多奈哌齊聯(lián)合天智顆粒治療輕中度阿爾茨海默病的臨床研究

賴福生 焦冬生 盧少軍 錢時德 李惠俊 王燕燕 趙 全

解放軍第454醫(yī)院神經(jīng)科 南京 210002

阿爾茨海默?。ˋlzheimers diseaseAD 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年常見病之一，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、日常生活能力衰退和精神行為異常，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，給家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)。隨著我國進(jìn)入老齡化社會，患者數(shù)量明顯增加［1］。多奈哌齊是可逆性膽堿酯酶抑制劑，能有效改善臨床癥狀，是目前治療AD應(yīng)用最常用的藥物［2］。天智顆粒是益智安神中成藥，廣泛用于各類癡呆的治療。我們將兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于輕中度AD的治療，觀察中西醫(yī)結(jié)合治療AD的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 2009－09—2013－06神經(jīng)內(nèi)科門診及住院患者84例，男45例，女39例；年齡55～86歲。隨機(jī)分入2組：多奈哌齊治療組（對照組）41例，男21例，女20例；年齡55～86（71.2±6.8）歲。多哌奈齊聯(lián)合天智顆粒組（聯(lián)合治療組）43例，男24例，女19例，年齡55～85（71.9±7.3）歲。所有入選病例均符合美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言交流障礙和卒中－老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會（NINCDS－ADRDA）“很可能AD”診斷標(biāo)準(zhǔn)和第4版《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》（DMS－Ⅳ－R）AD診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。年齡≥55歲，簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分10～24分?；颊呒凹覍僦橥?。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）患者有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病、卒中、精神分裂癥、癲癇、腦外傷等；（2）患有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，如心肝腎功能障礙、不穩(wěn)定糖尿病、慢性阻塞性肺病、消化性潰瘍、惡性腫瘤等；（3）藥物、酒精及其他原因?qū)е碌闹悄艿拖拢唬?）已知對膽堿酯酶過敏者。

1.3 治療方法 多奈哌齊治療組給予多奈哌齊（安理申 衛(wèi)材藥業(yè)有限公司）5mg口服，1次／d；多哌奈齊和天智顆粒聯(lián)合治療組給予安理申5mg口服，1次／d，天智顆粒（河南宛西制藥有限公司）5g沖服，3次／d。2組均連續(xù)治療12周。

1.4 療效判定 分別于治療前和治療后采用量表對每位患者進(jìn)行測評。MMSE檢測患者認(rèn)知功能（包括定向力、記憶力、計算力、結(jié)構(gòu)認(rèn)知及運(yùn)用能力等）；日常生活自理量表（ADL）檢測患者日常生活自理能力。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件，量表評分?jǐn)?shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前和治療后比較采用配對資料t檢驗(yàn)，治療前和治療后2組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前2組MMSE和ADL評分 見表1。

表1 治療前2組MMSE和ADL評分結(jié)果 （）

表1 治療前2組MMSE和ADL評分結(jié)果 （）

注：2組比較，SSME及ADL差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）

組別 n MMSE ADL聯(lián)合治療組41 17.12±2.59 44.79±6.53 43 17.09±2.61 45.23±6.32多奈哌齊祖

2.2 2組內(nèi)治療前與治療后評分差值 見表2。2組內(nèi)MMSE評分均較治療前顯著提高（P＜0.01），ADL評分均顯著降低（P＜0.01）。2組間評分差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 治療前與治療后評分差值 （）

表2 治療前與治療后評分差值 （）

注：治療前后評分差值，＊P＜0.01；聯(lián)合治療組與多奈哌齊組比較，△P＜0.01

組別 n MMSE ADL聯(lián)合治療組 43 5.99±1.68＊△ 9.07±2.76＊△多奈哌齊祖 41 3.98±1.15＊ 6.60±2.41＊

2.3 治療后2組量表評分比較 見表3。聯(lián)合治療組較多奈哌齊組 MMSE評分顯著提高（P＜0.01）；聯(lián)合治療組ADL評分較多奈哌齊組顯著降低（P＜0.05）。

表3 治療前2組MMSE和ADL評分結(jié)果 （）

表3 治療前2組MMSE和ADL評分結(jié)果 （）

注：2組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別 n MMSE ADL聯(lián)合治療組 43 23.09±3.17＊＊ 36.16±4.32＊多奈哌齊祖41 21.10±3.09 38.19±4.69

2.4 不良反應(yīng) 多奈哌齊組中5例興奮失眠（12.2%），1例輕度腹瀉（2.4%），聯(lián)合治療組4例輕度腹瀉（9.3%），均未影響繼續(xù)用藥。2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。所有患者用藥過程中血、尿常規(guī)及血生化檢測均未見異常改變。

3 討論

AD是以進(jìn)行性智能衰退為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，雖有諸如興奮性氨基酸毒性、基因突變、自由基損傷、細(xì)胞凋亡等各種假說，但其病因和發(fā)病機(jī)制至今未明，針對病因治療更無從談起。AD病理特征非常明顯，包括以顳頂及前額區(qū)為主的腦萎縮、選擇性神經(jīng)元丟失、老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)等。有研究證實(shí)AD患者神經(jīng)功能障礙與額葉、顳葉、頂葉及海馬等部位的膽堿能神經(jīng)元丟失有關(guān)，相應(yīng)區(qū)域的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿濃度明顯降低［4］。膽堿酯酶抑制劑通過抑制膽堿酯酶活性減少乙酰膽堿的降解，提高大腦皮質(zhì)乙酰膽堿的濃度，從而達(dá)到改善AD患者臨床癥狀的效果。多奈哌齊是第二代可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床效果肯定，有良好的安全性和耐受性［5－6］。天智顆粒由天麻、鉤藤、杜仲等多味中藥組成，有益智安神等功效。該藥對腦組織具有抗氧化及抑制興奮性毒性的作用［7］；對線粒體損傷、能量代謝障礙所致膽堿能神經(jīng)元具有保護(hù)作用［8］；通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性減少海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞死亡［9］。劉勇等［10］應(yīng)用天智顆粒治療輕中度AD取得良好臨床療效，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

本實(shí)驗(yàn)中多奈哌齊與天智顆粒聯(lián)合治療組較多奈哌齊組MMSE評分顯著提高，聯(lián)合治療組ADL評分較多奈哌齊組顯著降低，有效改善了患者生活質(zhì)量，表明天智顆粒顯著強(qiáng)化了多奈哌齊治療效果，這可能與該中藥制劑對中樞神經(jīng)系統(tǒng)多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的保護(hù)機(jī)制有關(guān)。多奈哌齊組中5例興奮失眠，聯(lián)合治療組中無興奮失眠現(xiàn)象提示天智顆粒安神功能可有效緩解多奈哌齊興奮失眠的不良反應(yīng)。聯(lián)合治療組中輕度腹瀉例數(shù)多于多奈哌齊組提示兩種藥物都可能加重胃腸道負(fù)荷。實(shí)驗(yàn)中患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用是安全的。

［1］Chan KY，Wang W，Wu JJ，et al.Epidemiology of Alzheimer＇s disease and other forms of dementia in China，1990－2010：a systematic review and analysis［J］.Lancet，2013，381（9 882）：2 016－2 023.

［2］Yoo JH，Valdovinos MG，Williams DC，et al.Relevance of donepezil in enhancing learning and memory in special populations：a review of the literature［J］.J Austism Dev Disord，2007，37（10）：1 883－1 901.

［3］許賢豪，主編 .神經(jīng)免疫學(xué)［M］.武漢：湖北科學(xué)技術(shù)出版社，2000：327－333.

［4］Perry EK，Perry RH，Blessed G，et al.Necroposy evidence of central cholinergic deficits in senile dementia［J］.Lancet，1977，1（8 004）：189－194.

［5］Rogers SL，F(xiàn)arlow MR，Doody RS，et al.A 24－week，double blinded，placebo－controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease［J］.Neurology，1998，50（1）：136－145.

［6］彭丹濤，許賢豪，侯青云，等 .安理申治療輕中度阿爾海默氏病有效性及安全性的臨床研究［J］.中華神經(jīng)科雜志，2002，35（1）：19－21.

［7］曹春雨，杜貴友，左萍萍，等 .天麻促智沖劑的腦保護(hù)機(jī)制研究［J］.中國中藥雜志，2001，26（4）：269－272.

［8］孫曉芳，王巍，王丹巧，等 .天智顆粒對疊氮鈉誘導(dǎo)腦損傷大鼠紋狀體細(xì)胞外乙酰膽堿和兒茶酚胺含量的影響［J］.中國中藥雜志，2005，30（2）：141－144.

［9］馮濤.天智顆粒對慢性腦缺血大鼠海馬外小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的影響［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（22）：296－298.

［10］劉勇，馮秀華 .天智顆粒治療輕中度阿爾海默氏病臨床研究［J］.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（12）：3－5.