調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘余病灶患者的研究

吳金通 彭俊英 吳陳賓 丁紀(jì)濤 沈 芬 林 振

解放軍福州總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院放療科 莆田 351100

腦膠質(zhì)瘤（glioma）是腦原發(fā)性腫瘤中發(fā)病率最高的一類(lèi)腫瘤，約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的60%［1－2］。調(diào)強(qiáng)放療（intensitymodulated radiation therapy，IMPT）是近年得到廣泛認(rèn)可的腫瘤體外照射技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)是可通過(guò)調(diào)節(jié)劑量率實(shí)現(xiàn)腫瘤靶區(qū)與靶區(qū)重要器官接受不同劑量的照射，在提高腫瘤局部放射劑量的同時(shí)也最大限度的減少對(duì)重要器官的損害。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種在治療腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤中廣泛應(yīng)用的咪唑四嗪類(lèi)藥物，通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中達(dá)到有效藥物的濃度，具有服用方法簡(jiǎn)便、有效率高、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，與放療聯(lián)合使用可增加放療的效果，為治療惡性腦膠質(zhì)瘤帶來(lái)突破。本研究對(duì)我院2009－09—2012－12收治的41例腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后治療進(jìn)行調(diào)查研究，旨在探討調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2009－09—2012－12收治腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者41例，男25例，女16例，年齡21～72歲，平均（44±6.5）歲；經(jīng)手術(shù)病理確定，II級(jí)20例，III級(jí)11例，IV級(jí)10例?；颊唠S機(jī)分成2組，21例患者采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺的方法治療殘余病灶，其中II級(jí)9例，III級(jí)6例，IV級(jí)5例，為聯(lián)合組；20例患者只采用調(diào)強(qiáng)放療的方法，其中II級(jí)9例，III級(jí)6例，IV級(jí)5例，為放療組。

1.2 治療方法 所有患者均在術(shù)后14d～1個(gè)月開(kāi)始接受放療，放療采用瓦里安CLNAC 21EX的直線加速器，飛利浦Pinnacle3治療計(jì)劃系統(tǒng)，在CT模擬定位機(jī)進(jìn)行CT增強(qiáng)定位掃描，仰臥位、頭墊B枕或C枕，熱塑面罩進(jìn)行頭部固定，患者信息及頭墊型號(hào)記錄在面罩上；掃描范圍為從顱頂至下頜邊緣，掃描層厚及層距均為3mm，采集的影像資料，在影像診斷MRI指導(dǎo)下，勾畫(huà)治療靶區(qū)及重要器官。腫瘤殘存病灶為腫瘤靶區(qū)（GTV）、瘤床及術(shù)腔（GTVtb）、臨床靶區(qū)（CTV）、計(jì)劃靶區(qū)（PTV），PGTV、PGTVtb外擴(kuò)0.3cm ，CTV為GTV／GTVtb＋2.0～2.5cm，PTV1為CTV＋0.3 cm，三維適形調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)劑量為PGTV／PGTVtb 59.92～64.2GY、PTV 50.4～54.0GY，分割為28～30次，1次／d，計(jì)劃5.6～6.0周完成；化療方案：放療期間替莫唑胺為50～100mg／m2口服，放療結(jié)束后繼續(xù)再行3周期替莫唑胺輔助化療，用量為120～300mg／m2口服，連續(xù)服用5d，一個(gè)周期為28d，共5個(gè)周期。

放療組和聯(lián)合組患者在放療期間或放療結(jié)束2周內(nèi)，根據(jù)患者具體病情需要給予地塞米松和20%甘露醇，減輕腦水腫反應(yīng)，抗癲癇藥物預(yù)防或控制癲癇發(fā)作，生白藥物預(yù)防血象下降，41例患者均順利完成治療計(jì)劃。自手術(shù)結(jié)束日起，隨訪為24個(gè)月，隨訪率為100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 2組患者均在治療完全結(jié)束后，每3個(gè)月復(fù)查一次，對(duì)治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按 WHO標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），我們將CR和PR認(rèn)為治療起到有效的作用效果（RR），SD表示治療效果起到控制病情惡化作用，PD表示治療效果不明顯。表1為聯(lián)合組和放療組的治療效果比較，可以看到，聯(lián)合組的治療效果以PR（46.7%）和CR（23.8%）為最多，而放療組以SD50.0% 比例最高。

表1 2組療效比較 ［n（%）］

2.2 安全性評(píng)價(jià) 對(duì)患者進(jìn)行治療時(shí)，除了關(guān)注療效外，另一個(gè)是為患者帶來(lái)的不良反應(yīng)情況，為此我們對(duì)聯(lián)合組和放療組患者的治療后不良反應(yīng)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，以評(píng)價(jià)兩種治療方法的安全性，安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應(yīng)及分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，I～I(xiàn)V表示不同的評(píng)級(jí)，I級(jí)和II級(jí)表示不良反應(yīng)程度很小，III級(jí)以上表示有嚴(yán)重程度的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組惡心、嘔吐反應(yīng)III級(jí)以上患者4例

（19.1%），放療組2例（11.1%），2組無(wú)差異（χ2＝0.67，P＝0.413）；聯(lián)合組骨髓抑制III級(jí)以上患者5例（23.8%），放療組2例（10%），2組無(wú)顯著性差異（χ2＝1.38，P＝0.240）；聯(lián)合組和放療組均沒(méi)有嚴(yán)重的放射性腦病的發(fā)生。見(jiàn)表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)

3 討論

腦膠質(zhì)瘤近年增長(zhǎng)率逐漸增高，由于其呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，惡性程度較高，常規(guī)手術(shù)常難以徹底切除［3－5］。因此在術(shù)后進(jìn)行輔助治療去除殘余病灶十分必要，放療是被廣泛采用的一種重要的治療方法，對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)及延長(zhǎng)患者生存期有十分重要的價(jià)值。國(guó)內(nèi)外研究已經(jīng)證明，術(shù)后實(shí)施放療能夠顯著提高腫瘤患者的中位生存期［6－8］。但常規(guī)的放療會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)帶來(lái)嚴(yán)重?fù)p害，引發(fā)多種并發(fā)癥，隨著近年放療技術(shù)的不斷發(fā)展，以適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）為主的精確放療技術(shù)已得到廣泛地應(yīng)用，IMRT能夠?qū)⑸渚€聚集到靶區(qū)，在增強(qiáng)了腫瘤放射劑量的同時(shí)也減少了對(duì)正常腦組織的損傷程度，在治療腦惡性膠質(zhì)瘤上取得良好效果。

TMZ是一種新型口服用于治療腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤的2代烷化劑－咪唑四嗪類(lèi)衍生物，TMZ是一類(lèi)小分子脂溶性物質(zhì)，由于其具有良好的組織擴(kuò)散分布能力，口服后能夠被迅速吸收，并且相對(duì)于其他烷化劑更加容易透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，使其能夠用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療。TMZ具有近10%的生物利用度及廣譜的抗腫瘤活性，進(jìn)入體內(nèi)不經(jīng)肝臟代謝，在生理pH值條件下，可自發(fā)水解為活性化合物5－（3－甲基三嗪－1－基）咪唑－4酰胺（MTIC）和替莫唑胺酸代謝物，MTIC后續(xù)分解產(chǎn)物重氮甲烷為活性烷基化物質(zhì)，可對(duì)DNA甲基化，發(fā)生位置在鳥(niǎo)瞟呤O6和N7部位，造成其單鏈或雙鏈斷裂，從而阻斷DNA的復(fù)制達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，使細(xì)胞周期停滯在G2－M期，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。替莫唑胺對(duì)腫瘤細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)及肽親核區(qū)都能發(fā)生作用，而且更加關(guān)鍵的是替莫唑胺可作用于腫瘤細(xì)胞分裂的每個(gè)時(shí)期，是一種非特異性藥物，具有廣譜抗腫瘤活性。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，TMZ聯(lián)合放療治療術(shù)后腦膠質(zhì)瘤具有協(xié)同作用［9－11］。

本組研究中，采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后殘余病灶的效果明顯，有很好的耐受性，協(xié)同治療效果評(píng)價(jià)為CR和PR的有效率（RR）能達(dá)到71.4%，而只采用調(diào)強(qiáng)放療治療的患者組有效率只有30.0%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。安全性評(píng)價(jià)研究發(fā)現(xiàn)2組患者均會(huì)出現(xiàn)一定比例的不良反應(yīng)，產(chǎn)生不良反應(yīng)的患者均能耐受并完成治療。采用聯(lián)合治療和單純放療兩種方法的患者不良反應(yīng)沒(méi)有顯著性差異，可見(jiàn)使用替莫唑胺化療不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)。調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后殘余病灶的治療效果、產(chǎn)生的不良反應(yīng)，還需要長(zhǎng)期的隨訪觀察。

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