淫羊藿抗勃起功能障礙研究進(jìn)展

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蚌埠 233002

Abstract:Epimedium is the traditional herbal on erectile dysfunction, it has the critical effection through NO-cGMP-PDE5 signaling pathway,can reduce atrophy and apoptosis of corpus cavernosum smooth muscle cells, promote the secretion of sex hormone and gonadotropin, and increase the organ index of sexual organs and sexual,etc.This paper reviewed the study of pharmacological, to provide the reference for the further pharmacy development.

Keywords:Epimedium;Icariin;total flavonoids of Epimedium;erectile dysfunction

目前發(fā)現(xiàn)的具有抗勃起功能障礙(ED)的藥用植物多達(dá)上百種，其中，淫羊藿為主要的應(yīng)用品種之一。我國是淫羊藿藥材的主產(chǎn)國，2010版《中國藥典》淫羊藿為小檗科淫羊藿屬的淫羊藿EpimediumbrevicornumMaxim.、箭葉淫羊藿E-sagittatum(Sieb.EtZucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿EpubescensMaxim.、巫山淫羊藿EwushanenseT.S.Ying.、朝鮮淫羊藿EkoreanumNakai.、粗毛淫羊藿 E.acuminutum Franch.的干燥地上部分[1]。淫羊藿含有多種化學(xué)成分，主要包括黃酮類化合物、多糖類、木脂素、油酸、亞麻酸、生物堿、揮發(fā)油及一些必要的微量元素如鋅、銅、鈣、錳等[2-4]。黃酮類化合物為主要的生物活性成分，其中淫羊藿苷為淫羊藿藥材定性定量的指標(biāo)[5]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明淫羊藿有抗勃起功能障礙、抗骨質(zhì)疏松、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗衰老、鎮(zhèn)靜催眠、記憶保護(hù)等作用[6-10]。鑒于壯陽的傳統(tǒng)應(yīng)用價值和產(chǎn)生性興奮的特殊生理活性，本文就淫羊藿抗ED研究進(jìn)展綜述如下。

1 對一氧化氮-環(huán)鳥苷酸-磷酸二酯酶5(NO-cGMP-PDE5)通路的作用

1.1 提高一氧化氮合酶(NOS)的活性 NO是海綿體中介導(dǎo)陰莖勃起的一種重要的平滑肌舒張因子，而NOS是生成NO的關(guān)鍵酶，NOS活性下降使NO生成減少成為勃起功能障礙(ED)的重要發(fā)病因素[11-12]。NO化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，半衰期極短，目前主要從NOS及NO的降解產(chǎn)物硝酸和亞硝酸等方面間接發(fā)現(xiàn)NO的變化。取兔陰蒂海綿體采用酶消化法進(jìn)行平滑肌細(xì)胞體外培養(yǎng)，淫羊藿苷濃度依賴性增強(qiáng)家兔陰蒂海綿體平滑肌細(xì)胞NOS活性并增加NO生成，且被NOS抑制劑L-硝基精氨酸(LNNA)所抑制[13]。大鼠在體活體水平的研究進(jìn)一步證實，淫羊藿苷刺激大鼠海綿體神經(jīng)誘發(fā)陰莖勃起的整體效果強(qiáng)于罌粟堿，而淫羊藿苷增強(qiáng)神經(jīng)刺激下陰莖海綿體壓力(ICP)的效果被L-NNA所抑制[14]。這些研究表明，提高NOS的活性從而提高NO水平能夠提高抗ED效果。

1.2 NOS亞型的作用 原生型(nNOS和eNOS)及誘導(dǎo)型iNOS是NOS的三個亞型，nNOS主要分布在盆神經(jīng)叢和陰莖腳，eNOS主要分布在尿道的陰莖部和盆部，而 iNOS主要在病理情況下存在于巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，在正常海綿體組織中不表達(dá)[15-16]。nNOS主要在陰莖勃起的誘導(dǎo)階段起作用，但nNOS的激活和NO的釋放是瞬間的，eNOS主要在勃起的維持階段起作用[17]。iNOS在病理進(jìn)程中可能呈現(xiàn)雙向作用：與老化有關(guān)的iNOS 的自然誘發(fā)對勃起反應(yīng)不利，但同時能夠抵抗與老化及損傷有關(guān)的平滑肌細(xì)胞的纖維變性，從而對勃起組織起到保護(hù)作用[18]。eNOS的轉(zhuǎn)基因治療可以增加老齡大鼠的勃起反應(yīng)[19]。nNOS基因敲除的小鼠能保持正常的勃起功能，并且eNOS蛋白的表達(dá)代償性增加，表明nNOS和eNOS在功能上可能具有協(xié)同作用，但兩個亞型間是否具有相互調(diào)控的關(guān)系目前尚不清楚[20]?？寺〈笫蠛腿说膇NOS基因進(jìn)行陰莖局部注射可以改善勃起功能[18]。以上研究結(jié)果提示不同的NOS亞型可能在不同的環(huán)節(jié)共同參與陰莖勃起的調(diào)控。

1.3 對cGMP和PDE5的作用 淫羊藿苷可明顯提高陰蒂海綿體內(nèi)的cGMP濃度，提高cGMP濃度而增強(qiáng)陰莖海綿體平滑肌松弛，具有顯著的濃度依賴性[21-23]。5 型磷酸二酯酶(PDE5)促使cGMP降解為失活的GMP，終止陰莖勃起的過程。陰莖海綿體平滑肌NO-cGMP通路在勃起過程中起重要的調(diào)控作用，揭示NO激活鳥苷酸環(huán)化酶而合成cGMR，磷酸二酯酶型(PDE5)對cGMP的特異性水解作用使其滅活來參與調(diào)節(jié)陰莖勃起。淫羊藿苷可抑制PDE5活性來增強(qiáng)NO- cGMP通路活性[24]。

2 對海綿體平滑肌的作用

陰莖海綿體中平滑肌占40%～52%，結(jié)締組織增加，海綿體平滑肌細(xì)胞凋亡和增生的動態(tài)平衡對維持海綿體正常組織結(jié)構(gòu)和生理功能至關(guān)重要，平滑肌細(xì)胞的萎縮或凋亡可導(dǎo)致勃起功能障礙，因此，陰莖勃起過程中海綿體平滑肌發(fā)揮著重要的作用[12，25-26]。內(nèi)源性誘導(dǎo)產(chǎn)生的iNOS 對糖尿病大鼠模型海綿體組織具有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用是通過抗纖維化、抗氧化作用、保護(hù)平滑肌細(xì)胞同時減少其凋亡完成的[27]。

3 對性激素、促性腺激素分泌的影響

淫羊藿苷可減少氫化可的松腎陽虛大鼠模型下丘腦CRH 基因表達(dá)量，同時垂體POMC 基因表達(dá)量增加，更接近正常組，說明淫羊藿苷作用的主要部位涉及到下丘腦和垂體組織[28]。淫羊藿水提物能上調(diào)雄性大鼠杏仁核和皮質(zhì)項葉ERmRNA的表達(dá)，但對ERαmRNA 表達(dá)無明顯影響，提示淫羊藿可能通過調(diào)節(jié)ERβ表達(dá)而調(diào)節(jié)雌激素分泌[29]。大劑量淫羊藿總黃酮提取物可提高正常及去垂體大鼠下丘腦GnRH 水平，對血清雌二醇水平也有一定提高[30]。淫羊藿苷作用于體外培養(yǎng)腺垂體細(xì)胞，可上調(diào)促性腺激素(gonadotropic hormone，GTH)mRNA 表達(dá)，提示淫羊藿苷可作用于垂體進(jìn)而產(chǎn)生性激素樣作用[31]。以上研究表明，淫羊藿可作用于下丘腦-垂體-性腺軸，并可能是其影響性激素及促性腺激素分泌的重要途徑。

4 對性器官和性腺的影響

淫羊藿總黃酮提取物可顯著提高雄鼠睪丸、附睪、精囊腺和雌鼠子宮的臟器系數(shù)，也可使去垂體大鼠子宮臟器系數(shù)增加[30，32]。淫羊藿對生殖器官及生殖細(xì)胞均顯示一定保護(hù)作用。淫羊藿對環(huán)磷酰胺致大鼠附睪結(jié)構(gòu)和功能改變的拮抗作用，能明顯升高精子存活率，可減輕化療造成的附睪損傷，對生殖功能具有保護(hù)作用[33]。淫羊藿提取物可顯著增加精子數(shù)量、提高精子活動性，以及抗氧化酶活性，可提高活性氧所致膜功能損傷的人類精子活性、精子尾部膨脹率和頂體完整率，降低MDA含量，改善精子超微結(jié)構(gòu)[34-36]。

5 結(jié)語

淫羊藿具有產(chǎn)生性興奮的特殊生理作用，CO-環(huán)鳥苷酸-磷酸二酯酶5(NO-cGMP-PDE5)通路在抗勃起功能障礙中起關(guān)鍵作用，對陰莖海綿體平滑肌的抗纖維化、抗氧化和保護(hù)作用能減少其凋亡在抗勃起功能障礙中起重要作用，調(diào)節(jié)性激素、促性腺激素的分泌，保護(hù)性器官和性腺的作用等，總之，淫羊藿在抗勃起功能障礙中具有多效應(yīng)、多環(huán)節(jié)的綜合作用。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法研究其分子水平的深入，相信能進(jìn)一步闡明淫羊藿抗ED的分子機(jī)制。淫羊藿壯陽的應(yīng)用在我國具有悠久的傳統(tǒng)，療效確切。目前市面上的產(chǎn)品多為復(fù)方中藥制劑或形形色色的保健品，真正藥劑學(xué)方向的新產(chǎn)品開發(fā)遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于藥理學(xué)研究，淫羊藿抗ED藥品的開發(fā)還處于起步階段，開發(fā)相應(yīng)功能的新藥應(yīng)為今后其發(fā)展的新方向和新任務(wù)，加快室驗與臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。我國人口基數(shù)大，人群需求量也大，拓展淫羊藿抗ED的新藥具有廣闊的市場前景。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010版一部[S].中國醫(yī)藥科技出版社，306-307.

[2]張華峰,楊曉華.淫羊藿的生物活性成分及其開發(fā)策略研究[J].中草藥,2010,41(2):329-332.

[3]李定芬,高言明,李健,等.巫山淫羊藿炮制前后幾種微量元素含量變化研究[J].微量元素與健康研究,2011,28(3):35-36.

[4]郭麗娜,馬瑩慧,趙偉,等.淫羊藿屬植物中化學(xué)成分分析研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2013,22(8):919-922.

[5]徐文芬,何順志,王悅云,等.不同產(chǎn)地加工與貯藏方法對淫羊藿藥材中淫羊藿苷及總黃酮的影響[J].中成藥,2012,34(8):1556-1559.

[6]JIANG Zhaojian,HU Benrong,WANG Jia-ling,et al.Effect of Icariin on Cyclic GMP Levels and on the mRNA Expression of cGMP-bindi cGMP-specificPhosphodiesterase (PDE5)in Penile Cavernosum[J].Journal of Hua zhong University of Science and Technology,2006,26(4):460-462.

[7]張大威,程巖,張金超,等.淫羊藿苷對破骨細(xì)胞的分化及骨吸收功能的影響[J].中國藥理學(xué)通報,2007,23(4):463-467.

[8]包慧蘭,陳黎.淫羊藿苷抗糖尿病大鼠心肌線粒體氧化應(yīng)激損傷作用研究[J].中國中藥雜志,2011,36(11):1503-1507.

[9]Zhu Danyan,Lou Yijia . Icariin-mediated expression of cardiac genes and modulation of nitric oxide signaling pathway during differentiation of mouse embryonic stem cells into cardiomyocytes in vitro[J].Acta pharmacologica Sinica,2006,27(3):311-320.

[10]李娌,王學(xué)美.淫羊藿苷藥理作用研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志,2008,33(23):2727-2731.

[11]孔祥東,胡曼菁,姚茂銀,等.大鼠陰莖組織NOS活性及海綿體平滑肌細(xì)胞NO含量的增齡變化[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2003,24(1):29.

[12]廖暉,Jacob Rajfer.經(jīng)NO-cGMP-PDE5 通路治療勃起功能障礙的中藥研究進(jìn)展[J].中華男科學(xué)雜志,2012,18(3):260-265.

[13]楊春,辛鐘成,付杰,等.淫羊藿苷對兔陰蒂海綿體平滑肌細(xì)胞NO及NOS 活性的影響[J].中國男科學(xué)雜志,2005,19(1):6-10.

[14]田龍,辛鐘成,袁亦銘,等.淫羊藿苷對大鼠陰莖海綿體壓力和周圍血壓的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,84(2):142-145.

[15]Zheng H,B idasee KR,MayhanWG,et al. Lack of central nitricoxide triggerserectile dysfunction in diabetes[J].Am J Physio Regul Integr Comp Physio,2007,292(3):1158-1164.

[16]姚樂申,王揚(yáng)天,陳赟,等.糖尿病大鼠陰莖海綿體組織中一氧化氮合酶亞型表達(dá)的研究[J].中華男科學(xué)雜志,2009,15(10):915-919.

[17]Li H,Xu L,Dunbar JC,et al. Effects of C-peptide on expression of eNOS and iNOS in human cavernosal smoothm uscle cells[J].Urology,2004,64( 3):622-627.

[18]Gonzalez-Cadavid NF,Rajfer J.The pleiotropic effects of inducible nitric oxide synthase on the physiology and pathology of penile erection[J].Current pharmaceutical design,2005,11(31):4041-4046.

[19]Bivalacqua Trinity J ,Strong Travis D.The use of gene transfer technology to study the pathophysiology of erectile dysfunction[J].The journal of sexual medicine,2008,5(2):268-275.

[20]Engelhardt T,Lowe P R ,Galley H F,et al. Inhibition of neuronal nitric oxide synthase reduces the propofol requirements in wild-type and nNOS knockout mice[J].European journal of anaesthesiology,2006,23(3):197-201.

[22]喬梁,辛鐘成,付杰,等.陰蒂海綿體中磷酸二酯酶5表達(dá)及淫羊藿苷對cGMP濃度的影響[J].中華泌尿外科雜志,2002,23(11):670-672.

[23 ]蔣兆健,胡本容,付琴,等.淫羊藿苷對家兔陰莖海綿體環(huán)核苷酸水平的影響[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2007,36(2):166-168.

[24]付杰,喬梁,金泰乙,等.淫羊藿苷對家兔陰莖海綿cGM濃度的效果[J].中國藥理學(xué)通報,2002,18 (4):430-433.

[25]Xin Z C,Kim E K,Lin C S,et al.Effects of icariin on cGMP-specific PDE5 and cAM P-specific PDE4 activities[J].Asian journal of andrology,2003,5(1):15-18.

[26]Montorsi F,Briganti A,Salonia A,et a1.The ageing male and erectile dysfunction[J].BJU international,2002,92(5):516-520.

[27]韋安陽,劉洋,劉書華,等.糖尿病性大鼠陰經(jīng)海綿體平滑肌細(xì)胞凋亡和增殖特征分析[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2012,32(2):155-159.

[28]Ferrini Monica G,Rivera Steve,Moon Joanne,et al.The genetic inactivation of inducible nitric oxide synthase(iNOS)intensifies fibrosis and oxidative stress in the penile corpora cavernosa in type I diabetes[J].The journal of sexual medicine,2010,7(9):3033-3044.

[29]李波,安睿,王新宏.淫羊藿苷和補(bǔ)腎復(fù)方對腎陽虛大鼠下丘腦CRH基因和垂體POMC基因表達(dá)的影響[J].中成藥,2008,30(1):132-134.

[30]蔡晶,杜建,曹治云.補(bǔ)腎中藥對雄性大鼠杏仁核和皮質(zhì)頂葉雌激素受體mRNA表達(dá)的影響[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2006,16(1):34-36.

[31]吳瑕,楊薇,張磊,等.下丘腦-垂體-性腺軸阻斷對淫羊藿促性激素作用的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2011,17 ( 5):161-164.

[32]張森,于海峰,李曉艷,等.淫羊藿苷對大鼠腺垂體細(xì)胞合成分泌GTH的影響[J].中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志,2007,(1):17-19.

[33]張磊,王嵐,吳瑕,等.淫羊藿總黃酮對不同性別大鼠性器官及相關(guān)激素的影響[J].中藥藥理與臨床,2009,25 ( 1):31-33.

[34]曹英強(qiáng),馬思敏,樊小力,等.淫羊藿對環(huán)磷酰胺致大鼠附睪結(jié)構(gòu)和功能改變的拮抗作用[J].中華男科雜志,2008,(2):63-65.

[35]金承賢,李昌勛,曹禎焄,等.淫羊藿對白鼠精子活動度的影響[J].華夏醫(yī)藥,2005(6):475.

[36]楊欣,張永華,丁彩飛,等.應(yīng)用體外培養(yǎng)法研究淫羊藿水提物對人精子膜功能損傷的保護(hù)作用[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2007,12(6):663-667.