胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移診治進(jìn)展與處理規(guī)范

羅國(guó)培 肖志文 劉祖強(qiáng) 郭萌 龍江 劉辰 劉亮徐近 倪泉興 虞先濬

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺肝膽外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；

2.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)，上海 200032

胰腺癌惡性程度極高，預(yù)后極差，且發(fā)病率逐年升高，是影響人類健康的“頑固堡壘”。手術(shù)是唯一可能根治胰腺癌的手段，然而即使行根治性手術(shù)，胰腺癌患者的5年生存率仍低于20%。研究顯示，根治術(shù)后淋巴轉(zhuǎn)移是胰腺癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的重要因素。因此有必要對(duì)胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的相關(guān)進(jìn)展與處理規(guī)范進(jìn)行總結(jié)。

1 胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移率及對(duì)預(yù)后的影響

胰腺癌具有很高的淋 巴轉(zhuǎn)移率。Schwarz等［1］回顧性分析了2 787例美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)(SEER)中胰腺癌根治性手術(shù)患者淋巴轉(zhuǎn)移情況，發(fā)現(xiàn)54%的胰腺癌患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所發(fā)現(xiàn)可切除胰頭癌的淋巴轉(zhuǎn)移率高達(dá)70.8%，研究者對(duì)20例T2期胰頭癌擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃標(biāo)本應(yīng)用手術(shù)顯微鏡尋找淋巴結(jié)，在常規(guī)病理檢查后，用微轉(zhuǎn)移技術(shù)檢出57枚存在微轉(zhuǎn)移，淋 巴結(jié)的總轉(zhuǎn)移率高達(dá)80%［2］。另外，胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生早，在日本胰腺病協(xié)會(huì)報(bào)道的822例小胰癌(腫瘤直徑<2 cm)中，306例(37.2%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且7.7%已轉(zhuǎn)移至第3站淋巴結(jié)［3］。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胰腺癌患者預(yù)后的重要因素之一，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者其預(yù)后明顯差于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。Ferrone等［4］回顧性總結(jié)了499例行根治性手術(shù)胰腺癌患者淋巴轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)該組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為62.5%，淋巴結(jié)陰性患者長(zhǎng) 期(>5年)生存率為30.0%，而淋巴結(jié)陽(yáng)性患者僅為12.5%。Schnelldorfer等［5］分析了Mayo Clinic醫(yī)院357例行胰十二指腸切除術(shù)患者淋巴轉(zhuǎn)移與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性和陽(yáng)性患者的5年生存率分別為24%和12%，中位生存期分別為20個(gè)月和15個(gè)月。Cameron等［6］分析了Johns Hopkins醫(yī)院405例胰頭癌行胰十二指腸切除術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性和陽(yáng)性患者的5年生存率分別為32%和14%。

2 胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移規(guī)律

雖然淋巴轉(zhuǎn)移是影響胰腺癌患者預(yù)后的重要因素，然而盲目擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃區(qū)域不僅顯著增加圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，而且不利于胰腺癌患者康復(fù)，患者總體生存期也無(wú)明顯延長(zhǎng)。胰腺位于腹膜后位器官周?chē)?，具有豐富的縱橫交錯(cuò)的淋巴循環(huán)系統(tǒng)，同一區(qū)域淋巴液可通過(guò)數(shù)條途徑到達(dá)不同部位淋巴結(jié)，而同一途徑也可收集多個(gè)區(qū)域的淋巴液，這可能是胰腺癌容易淋巴轉(zhuǎn)移的一個(gè)十分重要的原因。因此，在積累了大量的手術(shù)病例后及時(shí)總結(jié)分析，在了解胰腺癌淋巴引流規(guī)律的基礎(chǔ)上制定合理的清掃區(qū)域。

Kanda等［3］對(duì)304例胰頭癌手術(shù)切除標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，胰頭癌常見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生部位依次為胰頭后淋巴結(jié)(采用2011年JPS淋巴結(jié)分組，第13組，54%)、胰頭前淋巴結(jié)(第17組，30%)、腸系膜根部淋巴結(jié)(第14組，26%)。張怡杰等［7］研究了以區(qū)域淋巴結(jié)廓清為重點(diǎn)的胰頭癌根治術(shù)，53例患者中有38例(72%)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中以胰頭后(第13組)、腸系膜根部(第14組)發(fā)生率最高。復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所劉辰等［8］分析了132例胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)標(biāo)本中淋巴轉(zhuǎn)移情況，發(fā)現(xiàn)第l3、14、16、12、8組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生頻率較高。另外，第13、12、14組淋巴結(jié)與第16組之間的轉(zhuǎn)移存在一 定的關(guān)系，其中14例第16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者均伴有第13、14組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此推測(cè)胰頭癌淋巴轉(zhuǎn)移的一條重要途徑為：腫瘤細(xì)胞從第13組經(jīng)第l4組轉(zhuǎn)移至第16組(第13組—第14組—第16組)。

3 前哨淋巴結(jié)

前哨淋巴結(jié)是原發(fā)腫瘤區(qū)域淋巴引流的第一站淋巴結(jié)，其是否存在轉(zhuǎn)移可以部分預(yù)測(cè)區(qū)域淋巴結(jié)的狀況［9］。Ohta等［10］提出第13組淋巴結(jié)可視為胰頭癌的前哨淋巴結(jié)，術(shù)中腫瘤周?chē)⑷肴玖虾罂上葘?duì)其進(jìn)行活檢，如陰性可不必行第16組淋巴結(jié)清掃，陽(yáng)性者再行第16組淋巴結(jié)清掃，以免盲目擴(kuò)大切除。復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所研究 發(fā)現(xiàn)，有第16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的14例患者均同時(shí)伴有第13、l4組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，相關(guān)性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)第16組淋巴結(jié)與第13、14、l2組之間有比較密切的關(guān)系，而與第17、8組之間無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。在43例發(fā)生第14組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，有33例同時(shí)伴有第13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［8］。這些研究結(jié)果提示，第13組淋巴結(jié)可視為胰頭癌的前哨淋巴結(jié)。

4 術(shù)中淋巴結(jié)示蹤

盲目的擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃不僅不能延長(zhǎng)患者生存期，而且明顯增加手術(shù)并發(fā)癥，而準(zhǔn)確的轉(zhuǎn)移淋巴示蹤進(jìn)而行針對(duì)性的淋巴清掃則可延長(zhǎng)患者生存，減少手術(shù)創(chuàng)傷［11］。近年來(lái)，淋巴示蹤技術(shù)在乳腺癌、胃癌等淋巴轉(zhuǎn)移為主的惡性腫瘤診治過(guò)程中廣泛運(yùn)用。該技術(shù)能夠確認(rèn)潛在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移的發(fā)生或轉(zhuǎn)移區(qū)域，對(duì)指導(dǎo)擴(kuò)大淋巴清掃區(qū)域具有極大的臨床價(jià)值。但與乳腺癌、胃癌比較，胰腺癌具有解剖位置深在、周?chē)K器及血管關(guān)系復(fù)雜等特點(diǎn)，術(shù)前腫瘤局部定位穿刺進(jìn)行淋巴示蹤較為困難。所幸的是，近來(lái)興起的超聲內(nèi)鏡定位穿刺技術(shù)突破了這一瓶頸，具有定位準(zhǔn)確、創(chuàng)傷較小等優(yōu)勢(shì)，既能獲取標(biāo)本、明確診斷，又能瘤內(nèi)注射藥物或示蹤劑，進(jìn)行腫瘤局部靶向治療。

常用淋巴管示蹤劑分為染料和同位素兩大類。染料示蹤劑有伊文思藍(lán)、亞甲藍(lán)、中華墨汁、專利藍(lán)、活性炭等；同位素示蹤劑即放射性核素標(biāo)記物如99mTc、131I等。比較而言，染料染色顯影法操作方法簡(jiǎn)單、直觀、安全，染色成本低，臨床上常用于顯示腫瘤組織如乳腺癌、大腸癌、胃癌的前哨淋巴結(jié)，以評(píng)估腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移情況和制定相應(yīng)的手術(shù)方案。納米活性炭是目前比較常用的一種淋巴靶向制劑，能主動(dòng)運(yùn)輸和被動(dòng)運(yùn)載至淋巴管和淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)內(nèi)停留，達(dá)到淋巴靶向示蹤的目的。復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所通過(guò)術(shù)前超聲內(nèi)鏡下將納米活性炭注入胰頭腫瘤部位，發(fā)現(xiàn)納米活性炭對(duì)胰腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)具有較好的示蹤作用，吸附納米活性炭的淋巴結(jié)明顯黑染，手術(shù)時(shí)較易觀察到，從而有利于淋巴結(jié)廓清。

5 淋巴轉(zhuǎn)移與胰腺癌TNM分期

腫瘤臨床分期是腫瘤規(guī)范化治療的重要循證前提，不僅反映了腫瘤的發(fā)展階段，而且為制定治療方案、評(píng)估療效及判斷預(yù)后提供依據(jù)，是所有腫瘤學(xué)專家在 比較臨床資料和評(píng)估療效時(shí)所使用的“通用語(yǔ)言”。國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)于1953年將TNM分期系統(tǒng)定為腫瘤臨床分類的方法，并依照已發(fā)表的臨床證據(jù)逐年修訂完善。TNM分期中T為腫瘤大小及局部浸潤(rùn)范圍，N為淋巴結(jié)受累情況，M為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響腫瘤分期和預(yù)后的重要因素，能反映腫瘤的生物學(xué)特性和惡性潛能。

在多數(shù)實(shí)體腫瘤中，N分期不僅包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，而且包括具體的轉(zhuǎn)移數(shù)目及轉(zhuǎn)移范圍。例如，在2013版國(guó)家癌癥綜合治療中心聯(lián)盟(NCCN)胃癌TNM分期系統(tǒng)中，N分期包括N0(無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、N1(1~2個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、N2(3~6個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和N3(7個(gè)以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。其中N3又分為N3a(7~15個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和N3b(16個(gè)以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。這表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、程度和范圍對(duì)患者預(yù)后皆有重要影響。在2013版NCCN胰腺癌TNM分期系統(tǒng)中，N分期僅包括N0(無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和N1(有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)及范圍對(duì)胰頭癌根治術(shù)后患者預(yù)后有重要影響，無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移患者中位生存期為20.2個(gè)月，而1~2個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為18.4個(gè)月，3個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為12.1個(gè)月；另外，有第16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中位生存期為15.2個(gè)月，而無(wú)第16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者則為19.6個(gè)月。因而有必要進(jìn)一步增加循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以補(bǔ)充及更新胰腺癌N分期系統(tǒng)，從而更好地為制定治療方案及判斷預(yù)后提供依據(jù)。

6 區(qū)域淋巴結(jié)清掃

隨著手術(shù)技術(shù)提高和圍手術(shù)期處理的進(jìn)展，目前多數(shù)中國(guó)學(xué)者認(rèn)為區(qū)域淋巴結(jié)廓清的胰頭癌根治術(shù)是安全、有效的手術(shù)方式。常規(guī)胰十二指腸切除術(shù)僅清除了第13、17組及部分第12組淋巴結(jié)，而對(duì)占一定轉(zhuǎn)移比 例的第14、16、8組等淋巴結(jié)及鉤突部系膜往往難以清除，達(dá)不到根治目的。因此，胰頭癌區(qū)域淋巴結(jié)清掃應(yīng)包括第13、14、12、8、16、7、9組等淋巴結(jié)，胰腺切緣應(yīng)達(dá)到腹腔動(dòng)脈或腹主動(dòng)脈左緣，胰頭神經(jīng)叢、腸系膜上動(dòng)脈周?chē)窠?jīng)叢和腹膜神經(jīng)叢應(yīng)廓清。胰體尾癌則應(yīng)注意第10、11、7、8、9、4、14組淋巴結(jié)及左側(cè)腹腔神經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)的廓清。

胰腺癌切除術(shù)后之所以局部復(fù)發(fā)率高除了 手術(shù)患者選擇不當(dāng)造成局部殘留外，還與首次手術(shù)時(shí)未清掃胰周組織和第二站淋巴結(jié)(包括胰體組、膽總管組、腹腔干組和主動(dòng)脈旁組有關(guān))。需要指出的是，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤的大小并不成正比，腫瘤直徑<2 cm時(shí)已經(jīng)有第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因而加強(qiáng)淋巴結(jié)廓清對(duì)小胰腺癌也有重要意義［8］。胰腺鉤突腫瘤由于胰腺癌的嗜神經(jīng)性，癌細(xì)胞可通過(guò)神經(jīng)束膜間隙至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并形成束膜間癌巢，尤其要注意腸系膜上動(dòng)靜脈鞘及周?chē)牧馨徒Y(jié)清掃。清掃腹主動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)重點(diǎn)應(yīng)在腹主動(dòng)脈、下腔靜脈和左腎靜脈構(gòu)成的三角形區(qū)域內(nèi)。此外，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所研究發(fā)現(xiàn)，除癌胚抗原19-9(CA19-9)外，術(shù)前血清中癌胚抗原50(CA50)、癌胚抗原24-2(CA24-2)明顯升高與胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移存在明顯相關(guān)性，因而若CA50、CA24-2明顯升高，患者術(shù)中更應(yīng)注重淋巴結(jié)的清掃［12］。

7 淋巴結(jié)檢出個(gè)數(shù)

準(zhǔn)確的病理分期是制定胰腺癌患者根治術(shù)后進(jìn)一步治療方案的重要依據(jù)，是評(píng)估各種治療效果的重要基礎(chǔ)，更是決定胰腺癌患者預(yù)后的重要因素。檢出淋巴結(jié)個(gè)數(shù)可以影響到淋巴結(jié)的陽(yáng)性率，術(shù)中清掃不徹底或術(shù)后病理科淋巴結(jié)檢出過(guò)少都可能導(dǎo)致淋巴轉(zhuǎn)移假陰性，從而降低患者的病理分期，進(jìn)而影響預(yù)后評(píng)價(jià)和臨床決策。最新NCCN指南對(duì)多種實(shí)體腫瘤中淋巴結(jié)檢出個(gè)數(shù)都有最低要求，例如，在2013版NCCN指南中，結(jié)腸癌的最低淋巴結(jié)檢出個(gè)數(shù)為12個(gè)，胃癌為15個(gè)，食管癌為12個(gè)，然而該指南對(duì)胰腺癌根治術(shù)最低淋巴結(jié)檢出個(gè)數(shù)尚無(wú)明確要求。

Gutierrez等［13］對(duì)SEER數(shù)據(jù)資料進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)檢出淋巴結(jié)數(shù)>10個(gè)的患者淋巴結(jié)陽(yáng)性率顯著高于淋巴結(jié)數(shù)為1～9個(gè)的患者，并且在淋巴結(jié)數(shù)＜10個(gè)的患者中，淋巴結(jié)的陽(yáng)性率與檢出的淋巴結(jié)數(shù) 成正比；另外，以10個(gè)淋巴結(jié)為分界線，不管在淋巴結(jié)陰性或是陽(yáng)性的患者中，胰頭癌根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存率都與淋巴結(jié)數(shù)密切相關(guān)。復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所發(fā)現(xiàn)，當(dāng)檢出淋巴結(jié)總數(shù)≥12個(gè)時(shí)，患者的中位生存期為18.3個(gè)月，檢出數(shù)＜12個(gè)時(shí)，中位生存期為17.4個(gè)月，提示檢出淋巴結(jié)個(gè)數(shù)對(duì)預(yù)后存在一定影響。另外，檢出淋巴數(shù)目在淋巴結(jié)陰性的患者中更加適用，尤其當(dāng)檢出淋巴結(jié)數(shù)目＞12個(gè)時(shí)，患者的預(yù)后更好(中位生存期為21.3個(gè)月)。此外，在常規(guī)胰腺癌根治性手術(shù)中，胰頭癌根治術(shù)獲得的淋巴結(jié)數(shù)一般多于胰體尾癌根治術(shù)。因此，胰腺癌根治性手術(shù)標(biāo)本中，淋巴結(jié)檢出數(shù)量對(duì)腫瘤的分期及預(yù)后判斷有重要意義，我們推薦胰頭癌根治術(shù)最低 淋巴結(jié)檢出數(shù)為15個(gè)，胰體尾癌根治術(shù)最低淋巴結(jié)檢出數(shù)為12個(gè)。

8 淋巴轉(zhuǎn)移率

淋巴轉(zhuǎn)移率即轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目除以檢出淋巴結(jié)總數(shù)，其將轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)目和檢出的淋巴結(jié)總數(shù)綜合進(jìn)行考慮，可以有效減少檢出淋巴結(jié)總數(shù)對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性率的影響，對(duì)預(yù)后的評(píng)價(jià)也較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)更全面、更客觀。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴轉(zhuǎn)移率與根治性手術(shù)后胰腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)［14-15］。Robinson等［14］以0.15為界，發(fā)現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移率高于0.15的患者預(yù)后明顯差于淋巴轉(zhuǎn)移率低于0.15的患者，其5年生存率分別為5.2%和21.7%。復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所通過(guò)接收者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線獲得了淋巴轉(zhuǎn)移率的截取值為0.2，相比無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移患者，有淋巴轉(zhuǎn)移患者的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為1.58，而淋巴轉(zhuǎn)移率低于0.2患者的風(fēng)險(xiǎn)系 數(shù)為1.34，淋巴轉(zhuǎn)移率高于0.2患者的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為1.80，因而淋巴轉(zhuǎn)移率更能反映胰腺癌患者的預(yù)后。因此我們認(rèn)為淋巴轉(zhuǎn)移率是評(píng)價(jià)根治性切除胰腺癌患者預(yù)后的指標(biāo)，并且推薦0.2作為淋巴轉(zhuǎn)移率的截取值。

9 淋巴轉(zhuǎn)移對(duì)術(shù)后輔助治療的指導(dǎo)意義

淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)能反映腫瘤的生物學(xué)特性和侵襲潛能，因而有必要根據(jù)患者的淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒?。目前多種腫瘤包括乳腺癌、肺癌、胃癌等根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)對(duì)術(shù)后輔助治療有一定指導(dǎo)意義。例如，在2013版乳腺癌NCCN指南中，腫瘤＜0.5 cm且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者只推薦行內(nèi)分泌治療，而不建議行術(shù)后輔助放化療。在2013版非小細(xì)胞肺癌NCCN指南中，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T1ab腫瘤患者行根治術(shù)后不推薦行術(shù)后輔助放化療。

對(duì)于胰腺癌術(shù)后患者是否應(yīng)根據(jù)淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)進(jìn)行治療目前尚無(wú)定論。Merchant等［16］分析了術(shù)后輔助放化療對(duì)根治術(shù)后胰腺癌患者預(yù)后的影響，其中僅行根治術(shù)患者374例，接受術(shù)后輔助放化療患者299例，研究發(fā)現(xiàn)接受術(shù)后輔助放化療患者預(yù)后明顯優(yōu)于僅行根治術(shù)患者(中位生存期分別為20.0個(gè)月和14.5個(gè)月)，亞組分析顯示術(shù)后輔助放化療對(duì)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者療效(風(fēng)險(xiǎn)比為0.477)明顯優(yōu)于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(風(fēng)險(xiǎn)比為0.810)。因此，有必要進(jìn)一步增加循證醫(yī)學(xué)證據(jù)從而為臨床治療提供依據(jù)。

10 淋巴導(dǎo)向治療

目前針對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)主要采取手術(shù)淋巴結(jié)清掃的方法，但手術(shù)過(guò)程中不可避免的切斷淋巴管或遺留細(xì)小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，極易造成腫瘤細(xì)胞的溢出或遺留。全身化療的給藥途徑主要是經(jīng)靜脈滴注或動(dòng)脈介入，這些給藥途徑均不能使化療藥物有效地進(jìn)入淋巴系統(tǒng)內(nèi)，不能在淋巴系統(tǒng)中保持有效的化療藥物濃度并維持較長(zhǎng)的作用時(shí)間，因而不足以殺滅淋巴系統(tǒng)中轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，且其全身的不良反應(yīng)較明顯。活性炭呈蜂窩狀多孔結(jié)構(gòu)，總體比表面積大，有親淋巴特性，可將藥物導(dǎo)入淋巴系統(tǒng)內(nèi)并有助于在淋巴結(jié)中停留，能較好地發(fā)揮藥物殺滅淋巴系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞的作用，減輕了藥物的毒性［17］。復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所利用活性炭的吸附作用攜帶胰腺癌的主要化療藥物吉西他濱，發(fā)現(xiàn)在活性炭的作用下，吉西他濱在淋巴結(jié)內(nèi)緩慢釋放，造成周?chē)h(huán)境中較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持較高的藥物濃度，而血清中的濃度明顯低下，減少了全身不良反應(yīng)［18］。

LyP-1多肽是利用噬菌體展示技術(shù)篩選出來(lái)的一種環(huán)九肽。研究發(fā)現(xiàn)LyP-1多肽經(jīng)靜脈給藥后能在腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶中聚集，對(duì)胰腺癌有高度特異的親和力，是淋巴管內(nèi)皮特異性表達(dá)分子標(biāo)志物。復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所通過(guò)體內(nèi)連續(xù)篩選法建立了高淋巴轉(zhuǎn)移細(xì)胞系Bx PC-3-LN，microRNAs PCR微陣列技術(shù)篩選出 miR-128、let-7、miR-34、miR-107、miR-125、miR-130、miR-132和miR-141等在高淋巴轉(zhuǎn)移細(xì)胞BxPC-3-LN中異常表達(dá)［19-20］；采用LyP-1多肽為腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的特異靶向頭基，以可生物降解膠束為載體和miR-128等為治療靶點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)LyP-1多肽可明顯提高膠束的特異淋巴靶向性［21］。

11 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，淋巴轉(zhuǎn)移是影響胰腺癌根治術(shù)療效的重要因素。胰頭癌淋巴轉(zhuǎn)移具有特殊規(guī)律(包括13組—14組—16組轉(zhuǎn)移途徑)，應(yīng)針對(duì)胰腺癌高發(fā)淋巴結(jié)進(jìn)行針對(duì)性的淋巴結(jié)清掃(胰頭癌：第13、14、12、8、16組)。第13組淋巴結(jié)可視為胰頭癌淋巴轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié)，經(jīng)超聲內(nèi)鏡下注入碳納米管可對(duì)胰頭癌淋巴結(jié)進(jìn)行示蹤。推薦胰頭癌根治術(shù)最低淋巴結(jié)檢出數(shù)為15個(gè)，胰體尾癌根治術(shù)最低淋巴結(jié)檢出數(shù)為12個(gè)，淋巴轉(zhuǎn)移率對(duì)胰腺癌患者預(yù)后的評(píng)估較淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)更全面，推薦胰腺癌根治術(shù)淋巴轉(zhuǎn)移率的截取值為0.2。胰腺癌TNM分期應(yīng)綜合考慮淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)、程度和范圍，應(yīng)進(jìn)一步增加循證醫(yī)學(xué)證據(jù)從而實(shí)現(xiàn)依據(jù)淋巴轉(zhuǎn)移進(jìn)行規(guī)范化治療。

［1］SCHWARZ R E, SMITH D D.Extent of lymph node retrieval and pancreatic cancer survival：information from a large US population database［J］.Ann Surg Oncol, 2006, 13(9): 1189-1200.

［2］金忱, 張波, 傅德良, 等.胰頭癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移與淋巴結(jié)分組關(guān)系的初步探討［J］.外科理論與實(shí)踐, 2008, 13(5): 431-434.

［3］KANDA M, FUJII T, NAGAI S, et al.Pattern of lymph node metastasis spread in pancreatic cancer［J］.Pancreas, 2011, 40(6): 951-955.

［4］FERRONE C R, PIERETTI-VANMARCKE R, BLOOM J P, et al.Pancreatic ductal adenocarcinoma: long-term survival does not equal cure［J］.Surgery, 2012, 152(3 Suppl 1): 43-49.

［5］SCHNELLDORFER T, WARE A L, SARR M G, et al.Longterm survival after pancreatoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: is cure possible?［J］.Ann Surg, 2008, 247(3): 456-462.

［6］CAMERON J L, RIALL T S, COLEMAN J, et al.One thousand consecutive pancreaticoduodenectomies［J］.Ann Surg, 2006, 244(1): 10-15.

［7］張怡杰, 唐巖, 胡先貴, 等.區(qū)域淋巴結(jié)廓清在胰頭癌根治術(shù)中的應(yīng)用［J］.中華肝膽外科雜志, 2003, 9(8): 463-465.

［8］劉辰, 許文彥, 龍江, 等.胰頭癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特性及其相關(guān)影響因素的研究［J］.中國(guó)癌癥雜志, 2012, 22(8): 583-587.

［9］蘆案甍.乳腺癌前哨淋巴結(jié)亞甲藍(lán)示蹤活檢術(shù)的臨床價(jià)值［J］.中國(guó)普通外科雜志, 2004, 13(11): 856-858.

［10］NAGAKAWA T, NAGAMORI M, FUTAKAMI F, et al.Results of extensive surgery for pancreatic carcinoma［J］.Cancer, 1996, 77(4): 640-645.

［11］LUO G, LONG J, ZHANG B, et al.Quantum dots in cancer therapy［J］.Expert Opin Drug Deliv, 2012, 9(1): 47-58.

［12］倪泉興, 傅德良, 蔣永劍, 等.胰頭癌淋巴轉(zhuǎn)移特點(diǎn)的探索和影響的因素［J］.中華肝膽外科雜志, 2004, 10(4): 231-234.

［13］GUTIERREZ J C, FRANCESCHI D, KONIARIS L G.How many lymph nodes properly stage a periampullary malignancy?［J］.J Gastrointest Surg, 2008, 12(1): 77-85.

［14］ROBINSON S M, RAHMAN A, HAUGK B, et al.Metastatic lymph node ratio as an important prognostic factor in pancreatic ductal adenocarcinoma［J］.Eur J Surg Oncol, 2012, 38(4): 333-339.

［15］KONSTANTINIDIS I T, DESHPANDE V, ZHENG H, et al.Does the mechanism of lymph node invasion affect survival in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma?［J］.J Gastrointest Surg, 2010, 14(2): 261-267.

［16］MERCHANT N B, RYMER J, KOEHLER E A, et al.Adjuvant chemoradiation therapy for pancreatic adenocarcinoma: who really benefits? ［J］.J Am Coll Surg, 2009, 208(5): 829-838.

［17］李超英, 李壽柏.親淋巴藥物載體的研究和展望［J］.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志, 2001, 18 (6): 426-428.

［18］YANG F, HU J, YANG D, et al.Pilot study of targeting magnetic carbon nanotubes to lymph nodes［J］.Nanomedicine (Lond), 2009, 4(3): 317-330.

［19］LUO G, LONG J, CUI X, et al.Highly lymphatic metastatic pancreatic cancer cells possess stem cell-like properties［J］.Int J Oncol, 2013, 42(3): 979-984.

［20］龍江, 羅國(guó)培, 徐近, 等.胰腺癌高淋巴轉(zhuǎn)移細(xì)胞系的建立及其腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)特性的初步研究［J］.中國(guó)癌癥雜志, 2012, 22(2): 88-90.

［21］LUO G, YU X, JIN C, et al.LyP-1-conjugated nanoparticles for targeting drug delivery to lymphatic metastatic tumors［J］.Int J Pharm, 2010, 385(1-2): 150-156.