支氣管哮喘從肝論治研究進(jìn)展

田 彥, 崔紅生

(北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸科，北京 100029)

支氣管哮喘是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康的常見、慢性、疑難病之一，屬于中醫(yī)“哮病”范疇，病理因素以“痰”為主，而痰的產(chǎn)生與肺、脾、腎三臟關(guān)系密切，故臨床治療多從此三臟入手。但隨著對哮喘發(fā)作期“氣郁氣逆”病機(jī)實質(zhì)的認(rèn)識以及生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，人們逐漸認(rèn)識到肝在支氣管哮喘發(fā)作中的重要性，提出支氣管哮喘從肝論治并取得了較好的臨床療效。本文將從理論、臨床與實驗研究3個方面對支氣管哮喘從肝論治的研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 理論淵源及進(jìn)展

支氣管哮喘從肝論治的理論早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就已提出。如《素問·脈要精微論》說:“肝脈博堅而長……當(dāng)病墜若搏,因血在脅下,令人喘逆。”《素問·經(jīng)脈別論》又云:“有所墮恐，喘出于肝。”明·李士材《醫(yī)宗必讀》中言：“(肝脈)若搏，因血在脅下，令人喘逆?！逼溽t(yī)案中記載有用逍遙散加味治療金木蘊熱不越而致喘促者。趙獻(xiàn)可《醫(yī)貫》所言：“七情內(nèi)傷,郁而生痰。”郁痰上貯于肺,壅滯肺氣,發(fā)為哮喘，治當(dāng)疏肝理氣、健脾化痰，亦取逍遙散加味。清·葉天士重視咳喘病從肝論治，其遇相火上擾、木叩金鳴者用清肝法，肝氣郁滯、肺失宣降者用疏肝法，肝風(fēng)妄動者用鎮(zhèn)肝法，肝陰虛血少、燥氣上薄者用養(yǎng)肝法等[1]。今人錢今陽[2]提出治療哮喘當(dāng)顧調(diào)肝，對肝膽火旺、木火刑金、肺失清肅者用清肝平喘法，對肝失條達(dá)、氣機(jī)郁滯、肺失宣降者用疏肝平喘法，對肝陰不足、燥氣上迫而致咳喘者用養(yǎng)肝平喘法。北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院武維屏教授對肝與肺的生理病理關(guān)系作了系統(tǒng)整理和全面闡釋。在生理方面，肝肺之間經(jīng)絡(luò)相連，五行屬性上相克互制，共司氣機(jī)升降，共主氣血調(diào)暢，共主衛(wèi)表而御邪。在病理方面，可概括為樞機(jī)不利、木叩金鳴、郁痰犯肺、木火刑金、風(fēng)搖鐘鳴、虛火灼金[3]。他根據(jù)“肝肺相關(guān)”理論以及肝在心身醫(yī)學(xué)中的作用和地位，在繼承前賢經(jīng)驗基礎(chǔ)上提出調(diào)肝理肺法[4]治療支氣管哮喘，療效顯著。調(diào)肝即疏肝氣、解肝郁、平肝陽、清肝火、息肝風(fēng)、滋肝陰、養(yǎng)肝血等，肝體得養(yǎng)，肝氣得舒，肝用得暢而風(fēng)、火、痰、氣、瘀不生，無犯肺致哮之虞；理肺即宣肺、肅肺、清肺、瀉肺、斂肺、潤肺、補(bǔ)肺等，氣得宣降，外邪得解，痰濁得化，肺絡(luò)得通，衛(wèi)表得固，肺復(fù)清虛，呼吸自如，而無哮喘之患[5]。

2 臨床研究進(jìn)展

支氣管哮喘從肝論治的臨床研究中，主要為肝肺合治，亦有單從肝論治者。肝肺合治主要包括疏肝理肺、清肝瀉肺、平肝化痰、鎮(zhèn)肝止咳。從肝論治者，主要有疏肝解郁，從厥陰肝經(jīng)辨治，暖肝調(diào)質(zhì)，現(xiàn)分述如下。

2.1 疏肝理肺法

武維屏在從肝論治支氣管哮喘理論基礎(chǔ)上，篩選藥物，精簡處方，化裁出調(diào)肝理肺基本方哮喘寧(柴胡、葶藶子、全栝樓、黃芩、清半夏、防風(fēng)、鉤藤、 白芍、前胡、地龍、丹參、炙麻黃)。崔紅生[6]等以此藥治療哮喘急性發(fā)作期輕、中度患者，并設(shè)氨茶堿對照組，觀察治療前后主要癥狀、體征、肺功能、血氣分析、外周血嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)計數(shù)、T亞群數(shù)量、血清嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)等變化。結(jié)果表明，2組綜合療效、控顯率、總有效率雖差異無統(tǒng)計學(xué)意義，綜合療效相當(dāng)，但哮喘寧具有抑制哮喘速發(fā)相反應(yīng)的作用，還能夠抗氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，抑制哮喘遲發(fā)相反應(yīng)的作用。崔紅生[7]遵調(diào)肝理肺法為原則，以調(diào)肝理肺、理氣降逆、祛風(fēng)化痰、活血通絡(luò)之升降散為主方，加減治療本病發(fā)作期輕度、中度患者，在主要癥狀、體征總積分變化與綜合療效、血氣分析、肺功能、外周血EOS計數(shù)等方面均明顯優(yōu)于對照組。王利[8]等利用疏肝理肺法(香附、桑白皮、全栝樓、黃芩、清半夏、丹參、鉤藤、白芍、桔梗、地龍、防風(fēng)、炙麻黃)治療本病急性發(fā)作期輕、中度患者,并設(shè)氨茶堿對照組，觀察臨床療效及治療前后主要癥狀、體征、肺功能以及血氣分析等指標(biāo)。結(jié)果表明，調(diào)肝理肺湯不僅能舒張支氣管平滑肌痙攣, 而且具有抑制哮喘速發(fā)相反應(yīng)的作用,還能抗氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，亦有抑制哮喘遲發(fā)相反應(yīng)的作用。易桂生[9]以自擬疏肝理肺湯(法夏、地龍、丹皮、香附、前胡、厚樸、全栝樓、桑白皮、柴胡、白芍、炙麻黃、甘草)治療肝郁型支氣管哮喘患者，治療組較射干麻黃湯及定喘湯對照組臨床療效顯著，肺功能有明顯提高。林玉珍[10]等在解痙平喘基礎(chǔ)上加用疏肝理肺方(柴胡、黃芩、白芍、防風(fēng)、麻黃、杏仁、地龍、甘草)治療本病急性發(fā)作期患者，治療組SAS、SDS評分及肺功能改善均優(yōu)于對照組，并且與對照組比較，血清IL-4、IL-5水平降低，IFN-γ水平提高。武煦峰[11]認(rèn)為，肝肺為氣機(jī)升降的樞紐，升降相因，“治氣”有利于清除哮病的氣壅、痰阻乃至血瘀，是降低氣道高反應(yīng)性的有效方法。據(jù)疏肝理氣法，以自擬柴芍平喘湯(柴胡、白芍、枳實、延胡索、香附、青皮、陳皮、茯苓、當(dāng)歸、地龍、川芎、白芥子)治療支氣管哮喘患者，治療組FVC、FEV1、FEF 25%～75%/FVC較布地奈德氣霧劑聯(lián)合孟魯司特鈉片治療的對照組均有明顯改善。

2.2 清肝瀉肺法

張軍[12]認(rèn)為，熱哮證發(fā)作乃責(zé)之于肝火灼肺，在桑白皮湯及瀉白散基礎(chǔ)上創(chuàng)制瀉肺清肝飲(青皮、桑白皮、地骨皮、桔梗、麻黃、法半夏、杏仁、蘇子、大貝、黃芩、大黃)來治療熱哮證哮喘患者，該方能顯著降低哮喘時外周血中異常升高的EOS數(shù)，從而減輕哮喘患者氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，消除管壁腫脹，使支氣管分泌物減少，其平喘、緩解哮鳴音作用與氨茶堿組相當(dāng),改善咳嗽、咯痰癥狀的作用更明顯優(yōu)于氨茶堿對照組。田杰毅[13]等認(rèn)為肝屬木, 肺屬金, 金本克木,一旦肺金病變常易受木氣反侮, 尤其是慢性反復(fù)的肺病患者，其在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用清肝平喘方(炙麻黃、苦杏仁、炙紫苑、大貝母、青陳皮、廣郁金、杭白芍、黨參、黃芪、炙甘草)治療該病患者，治療組癥狀療效及肺功能改善均優(yōu)于對照組。

2.3 平肝化痰法

蘇彩鳳[14]等以自擬平肝哮喘湯(麻黃、僵蠶、蟬蛻、全蝎、半夏、蘇子、沉香、地龍、徐長卿、當(dāng)歸、茯苓等) 治療60例哮喘患者，總有效率91.7%。

2.4 鎮(zhèn)肝止咳法

張濤[15]師承其師鄭仲啟老師“其病在肝,木火刑金,風(fēng)痰相博, 其咳在肺,其制在肝”的獨特理論,創(chuàng)立鎮(zhèn)肝止咳法,擬鎮(zhèn)肝止咳方(醋柴胡、黃芩、代赭石、青黛、僵蠶、膽南星)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上治療小兒支氣管哮喘，治療組糖皮質(zhì)激素使用時間及用量減少,減輕了激素的毒副作用,減少了合并心肺功能衰竭的趨勢。

2.5 疏肝解郁法

董滟[16]等以“肝肺相關(guān)”理論為指導(dǎo), 從“整體”入手調(diào)肝理氣治療哮喘，常規(guī)治療加柴胡疏肝散加減方(柴胡、川芎、白芍、防風(fēng)、丹參、甘草)治療肝郁型慢性持續(xù)期哮喘患者，治療組患者哮喘控制水平、肺功能及血 EOS水平均較對照組明顯改善，HAMD抑郁量表評分較對照組有顯著性下降。陳曉明[17]認(rèn)為，肝中血行不暢、瘀血積阻于肺而導(dǎo)致肺氣不足，加之熱氣和寒氣攻心而引發(fā)支氣管哮喘，在傳統(tǒng)西藥治療基礎(chǔ)上加用舒肝解憂湯劑(川芎、桃仁、麻黃、丹皮、厚樸、郁金、白芍、茯苓、陳皮、蒼術(shù))治療本病患者，治療組肺功能FEV1%、FEV1/FVC%、PEF%均明顯高于對照組，有效率85.5%，亦高于對照組77.5%。加米拉·沙依木[18]等認(rèn)為，本病的主要病機(jī)是肝郁脾虛、痰瘀阻絡(luò)，故治以疏肝健脾、化瘀降濁，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用舒肝解憂中藥方(柴胡、青皮、丹皮、香附、厚樸、郁金、白術(shù)、茯苓、赤芍、當(dāng)歸、丹參)治療，治療組在癥狀改善方面及FEV1/FVC、PEF%pre的改善程度均優(yōu)于對照組。

2.6 從厥陰肝經(jīng)論治

崔紅生[19]等認(rèn)為，激素依賴型哮喘陰虛風(fēng)動、寒熱錯雜的病機(jī)特點與厥陰主證即陰陽錯雜與風(fēng)氣內(nèi)動的病理特點一致，而惟烏梅丸集酸苦辛甘、大寒大熱于一身,能夠以雜治雜而兼理肝風(fēng)。臨床上在激素撤減過程的不同階段,詳辨其虛實寒熱、病情之緩急、誘因之兼夾等,調(diào)整藥物比例, 加減用藥，取得較好療效。如本虛以肝腎陰虛甚者重用烏梅,酌加白芍；病情偏熱者,若以肺熱為主常以椒目代川椒酌加黃芩等。

2.7 暖肝調(diào)質(zhì)

許世納[20]認(rèn)為肝主春木，有生陽漸長之機(jī)，“肝血溫暖而性開發(fā)，肝血溫升則化陽神”，運用溫暖柔潤之品以滋養(yǎng)肝體,則肝之剛勁之質(zhì)得以柔和之體,則能遂其暢茂之性，適用于哮喘臟寒體虛體質(zhì)者，其所取暖肝藥物以黃芪、當(dāng)歸、陳皮、吳茱英、生姜、桂枝及羊肉、鹿茸等為主。在緩解期運用該法，能調(diào)動機(jī)體潛能、治氣化痰、溫經(jīng)活血通絡(luò)、健體防病。

3 實驗研究進(jìn)展

目前已認(rèn)識到神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫(NEI)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)失衡在支氣管哮喘發(fā)病中的重要作用。楊保林[21]認(rèn)為，NEI網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)紊亂是情志致病-誘發(fā)和加重哮喘的主要機(jī)制?，F(xiàn)代研究證實，肝參與人的精神意識思維活動，與某些高級神經(jīng)功能有關(guān)；參與血量調(diào)節(jié)，尤其是在人體應(yīng)激狀態(tài)下可保證重要臟器精微物質(zhì)的灌流；參與促進(jìn)內(nèi)分泌，故陳家旭[22]認(rèn)為肝與NEI網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系密切。大量研究亦表明，肝主疏泄功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān),調(diào)肝法有調(diào)整神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能失調(diào)的作用。

童瑤[23]等以疏肝理肺方(即小青龍湯合四逆散)干預(yù)用卵蛋白吸入致敏與束縛應(yīng)激復(fù)合方法建立的應(yīng)激條件下大鼠哮喘模型，并設(shè)正常組、哮喘組、應(yīng)激組、哮喘應(yīng)激組、地塞米松組、理肺組(即小青龍湯)對照組，分別觀察對血漿皮質(zhì)酮和海馬GRmRNA表達(dá)、下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)陽性神經(jīng)元的影響以及血漿白介素4(IL-4)和γ-干擾素(IFN-γ)水平的變化。結(jié)果表明，該方能明顯抑制腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)酮且優(yōu)于理肺組，保護(hù)應(yīng)激條件下哮喘大鼠海馬神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)與功能, 提高CA3區(qū)GRmRNA表達(dá),進(jìn)而對應(yīng)激所致的機(jī)體內(nèi)分泌失調(diào)起調(diào)整作用；可減少下丘腦的CRH陽性神經(jīng)元,對應(yīng)激條件下哮喘大鼠下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的功能亢進(jìn)具有一定的抑制作用；能顯著降低應(yīng)激大鼠IL-4水平,與其他2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；能顯著提高IFN-γ水平,且高于其他2組，能降低IL-4/IFN-γ比例,顯著低于地塞米松組。疏肝理肺法不僅能抑制Th2細(xì)胞亞群，而且能提高Th1細(xì)胞亞群而達(dá)到調(diào)節(jié)免疫平衡的作用。

張新光[24]等以化痰祛瘀疏肝中藥/疏肝平喘方(炙麻黃、杏仁、甘草、蘇子、萊菔子、地龍干、桃仁、椒目、黃芩、柴胡、白芍、丹參)干預(yù)卵蛋白/氫氧化鋁致敏，卵蛋白激發(fā)復(fù)制的本病小鼠模型，并設(shè)空白組、模型組、地米組、化痰祛瘀平喘中藥/平喘方(炙麻黃、杏仁、甘草、蘇子、萊菔子、地龍干、桃仁、椒目、黃芩)對照組，觀察肺泡灌洗液(BALF)中IL-13、IL-18及NGF、TrkA濃度和肺組織勻漿中IL-13、IL-18 mRNA及NGF、TrkA蛋白表達(dá)。結(jié)果表明，該法對哮喘小鼠升高的IL-13濃度及mRNA均有降低作用，對其降低IL-18濃度及mRNA均有升高作用，對IL-13/IL-18比值的調(diào)節(jié)總體與地塞米松和化痰祛瘀平喘法相似，提示該法對哮喘小鼠神經(jīng)源性炎癥相關(guān)的Th1/Th2免疫失衡有較為確切的干預(yù)作用；對哮喘小鼠升高的NGF、TrkA濃度及上調(diào)的NGF、TrkA蛋白表達(dá)均有降低作用，該作用總體與化痰祛瘀平喘法相似，優(yōu)于地塞米松，提示該法對哮喘小鼠神經(jīng)源性炎癥NGF-TrkA信號通路有較為確切的干預(yù)作用。

楊軍平[25]等以疏肝理肺湯(小青龍湯合四逆散)干預(yù)卵蛋白加條件反應(yīng)箱應(yīng)激復(fù)合方法建立的心理應(yīng)激小鼠哮喘模型，設(shè)正常對照組、哮喘模型組和心理應(yīng)激哮喘對照組，觀察小鼠的哮喘表現(xiàn)和呼吸頻率、外周血細(xì)胞計數(shù)、血清、支氣管灌洗液中IL-4含量和TFAR19水平的變化。結(jié)果提示，情緒應(yīng)激通過神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)而影響氣道上皮細(xì)胞的功能,且通過激活炎癥細(xì)胞釋放炎性介質(zhì),影響免疫狀態(tài),促發(fā)哮喘。該方對嗜酸性粒細(xì)胞有明顯的抑制作用。 組織學(xué)觀察也證實，其能有效防止哮喘小鼠氣道黏膜上皮損傷、脫落、炎性細(xì)胞浸潤及管腔狹窄，還可調(diào)節(jié)免疫功能, 降低IL-4水平, 減少嗜酸性粒細(xì)胞早期凋亡蛋白的表達(dá),增加晚期凋亡的進(jìn)程。

綜上所述，支氣管哮喘從肝論治既符合中醫(yī)傳統(tǒng)理論，又具有現(xiàn)代科學(xué)基礎(chǔ)。從神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)角度探討從肝論治支氣管哮喘的療效機(jī)制為其研究方向，以隨機(jī)對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)原則為臨床研究目標(biāo),相信在不久的將來，日趨深入、系統(tǒng)的研究，必將豐富和完善中醫(yī)對支氣管哮喘的認(rèn)識，提高中醫(yī)藥防治支氣管哮喘的水平。

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