使神經細胞產生變性及壞死。病程早期血清谷氨酸水平升高越明顯，神經功能損害程度越嚴重。因此在一定時間窗內使用谷氨酸拮抗劑可能阻止腦卒中的早期進展。

9 纖維蛋白原升高、D-二聚體與SIP

纖維蛋白原即凝血因子Ⅰ，是凝血系統(tǒng)中最主要的成分。它既是急性期反應蛋白，同時也是凝血活化的標志物，李敏等〔20〕研究表明，血漿纖維蛋白原水平也是卒中進展的危險因素。近年研究表明纖維蛋白原升高既增加了血栓形成的危險性，亦增加了血栓擴大的危險性。纖維蛋白原既是凝血因子也是一種炎癥標志物，具有沉積于血管壁中促進動脈粥樣硬化，還可促進炎性細胞聚集，增加血液黏稠度，從而促進血栓形成，同時纖維蛋白原轉化為纖維蛋白及其他降解產物附著在狹窄的血管壁上形成附壁血栓，使梗死區(qū)及缺血半暗帶的血供減少，也是SIP發(fā)展的原因。Guo等〔21〕研究表明，早期降低纖維蛋白原可阻止缺血性腦卒中的進展，甚至防止缺血性腦卒中事件的發(fā)生。D-二聚體是纖維蛋白單體的一個特異性降解產物，D-二聚體增高表明機體凝血及纖溶系統(tǒng)雙重激活，是繼發(fā)性纖溶功能亢進的敏感和特異性指標。國內有學者研究表明，進展性腦卒中發(fā)病24 h內血漿D-二聚體水平明顯升高，且進行性升高，于第7天達到高峰，提示進展性腦卒中患者體內存在血栓不斷形成的過程。D-二聚體沉積于血管壁，直接損傷血管內膜;同時還能促進血小板黏附及聚集，使血液處于高凝狀態(tài)態(tài)，易形成血栓導致梗死區(qū)擴大，最終引起腦卒中癥狀加重。

10 HUA與SIP

尿酸是體內嘌呤的代謝產物，其形成增多及排泄減少易形成高尿酸血癥。國外一項較大規(guī)模的臨床研究顯示，入院時血尿酸水平增高可獨立地預測腦卒中的預后不良、再發(fā)率及其他心血管事件 。國內研究〔22〕亦發(fā)現(xiàn)，伴HUA的急性缺血性腦卒中患者預后差，并且尿酸水平越高，預后亦越差。HUA導致SIP的機制可能為:(1)HUA可引起血脂和載脂蛋白代謝異常，與高血壓、高血糖等已知危險因素相互影響，促進動脈硬化形成;(2)尿酸鹽結晶可引起炎癥反應，從而激活血小板和凝血過程;(3)通過尿酸鹽沉積為微小結晶及增加蛋白在紅細胞表面的吸附，使全血黏度增加;(4)HUA增加氧自由基的生成，加重神經系統(tǒng)損害程度。因此臨床醫(yī)生在治療腦卒中時，也要重視HUA的防治，將血尿酸測定作為常規(guī)檢查，及早采干預措施，最大限度延緩或阻止卒中病情進展，加快卒中患者的康復。

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