阿昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療病毒性腦炎的臨床療效

李惠瑩

海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部 ?？?570102

病毒性腦炎是兒科中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)感染性疾病，是由帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒，狂犬病毒等多種病毒導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)炎癥壞死及軟化，因此病情兇險(xiǎn)、昏迷率高且后遺癥嚴(yán)重。該病具有起病急驟、進(jìn)展迅速，病情危重、致殘致死率高特點(diǎn)，若未得到及時(shí)診療，將會(huì)留有后遺癥，對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生較大影響［1］，探究合理有效的治療方法是每個(gè)兒科醫(yī)生共同關(guān)注的課題。阿昔洛韋雖然是廣譜抗DNA藥，某些皰疹病毒表現(xiàn)出較高的選擇性和活性，但其抗病毒譜窄，作用機(jī)制單一，長(zhǎng)期單獨(dú)易于產(chǎn)生抗藥性，使臨床應(yīng)用受到限制；納洛酮是有效的阿片受體拮抗劑，可對(duì)應(yīng)激條件下阿片肽所導(dǎo)致的病理生理效應(yīng)產(chǎn)生拮抗作用，已被廣泛運(yùn)用到病毒性腦炎的治療中，但兩者聯(lián)合用藥后是否起到優(yōu)勢(shì)疊加、劣勢(shì)互補(bǔ)的作用有待臨床驗(yàn)證［2－3］。因此，筆者著重探討研究納洛酮聯(lián)合阿昔洛韋治療小兒病毒性腦炎的臨床療效，以驗(yàn)證聯(lián)合用藥方式能提高對(duì)病毒性腦炎患兒的療效并降低后遺癥發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010－06—2012－06在我院收治的病毒性腦炎患兒124例，依據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》（第6版）的小兒病毒性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并經(jīng)病毒學(xué)、腦電圖以及神經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)，排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重肝腎疾病，嚴(yán)重心肌疾病等患兒。所有患者按入院先后順序隨機(jī)分成觀(guān)察組和對(duì)照組各62例，觀(guān)察組男34例，女28例；年齡10個(gè)月～14歲，平均（6.7±2.4）歲，病程1～5d，平均病程（3.2±0.4）d；患兒臨床表現(xiàn)：發(fā)熱36例，頭痛43例，意識(shí)障礙15例，腦膜刺激征12例。對(duì)照組男32例，女30例；年齡8個(gè)月～15歲，平均年齡（7.3±3.2）歲，病程2～6d，平均病程（3.7±0.6）d；患兒臨床表現(xiàn)為：發(fā)熱40例，頭痛38例，意識(shí)障礙19例，腦膜刺激征14例。2組患者在性別構(gòu)成比、年齡、病程、臨床癥狀等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 根據(jù)患兒的具體情況進(jìn)行常規(guī)治療，患者臥床休息，鼻管面罩吸氧，加強(qiáng)護(hù)理。對(duì)于發(fā)熱、頭痛者可用退熱鎮(zhèn)痛藥，以控制患兒高熱、驚厥等的癥狀，降低患兒體溫。有顱內(nèi)壓增高者用甘露醇等脫水劑，以降低患兒降顱壓。劇烈嘔吐者應(yīng)予靜脈補(bǔ)液預(yù)防繼發(fā)感染。給予抗生素及時(shí)清除病灶部位細(xì)菌和炎癥細(xì)胞。維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，處理相應(yīng)并發(fā)癥。

對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行單純性阿昔洛韋（武漢普森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H42020129）治療，將（20±10）mg／kg的阿昔洛韋加入5%的葡萄糖溶液進(jìn)行靜滴，2次／d，連續(xù)治療1周左右；觀(guān)察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用納洛酮（重慶藥業(yè)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20063185），將（0.02±0.01）mg／kg的納洛酮加入5%的葡萄糖溶液進(jìn)行靜滴，根據(jù)病情靜滴1～3次／d，連續(xù)治療1周左右。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) （1）觀(guān)察統(tǒng)計(jì)患兒治療前后腦電圖、腦脊液及其頭痛、驚厥、抽搐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征等臨床癥狀改變情況。（2）于治療前、治療后3d和7d采集肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清神經(jīng)元特異性烯醇酶（neuron－specific enolase，NSE）、S－100β以及和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）－9水平。（3）對(duì)患者進(jìn)行為期1a的隨訪(fǎng)，觀(guān)察統(tǒng)計(jì)患者的癲癇、視力障礙、聽(tīng)力障礙以及智能遲鈍等后遺癥發(fā)生情況，比較2組后遺癥發(fā)生率。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］：（1）顯效：經(jīng)過(guò)1周治療后，患兒抽搐、嘔吐、發(fā)熱以及意識(shí)障礙等癥狀及體征均完全消失，腦電圖正常，無(wú)明顯并發(fā)癥；（2）有效：經(jīng)1周治療，患兒抽搐、嘔吐、發(fā)熱以及意識(shí)障礙等癥狀及體征基本消失或顯著減輕，腦電圖正常，伴輕微并發(fā)癥；（3）無(wú)效：經(jīng)1周治療后，患兒抽搐、嘔吐、發(fā)熱以及意識(shí)障礙等癥狀及體征未能有效控制，病情繼續(xù)惡化且伴有嚴(yán)重后遺癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者癥狀、體征恢復(fù)時(shí)間比較 表1顯示，觀(guān)察組的腦電圖、腦脊液恢復(fù)時(shí)間及其頭痛、驚厥、抽搐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征消失時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者癥狀、體征恢復(fù)時(shí)間比較 （）

表1 2組患者癥狀、體征恢復(fù)時(shí)間比較 （）

組別n 恢復(fù)時(shí)間（d） 消失時(shí)間（d）8±0.5 1.5±0.4對(duì)照組 62 11.3±1.5 9.6±1.3 5.2±0.7 3.9±0.5 4.6±0.6 5.1±0.8 4.8±0.8 t腦電圖 腦脊液 頭痛 驚厥 抽搐 意識(shí)障礙 腦膜刺激征觀(guān)察組 62 8.4±1.2 6.1±0.9 1.5±0.4 1.3±0.3 1.6±0.4 1.3.827 4.038 4.919 4.211 3.917 4.638 4.031 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05值

2.2 2組患者治療前后血清 NSE、S－100β和 MMP－9水平比較 表2顯示，治療前觀(guān)察組和對(duì)照組患者血清NSE、S－100β以及 MMP－9水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療3d和7d后2組血清NSE、S－100β以及MMP－9水平均有顯著差異（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，治療后第3、7天觀(guān)察組各項(xiàng)指標(biāo)水平均較低（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后血清NSE、S－100β和MMP－9水平比較 （）

表2 2組患者治療前后血清NSE、S－100β和MMP－9水平比較 （）

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與對(duì)照組比較，癎P＜0.05

組別 n 治療時(shí)間 NSE（μg／L） S－100β（μg／L） MMP（ng／mL）觀(guān)察組 62 治療前32.4±7.3 2.6±0.9 94.7±9.6治療后3d23.4±5.7▲癎 4.2±1.3▲癎 113.1±8.7▲癎治療后7d15.1±3.4▲癎 2.7±0.6▲癎 80.8±7.3▲癎對(duì)照組 62 治療前 34.6±8.4 3.0±1.1 92.3±8.8治療后3d 29.6±6.4▲ 5.9±2.3▲ 123.9±10.6▲治療后7d 21.2±4.7▲ 3.6±1.2▲ 87.9±8.5▲

2.3 2組患者后遺癥比較 經(jīng)1a隨訪(fǎng)，觀(guān)察組中出現(xiàn)癲癇后遺癥1例，視力障礙2例，聽(tīng)力障礙3例，智能遲鈍2例，總發(fā)生率為12.90%；對(duì)照組出現(xiàn)癲癇3例，視力障礙4例，聽(tīng)力障礙3例，智能遲鈍5例，總發(fā)生率為22.06%，2組后遺癥發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.518，P＜0.05）。

2.4 2組患者臨床療效比較 經(jīng)過(guò)1周治療后，觀(guān)察組顯效率為72.58%（45／62），有效率為20.97%（13／62），無(wú)效率為6.45%（4／62），總有效率為93.55%。對(duì)照組顯效率為41.94%（26／62），有 效 率 為 38.71% （24／62），無(wú) 效 率 為19.35%（12／62），總有效率為80.65%，觀(guān)察組和對(duì)照組的顯效率和總有效率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.529，3.926，P＜0.05）。

3 討論

病毒性腦炎是兒科中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)感染性疾病，病毒（諸如帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒，狂犬病毒等）經(jīng)呼吸道、消化道、蟲(chóng)媒或其他途徑感染機(jī)體，隨后通過(guò)血腦屏障或血循環(huán)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)炎癥壞死及軟化，最終引起病毒性腦炎。由于小兒的免疫機(jī)制相對(duì)較弱，加之該病具有起病急驟、進(jìn)展迅速，病情危重，故在小兒群體中有較高的發(fā)病率。此外病毒性腦炎早期僅有頭痛、發(fā)熱、嘔吐等常見(jiàn)感冒癥狀，并無(wú)其他特征性癥狀，故易導(dǎo)致誤診和漏診，若未得到及時(shí)診療，將會(huì)留有后遺癥，對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生較大影響［1］，因此探究合理有效的治療方法是每個(gè)兒科醫(yī)生共同關(guān)注的課題。

臨床應(yīng)用表明，病毒性腦炎以抗病毒治療為核心的全面治療及時(shí)治療可有效控制病情，阿昔洛韋為一種抗病毒藥，對(duì)帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、腸道病毒，狂犬病毒等具抑制作用。阿昔洛韋進(jìn)入受感染細(xì)胞后被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過(guò)兩種方式抑制病毒復(fù)制：一是干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒DNA的復(fù)制；二是在DNA多聚酶作用下，與增長(zhǎng)的DNA鏈結(jié)合，引起DNA鏈的延伸中斷［6］。使用阿昔洛韋治療病毒性腦炎有利于促進(jìn)患兒細(xì)胞功能恢復(fù)，減小后遺癥發(fā)生的可能，用藥療效在臨床表現(xiàn)為退熱時(shí)間、嘔吐緩解時(shí)間、神經(jīng)癥狀緩解時(shí)間均有縮短［7］。

研究報(bào)道，患兒機(jī)體內(nèi)的高水平血清神經(jīng)元特異性烯醇酶（NSE）、S－100β以及和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）－9等炎性因子與病毒性腦炎炎性反應(yīng)、血腦屏障破壞以及腦組織損傷等病理生理過(guò)程有著密切關(guān)聯(lián)［2，8］，諸多因子會(huì)造成患兒發(fā)熱、感染、休克以及惡病質(zhì)等病理生理現(xiàn)象出現(xiàn)，病毒性腦炎會(huì)引發(fā)患兒體內(nèi)的鈣及鎂離子紊亂，而細(xì)胞內(nèi)外的鈣鎂離子平衡也會(huì)出現(xiàn)失衡，最終造成腦細(xì)胞功能的紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受損［2，9］。納洛酮是有效的阿片受體拮抗劑，在應(yīng)激條件下通過(guò)阻斷嗎啡受體與β－內(nèi)啡肽等內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)結(jié)合而產(chǎn)生拮抗作用，調(diào)節(jié)患兒腦部神經(jīng)功能障礙，并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生興奮作用，從而解除患兒意識(shí)障礙，呼吸抑制、心腦血管痙攣等癥狀，從而有效改善重癥病毒性腦炎患兒腦組織的血供及氧供［10］。此外納洛酮還具有穩(wěn)定溶酶體膜，恢復(fù)鈉鉀離子及ATP酶功能，改善冠脈以及腦、腎血流灌注，穩(wěn)定維持心腦腎等臟器的功能，同時(shí)納洛酮還能夠改善大腦神經(jīng)元缺氧所造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷，保護(hù)腦細(xì)胞，有效提高神經(jīng)功能，加快患兒意識(shí)恢復(fù)，通過(guò)降低NSE、S－100β以及MMP－9的含量，有效控制缺氧神經(jīng)元，控制其對(duì)谷氨酸的釋放，減輕興奮性神經(jīng)毒性作用［2］。

本研究結(jié)果表明，納洛酮聯(lián)合阿昔洛韋治療小兒病毒性腦炎療效顯著，與單用阿昔洛韋相比較，可更好地清除病毒，降低NSE、S－100β以及 MMP－9等炎性細(xì)胞因子，改善患兒腦部神經(jīng)，更能保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，改善因神經(jīng)毒性作用所造成的頭痛、驚厥、抽搐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征等癥狀與體征，且無(wú)明顯不良反應(yīng)與后遺癥，預(yù)后好，值得臨床給予大力推廣應(yīng)用。

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