間充質干細胞在腹主動脈瘤治療應用中作用機制的研究進展

裴華偉綜述，常謙審校

間充質干細胞在腹主動脈瘤治療應用中作用機制的研究進展

裴華偉綜述，常謙審校

腹主動脈瘤是腹主動脈局部永久性擴張，常見于65歲左右老年患者，發(fā)病時多無癥狀，直至破裂死亡，有效的早期干預是改善腹主動脈瘤患者預后的主要措施。間充質干細胞是一種能多向分化的祖細胞，能夠促進病變血管的重構，改善血管功能。目前研究發(fā)現(xiàn)間充質干細胞注射能夠抑制腹主動脈瘤壁中的病理改變，延緩腹主動脈瘤的進展。本文將對近年來間充質干細胞在腹主動脈瘤重構過程中的作用機制進行綜述。

腹主動脈瘤；間充質干細胞

腹主動脈瘤是腹主動脈局部擴張性病變，多發(fā)生于腎下腹主動脈，直徑大于正常主動脈50%或＞ 3 cm[1]，腹主動脈瘤雖表現(xiàn)在局部病變，但研究發(fā)現(xiàn)腹主動脈瘤患者整個降主動脈壁都發(fā)生了異常病理改變[2]，分子生物學研究表明遠離動脈瘤的腹主動脈壁與動脈瘤壁中的病理改變相似[3]，因此有效全面的治療是抑制腹主動脈瘤進一步發(fā)展的有利措施，目前手術及腔內支架治療腹主動脈瘤已獲得良好的手術結果，但均屬于預防性治療，術后腹主動脈瘤慢性擴張或破裂風險依然存在[4,5]。間充質干細胞是一種多潛能分化細胞，能促進血管壁平滑肌及成纖維細胞再生，抑制炎癥反應，改善血管壁功能[6]，促進腹主動脈瘤壁功能重構，成為未來腹主動脈瘤輔助治療研究的新方向。

1 腹主動脈瘤壁病理變化

腹主動脈瘤的形成是一種復雜的動態(tài)變化過程，主動脈壁病理表現(xiàn)為彈力纖維的斷裂、平滑肌細胞的丟失和繼發(fā)的膠原纖維沉積[7]，誘導這些病理改變的原因主要為：蛋白降解過程亢進、炎癥反應和平滑肌細胞的過度凋亡[8]，其中炎癥反應和蛋白降解是腹主動脈壁發(fā)病的關鍵原因，伴隨的炎癥細胞入侵通過分泌Fas等細胞毒性因子導致平滑肌細胞的凋亡[9]。有效的抑制炎癥反應和蛋白降解是改善腹主動脈病理改變的基礎。

2 間充質干細胞功能

間充質干細胞是一種多潛能分化細胞，它不同于胚胎干細胞，是一種具有限制分化功能的成年干細胞，多存在于骨髓組織[10]，具有自我復制和多向分化潛能，在特定環(huán)境下能分化為多種間質細胞[11]，在成體組織受損后能夠快速匯聚于損傷區(qū)域，促進組織的再生與修復[12,13]，近年來研究間充質干細胞對組織損傷區(qū)域功能效應時發(fā)現(xiàn)：間充質干細胞能夠抑制局部炎癥反應，抑制過度的纖維化和細胞凋亡，并且誘導自體祖細胞系的有絲分裂[14]。因此應用體外間充質干細胞干預促進病變組織的恢復與再生成為研究的熱點。

3 間充質干細胞在腹主動脈瘤壁重構中的作用

炎癥反應、彈力纖維斷裂、纖維化和細胞凋亡是腹主動脈瘤主要的病理改變。而研究發(fā)現(xiàn)間充質干細胞可調節(jié)上述病理變化，提示間充質干細胞可對腹主動脈瘤壁的病理變化產(chǎn)生影響，并且目前研究發(fā)現(xiàn)在鼠科動物及人腹主動脈瘤壁組織中檢測到CD34+陽性標記的內皮祖細胞的流通[15]。因此研究間充質干細胞對腹主動脈瘤病理變化的影響，將為未來應用間充質干細胞治療腹主動脈瘤提供依據(jù)。

3.1 間充質干細胞對腹主動脈瘤壁中炎癥反應的調控作用。

炎癥反應是不同原因引起的腹主動脈瘤發(fā)生的共有機制，是機體對不同抗原誘發(fā)的免疫反應，包括lNF-β、AP-1信號通路的激活，白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23等炎癥因子的激活和過度表達，以及中性粒細胞、單核巨噬細胞的聚集[16,17]，其中IL-1β、TNF能夠誘導基質金屬蛋白酶（MMP）的產(chǎn)生、減少蛋白酶組織抑制因子（TIMP）的表達，IL-6可促進免疫球蛋白在主動脈瘤壁的聚集，這些炎癥因子的濃度異常增加加劇了主動脈壁細胞外基質的降解，導致了主動脈壁結構的紊亂，促進了腹主動脈瘤的形成[18]，研究發(fā)現(xiàn)抑制炎癥因子的過度表達，可減少小鼠腹主動脈瘤的形成[17]，因此有效的抑制炎癥反應的發(fā)生是改善腹主動脈瘤病變的有效途徑。

目前研究發(fā)現(xiàn)，組織受損后，干祖細胞向受損組織聚集，通過降低T、B淋巴細胞的功能，抑制免疫反應的發(fā)生，減少炎癥因子的釋放，改善局部組織的損傷[19]， Schneider等[20]通過對小鼠腹主動脈瘤模型的研究，發(fā)現(xiàn)間充質干細胞治療組明顯減少了單核/巨噬細胞在腹主動脈瘤壁中的入侵，并且減少了腹主動脈瘤中MMP-2、MMP-9的表達、增加了TIMP-1的合成，抑制了主動脈壁細胞外基質的降解，延緩了腹主動脈瘤徑的擴增， Sharma等[17]研究發(fā)現(xiàn)：IL-17、IL-23在人和動物腹主動脈瘤中高表達，CD4+T細胞通過產(chǎn)生IL-17促進腹主動脈瘤的形成，應用間充質干細胞干預可明顯抑制單核細胞的激活、再生，同時減少IL-17的產(chǎn)生，減少了腹主動脈瘤的形成。研究結果均表明間充質干細胞可抑制腹主動脈瘤壁中炎癥反應的發(fā)展。

3.2 間充質干細胞改善動脈壁瘤中細胞外基質的紊亂

主動脈壁細胞外基質主要包括彈力纖維和膠原纖維，彈力纖維是主動脈壁順應性發(fā)揮的關鍵，彈力纖維的斷裂增加導致主動脈壁順應性降低，對血流沖擊的彈力回縮抗性減低，是腹主動脈瘤發(fā)生的關鍵因素。膠原纖維能夠增加主動脈壁韌性，在動脈瘤形成的早期，由于MMP-1和MMP-8的表達增加，膠原纖維降解增加，隨著合成型平滑肌細胞的表達增加及其產(chǎn)生膠原蛋白能力的激活，導致主動脈壁中膠原纖維合成增加以彌補膠原蛋白酶的降解，但過量的膠原纖維增加將導致主動脈壁硬度增加[21,22]。

目前研究表明間充質干細胞治療在改善腹主動脈壁細胞外基質紊亂過程中發(fā)揮重要作用，間充質干細胞的治療能夠抑制MMP的異常表達增加，進而抑制彈力纖維和原膠原纖維的降解，但功能性的主動脈壁細胞外基質需要彈力纖維和膠原纖維以合適的比例存在，主動脈壁彈力纖維合成于人體發(fā)育的早期，成年后表達量甚微，因此有效改善彈力纖維的再合成是促進主動脈壁細胞外基質功能恢復的關鍵。目前研究發(fā)現(xiàn)間充質干細胞能夠增加轉化生長因子β（TGF-β）的表達，而TGF-β能夠改善彈力蛋白的合成、促進彈性基質的沉積，從而促進主動脈平滑肌細胞對彈力纖維的合成[23,24]，此外Hashizume等[25]通過腹主動脈瘤動物實驗研究發(fā)現(xiàn)：間充質干細胞在有效抑制炎癥反應的同時，還可以促進彈力蛋白的合成。但是，由于彈力纖維的合成還需后期彈力蛋白的聚集、沉積等過程，因此間充質干細胞對腹主動脈瘤壁中功能性彈力纖維合成的促進作用仍有待于進一步的驗證分析。

3.3 間充質干細胞對腹主動脈瘤壁平滑肌細胞的保護作用

平滑肌細胞是主動脈壁中層的主要細胞，能夠分泌多種蛋白酶和蛋白酶抑制劑，參與維持主動脈中層結構正常功能代謝，并且平滑肌細胞能夠保護主動脈壁對抗炎癥反應及蛋白酶裂解造成的損害[26]。此外，平滑肌細胞是主動脈中層細胞外基質蛋白合成的來源，平滑肌細胞通過與中層細胞外基質蛋白交互作用共同維持主動脈壁結構和功能的完整性[27]，而收縮型平滑肌細胞參與維持主動脈壁的收縮順應性。在腹主動脈瘤壁中平滑肌細胞丟失，打破了正常的合成降解代謝過程，使主動脈壁功能受損。

間充質干細胞作為一種多潛能細胞，能夠分化為多種細胞系，并能夠抑制細胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)間充質干細胞通過抑制炎癥反應誘導的腹主動脈瘤壁中平滑肌細胞凋亡過程的同時，還能夠分化為主動脈壁平滑肌細胞，并促進平滑肌細胞的合成，以彌補腹主動脈瘤壁中平滑肌細胞的凋亡[17]。

4 間充質干細胞在腹主動脈瘤治療中的應用

目前腔內覆膜支架治療已成為腹主動脈瘤治療的主要手段，并獲得了良好的效果，但是腔內支架雖隔離了血流對擴張主動脈壁的沖擊，延緩了腹主動脈瘤的發(fā)生，但是不能阻止腹主動脈瘤壁的進一步擴張[28]。 Turnbull等[10]已成功將間充質干細胞植入動物腹主動脈壁中。 Kajimoto等[28]通過動物實驗開啟了一種聯(lián)合腔內治療和細胞植入治療胸主動脈瘤的方法，為未來間充質干細胞在腹主動脈瘤臨床治療提供了良好基礎。

綜上所述，間充質干細胞作為一種多潛能干細胞，不但能夠分化為特定細胞系，還能夠抑制炎癥反應和炎癥細胞的聚集，能夠改善腹主動脈瘤壁的病理改變，延緩腹主動脈瘤進一步擴張的同時，促進主動脈壁中層細胞外基質和平滑肌細胞的再生和修復，成為未來腹主動脈瘤治療的新方向。尤其在當前，可通過聯(lián)合間充質干細胞及腔內支架治療，將會有效隔絕動脈瘤壁免受血流沖擊的同時，促進病變主動脈壁的功能恢復，明顯改善腹主動脈瘤術后再擴張，降低術后遠期腹主動脈瘤破裂的風險。

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2013-12-09)

（編輯：常文靜）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室

血管外科中心

裴華偉 博士研究生 主要從事主動脈外科疾病發(fā)病機制的研究 Email: pumcphw@126.com 通訊作者：常謙 Email: cqfuwai@126.com

R54

A

1000-3614（2014）08-0653-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.024