糖尿病領(lǐng)域重要指南和聲明及臨床研究進(jìn)展回顧

張雨薇，王 覃，呂慶國

近兩年來，尤其在2012年，關(guān)于糖尿病的研究作為內(nèi)分泌代謝研究領(lǐng)域最為活躍的部分，出現(xiàn)了大量的基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)。為了更好地規(guī)范和優(yōu)化糖尿病的臨床治療，本文就該領(lǐng)域的重要指南、聲明及臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了回顧。

來自本文的更多信息:本文梳理了近兩年來多個國際學(xué)術(shù)組織對于糖尿病及其并發(fā)癥的診治及管理方面的相關(guān)指南、共識及研究進(jìn)展，并對備受關(guān)注的甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸 (ORIGIN)大型研究的結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)，旨在為臨床醫(yī)生在糖尿病診治及管理方面提供最新的證據(jù)和建議。

1 重要指南與聲明

1.1 全球2型糖尿病 (T2DM)治療指南及治療流程圖

2012年國際糖尿病聯(lián)盟 (Internatonal Diabetes Federation，IDF)發(fā)布了新的全球T2DM治療指南［1］，并提出了全球T2DM治療流程圖。IDF首先推薦生活方式的干預(yù)，在生活方式的干預(yù)無法使血糖達(dá)標(biāo)時可啟動口服降糖藥治療。當(dāng)開始使用一種新的口服降糖藥或者上調(diào)藥物劑量時，均需考慮其成本和獲益，可觀察前3個月的療效并進(jìn)行評估。若無禁忌，可使用二甲雙胍作為一線用藥。一線用藥的替代方案包括:(1)血糖偏高需迅速降糖時可選用磺脲類 (或格列奈類);(2)對于某些人群，特別是亞洲人群，可選用α－糖苷酶抑制劑。單用二甲雙胍血糖不達(dá)標(biāo)時需加用二線藥物，首選磺脲類;其他替代治療方案包括:二甲雙胍、α－糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶－4抑制劑 (DPP－4抑制劑)、噻唑烷二酮類、格列奈類。若血糖仍未達(dá)標(biāo)，可啟動胰島素治療(基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素)，或加用第3種口服降糖藥 (α－糖苷酶抑制劑、DPP－4抑制劑、噻唑烷二酮類)，或加用胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)受體激動劑。若口服降糖藥治療無效，需及時啟用胰島素治療，若啟用胰島素治療仍未達(dá)標(biāo)需采用胰島素強化治療 (基礎(chǔ)加餐時胰島素)。其中，啟用胰島素治療后可聯(lián)用二甲雙胍及其他口服降糖藥，胰島素起始治療可選用中效胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、預(yù)混胰島素 (1次/d或2次/d)。該治療流程圖既有主要治療路徑，也有備選治療路徑，各國家和地區(qū)可結(jié)合自身醫(yī)療資源選擇適合本國家或本地區(qū)患者的治療方案。

1.2 T2DM患者高血糖管理立場聲明 歐洲糖尿病研究協(xié)會 (European Association for the Study of Diabetes，EASD)與美國糖尿病學(xué)會 (American Diabetes Association，ADA)2012年4月第3次更新了高血糖管理立場聲明［2］。該聲明提出了以下幾個重要理念:(1)以患者為中心的管理模式。即在糖尿病診療過程中需要充分考慮患者的臨床特征 (如年齡、體質(zhì)量、性別、種族、遺傳差異、合并癥、低血糖發(fā)生風(fēng)險等)以及患者的偏好、需求、價值取向。所有的臨床決策均需要患者與臨床醫(yī)師共同參與制定。(2)血糖控制靶目標(biāo)和降糖方案個體化。制定血糖控制靶目標(biāo)時，需要對患者的治療態(tài)度、發(fā)生低血糖的風(fēng)險性、病程、預(yù)期壽命、重要的合并癥、已患的血管并發(fā)癥、支持系統(tǒng)等多方面因素進(jìn)行綜合分析。(3)為了實現(xiàn)糖尿病管理的終點獲益，需對有多重心血管危險因素者進(jìn)行綜合管理。

1.3 成人糖尿病圍術(shù)期管理指南 2012年1月英國國家健康服務(wù)機(jī)構(gòu) (National Health Service，NHS)下屬的英國國家衛(wèi)生與臨床技術(shù)優(yōu)化研究所 (National Institute for Health and Care Excellence，NICE)發(fā)布了成人糖尿病圍術(shù)期管理指南［3］。該指南核心推薦內(nèi)容為:(1)擇期手術(shù)患者在盡量縮短禁食時間的前提下調(diào)整降糖方案，不建議常規(guī)靜脈使用胰島素。對于需禁食＞1餐的患者建議靜脈輸注胰島素。(2)對于血糖控制不佳或伴有糖尿病并發(fā)癥的高風(fēng)險患者應(yīng)該在外科門診或術(shù)前評估階段采取措施降低手術(shù)風(fēng)險，不建議患者術(shù)前連夜入院做術(shù)前準(zhǔn)備。術(shù)中及術(shù)后24 h內(nèi)應(yīng)至少每小時監(jiān)測一次毛細(xì)血管血糖，術(shù)中目標(biāo)血糖值為6～10 mmol/L(可接受范圍為4～12 mmol/L)。術(shù)后應(yīng)常規(guī)給予鎮(zhèn)痛和止吐藥物，以幫助患者盡快恢復(fù)正常飲食和原降糖方案，同時鼓勵患者盡快恢復(fù)糖尿病的自我管理。

1.4 T2DM口服藥物治療臨床實踐指南 2012年2月，美國醫(yī)師協(xié)會 (American College of Physicians，ACP)發(fā)布了T2DM口服藥物治療臨床實踐指南［4］。此指南的目標(biāo)閱讀人群不僅包括臨床醫(yī)生，也包括一般的成人T2DM患者?；?996—2010年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，此指南對美國食品藥物管理局批準(zhǔn)的口服降糖藥的有效性和安全性進(jìn)行了比較。已有證據(jù)顯示，各種口服降糖藥降糖化血紅蛋白 (HbA1c)的效果相當(dāng)，但單用或聯(lián)用二甲雙胍可顯著降低體質(zhì)量、血脂。因目前缺乏不同口服降糖藥對于重要臨床終點結(jié)局 (全因死亡率、心血管事件的發(fā)病率和致死率、腦血管事件的發(fā)病率、神經(jīng)病變、腎臟病變、視網(wǎng)膜病變)的數(shù)據(jù)，其作用尚無定論。在安全性方面，磺脲類藥物單藥治療較其他降糖藥易發(fā)生低血糖，二甲雙胍與其他降糖藥聯(lián)用較單藥治療易增加低血糖的發(fā)生;二甲雙胍可增加胃腸道不良反應(yīng);噻唑烷二酮類藥物能增加充血性心力衰竭的風(fēng)險，故羅格列酮和吡格列酮均應(yīng)禁用于嚴(yán)重心力衰竭患者。

該指南推薦:(1)優(yōu)先選用生活方式調(diào)整，在血糖不達(dá)標(biāo)時才可加用口服降糖藥。該項推薦與ADA推薦有所不同，ADA推薦藥物干預(yù)與生活方式干預(yù)同時進(jìn)行。(2)對于一般T2DM患者而言，二甲雙胍單藥治療應(yīng)作為首選。(3)生活方式調(diào)整與二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳時可加用第2種口服降糖藥。

1.5 非重癥監(jiān)護(hù)病房住院患者高血糖管理指南 2012年1月，美國內(nèi)分泌學(xué)會 (The Endocrine Society，TES)發(fā)布了非重癥監(jiān)護(hù)病房住院患者高血糖管理指南［5］。該指南推薦:(1)無論之前是否診斷為糖尿病，所有住院患者在入院時均需常規(guī)篩查血糖。既往診斷為糖尿病或入院血糖＞7.8 mmol/L時，入院前2～3個月如果未檢測過HbA1c，則在住院時加測HbA1c。所有入院時血糖＞7.8 mmol/L的患者、接受腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)的患者、正在接受可能導(dǎo)致高血糖治療方案的患者均需進(jìn)行床旁血糖監(jiān)測。(2)對于大多數(shù)住院患者，空腹血糖控制靶目標(biāo)為7.8 mmol/L，隨機(jī)血糖控制靶目標(biāo)為10.0 mmol/L。但應(yīng)根據(jù)不同患者的臨床狀態(tài)適當(dāng)調(diào)整靶目標(biāo)。 (3)所有在家中使用胰島素的患者，住院時應(yīng)制定胰島素皮下注射方案;在圍術(shù)期，建議所有1型糖尿病 (T1DM)或大多數(shù)T2DM患者接受持續(xù)胰島素靜脈注射或皮下注射基礎(chǔ)胰島素 (必要時追加大劑量)。在停用持續(xù)靜脈胰島素輸注前至少1～2 h，所有T1DM或T2DM患者應(yīng)按原有方案皮下注射胰島素。(4)如果入院前原降糖方案可使血糖達(dá)標(biāo)，在無禁忌證的情況下，出院前1天可恢復(fù)入院前原有治療方案。

1.6 維生素D的骨骼外作用科學(xué)聲明 2012年5月TES發(fā)布了維生素D的骨骼外作用科學(xué)聲明［6］。該聲明第4部分指出:大量的觀察性研究證實在不同的性別、種族及年齡人群中維生素D缺乏與糖尿病、糖尿病前期、代謝綜合征均存在相關(guān)性。但其之間的因果關(guān)系尚不能確立。目前，雖然有一些臨床研究選用了替代終點從側(cè)面就維生素D補充治療在T2DM預(yù)防中的作用進(jìn)行了論證，但尚缺乏以糖尿病發(fā)病率為終點指標(biāo)的隨機(jī)對照試驗。因此，該聲明強調(diào)目前尚無強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持維生素D補充治療可預(yù)防T2DM或代謝綜合征。

1.7 糖尿病足感染診斷與治療臨床實踐指南 2012年5月，美國感染性疾病學(xué)會 (Infectious Diseases Society of America，IDSA)發(fā)布了糖尿病足感染診斷與治療臨床實踐指南［7］。該指南強調(diào)了包括感染科醫(yī)師、足病醫(yī)師、血管外科醫(yī)師及骨科醫(yī)師組成的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊在足病管理中的重要性。該指南推薦如下:(1)任何糖尿病患者足部出現(xiàn)傷口時均應(yīng)考慮合并感染可能。建議使用有效的分類系統(tǒng)來確定感染的類型、嚴(yán)重程度及預(yù)后，如國際糖尿病足工作組 (IWGDF)指定的分類系統(tǒng)。(2)同時評估患肢是否存在動脈閉塞、靜脈功能不全、感覺喪失以及患者是否存在生化指標(biāo)的異常。(3)在經(jīng)驗性抗感染治療之前需獲取感染性傷口的標(biāo)本。建議在清創(chuàng)術(shù)后取深部組織進(jìn)行培養(yǎng)。(4)非感染性傷口不建議預(yù)防性使用抗感染治療。對所有的感染性傷口建議啟動抗感染治療。(5)所有新發(fā)糖尿病足感染患者均應(yīng)該行平片檢查。在懷疑存在軟組織膿腫或骨髓炎時，建議進(jìn)一步完善核磁共振檢查。(6)糖尿病足骨髓炎需通過骨培養(yǎng)和組織學(xué)檢查來確診，可選用手術(shù)或藥物治療。(7)糖尿病足感染急診手術(shù)干預(yù)的時機(jī)包括深部組織積氣、膿腫形成或壞死性筋膜炎，出現(xiàn)大量組織壞死、累及骨和關(guān)節(jié)時可行非急診手術(shù)治療。合并缺血時需進(jìn)行血運重建。(8)除了抗感染外，應(yīng)重視傷口護(hù)理，包括清除壞死組織、傷口換藥、解除對傷口的壓迫。對于愈合緩慢的傷口建議啟動輔助治療 (生物工程皮膚替代物、生長因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、高壓氧療、負(fù)壓傷口治療等)。

1.8 臨床診治及用藥指南 2013年，ADA、美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會 (AACE)及中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會等組織針對糖尿病的臨床診治、綜合管理及減輕體質(zhì)量對并發(fā)癥的影響等頒布了一些新指南和共識;2014年，美國成人高血壓管理指南更新了糖尿病患者的血壓控制目標(biāo);同時，F(xiàn)DA也發(fā)布了關(guān)于幾種降糖藥物安全性的聲明。這些對于規(guī)范臨床診治及用藥有重要意義，國內(nèi)醫(yī)生應(yīng)該結(jié)合我國國情有選擇性地學(xué)習(xí)和應(yīng)用。

2 甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸研究

甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸 (Outcomes Reduction with an Initial Glargine Intervention，ORIGIN)研究是一項大型的國際性多中心隨機(jī)對照試驗［8］。該研究中位隨訪時間為6.2年，全球共573個醫(yī)學(xué)中心參與，共納入了伴有其他心血管危險因素的新診斷的或近期診斷的糖尿病和糖尿病前期患者12 537名。最終的研究結(jié)果顯示:與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，以空腹血糖正?；?(4.0～5.3 mmol/L)為目標(biāo)的甘精胰島素治療在標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防心血管病變治療下不能減少心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險〔第一主要終點風(fēng)險比 (HR)=1.02，95%可信區(qū)間 (CI)(0.94，1.11);第二主要終點 HR=1.04，95%CI(0.97，1.11)〕，同時也不能減少糖尿病前期和糖尿病患者微血管病變的發(fā)生風(fēng)險〔HR=0.97，95%CI(0.90，1.05)〕;尚不能確定早期甘精胰島素治療可減少糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險;甘精胰島素治療不會增加腫瘤的發(fā)生率〔HR=1.0，95%CI(0.88，1.13)〕;但甘精胰島素可顯著增加體質(zhì)量及低血糖的發(fā)生。

3 嚴(yán)格控制胰島素應(yīng)用指征

ORIGIN研究并未證實甘精胰島素早期治療可預(yù)防糖尿病和延緩心血管并發(fā)癥［8］。ADVANCE試驗的后續(xù)分析顯示降糖治療中選用胰島素、噻唑烷二酮類藥物與體質(zhì)量增加的相關(guān)性最大;中位隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，使用胰島素可使體質(zhì)量增加3.22 kg，噻唑烷二酮類可使體質(zhì)量增加3.06 kg，磺脲類可使體質(zhì)量增加0.71 kg［9］。澳大利亞一項包括4 900例T2DM患者的5年隊列研究顯示，使用胰島素后患者體質(zhì)量平均增加了4.6 kg［10］。國內(nèi)4種胰島素強化治療方案對于新診斷T2DM患者干預(yù)2周的隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示:短期胰島素強化治療對血管內(nèi)皮功能改善不顯著［11］。

目前尚缺乏強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支持早期啟用胰島素治療可以保護(hù)胰島β細(xì)胞功能和延緩心血管并發(fā)癥，同時也沒有任何指南及學(xué)術(shù)組織推薦新診斷或初治的非妊娠T2DM患者無指征地隨意首選胰島素治療，故應(yīng)嚴(yán)格控制胰島素治療的啟動指征。

4 嚴(yán)重低血糖明顯增加死亡風(fēng)險

2012年5月發(fā)表的美國退伍軍人T2DM患者2004—2010年回顧性隊列研究顯示，低血糖能明顯增加心血管事件 (HR=2.0)和微血管并發(fā)癥 (HR=1.76)，但不增加死亡率;改用新的降糖藥物后隨訪2年，低血糖發(fā)作次數(shù)≥2次的患者較發(fā)作1次的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險高53%［12］。同年9月發(fā)表的另一項隨訪長達(dá)5年的回顧性研究顯示嚴(yán)重低血糖與非嚴(yán)重低血糖及無低血糖者相比死亡風(fēng)險增加3.4倍［13］。眾多的臨床研究證實低血糖與糖尿病的不良結(jié)局相關(guān)，因此在降糖治療時需嚴(yán)防低血糖的發(fā)生。

5 HbA1c診斷糖尿病的局限性

2012年12月發(fā)表的一項研究證實以HbA1c≥6.5%作為亞洲人糖尿病的診斷切點，其漏診率可高達(dá)60%，因為亞洲人群單純餐后高血糖患病率較高、HbA1c值偏低，在亞洲人群使用口服葡萄糖耐量試驗 (OGTT)診斷糖尿病似乎更為合適［14］。同年9月發(fā)表的關(guān)于年齡＜21歲的T1DM患者的研究顯示:與OGTT相比，以HbA1c≥5.7%為葡萄糖耐量減退 (IGT)的診斷切點，其敏感度為8% ～42%、特異度為64% ～95%;以HbA1c≥6.5%為糖尿病診斷切點的特異度較高 (98%～99%)，但敏感度較低 (24% ～33%)，因此用于診斷T1DM時需下調(diào)HbA1c切點［15］。雖然ADA推薦HbA1c可用于診斷T2DM，但在臨床應(yīng)用中仍存在局限性。

6 糖尿病的地域差異

2012年4月發(fā)表的關(guān)于膳食中添加魚類和魚油與T2DM發(fā)病風(fēng)險的系統(tǒng)評價顯示兩者間的關(guān)系存在地域差異［16］。該系統(tǒng)評價共納入527 441名參與者，包括24 082名糖尿病患者。增加魚類的攝入后，美國組、歐洲組、亞洲或澳大利亞組的T2DM發(fā)生風(fēng)險比 (RR)分別為1.05、1.03、0.98;每天增加3 g魚油后，美國組、歐洲組、亞洲或澳大利亞組的T2DM發(fā)生RR分別為1.17、0.98、0.90。

HbA1c診斷糖尿病的切點也存在一定的地域差異，6.5%作為切點并不適合所有的人群，已有的研究顯示印度人的適合切點為6.1%、中國人為6.3%、美國亞裔和夏威夷人群為5.8%［14］。

妊娠期糖尿病 (GDM)轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉娘L(fēng)險存在種族差異［17］。2012年8月發(fā)表的一項同時納入了華裔、南亞裔、白種人妊娠女性 (總?cè)藬?shù)為100余萬，其中華裔和南亞裔為10萬)中位隨訪時間長達(dá)7.6年的研究顯示，南亞裔GDM女性產(chǎn)后糖尿病發(fā)病風(fēng)險最高(7.1%)，華裔女性次之 (4.1%)，白種人女性最低(2.9%)，南亞裔、華裔、白種人妊娠女性GDM累計發(fā)病率分別為31.8%、16.5%、25.7%。雖然南亞裔女性發(fā)生糖尿病的絕對風(fēng)險最高，但與非GDM女性相比，白種人GDM女性產(chǎn)后糖尿病發(fā)生相對風(fēng)險明顯高于兩個亞洲人群，白種人女性相對風(fēng)險增加了13倍，而華裔和南亞裔女性僅增加了9～10倍。

7 應(yīng)重視估算腎小球濾過率 (eGFR)的監(jiān)測

2012年3月發(fā)表的中國慢性腎臟病 (CKD)患病率的橫斷面調(diào)查顯示CKD總患病率為10.8%，中國約有1.2億成人CKD患者，糖尿病是CKD的獨立危險因素。2012年9月發(fā)表的加拿大CKD與糖尿病患者冠狀動脈事件發(fā)生風(fēng)險的隊列研究顯示:中位隨訪4年，既往無心肌梗死人群中，CKD患者心肌梗死的發(fā)生率(6.9/1 000人年)顯著高于糖尿病患者 (5.4/1 000人年)。鑒于我國較高的CKD發(fā)病率和高心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，臨床實踐中應(yīng)重視eGFR的監(jiān)測。

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