IgA腎病的治療與研究?

方東行，何立群，鄭賢國

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)文獻(xiàn)研究所，上海 201203；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 200021)

IgA腎病(IgAN)是一種復(fù)雜的、免疫相關(guān)性的、以IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球沉積并伴有各種病理損傷的腎小球腎炎，血尿?yàn)槠渥钪饕呐R床表現(xiàn)，可為無癥狀性的血尿和蛋白尿，也可為急性腎炎綜合征、腎病綜合征或伴有高血壓、腰痛、反復(fù)上呼吸道感染等，有20～30%的患者發(fā)展成終末期腎衰。本病屬于中醫(yī)學(xué)“尿血”、“虛損”、“腰痛”、“水腫”、“腎風(fēng)”等范疇?；谥委烮gAN的期刊論文具有分布分散、數(shù)量大的特點(diǎn)，我們以“IgA腎病”為主線，借助VIP中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等檢索工具，收集2001年至2013年6月間的期刊文獻(xiàn)入錄“IgA腎病現(xiàn)代期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫”。目前已收集 1703篇文獻(xiàn)(平均每年有130余篇)，其中涉及中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合的文獻(xiàn)約占72%。在此基礎(chǔ)上，我們對近5年來發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了初步的脈絡(luò)梳理和分析。

1 臨床研究

1.1 理論探討

趙著華等對156例原發(fā)性IgAN患者觀察發(fā)現(xiàn)，腎臟免疫沉積物IgA和IgA+C3沉積者多見于脾腎氣虛型，其次為肺腎氣虛型；IgA+IgG和IgA+IgG+C3沉積者多見于氣陰兩虛型，其次為肝腎陰虛型；IgA+IgG+IgM和IgA+IgG+IgM+C3沉積者多見于脾腎陽虛型；組間比較均P<0.05[1]。王少華等對IgAN患者100例觀察發(fā)現(xiàn)，肉眼血尿的風(fēng)熱上擾型發(fā)生率最高(44.4%)，鏡下血尿的濕熱下注型發(fā)生率最高(50.0%)，鏡下血尿伴蛋白尿的氣陰兩虛型發(fā)生率最高(63.8%)，風(fēng)熱上擾型和濕熱下注型的血肌酐升高發(fā)生率低(均0.0%)；中度系膜增生的風(fēng)熱上擾型較濕熱下注型發(fā)生率高(22.2%、0.0%)，Lee分級Ⅰ～Ⅱ級的風(fēng)熱上擾型較瘀血阻絡(luò)型發(fā)生率高(33.3%、11.1%)，陰虛內(nèi)熱型的局灶增生較中度系膜增生發(fā)生率高(40.0%、5.0%)；球性硬化、血管病變患者的瘀血阻絡(luò)發(fā)生率最高(66.7%、50.0%)，間質(zhì)纖維化的瘀血阻絡(luò)發(fā)生率最高(55.6%)[2]。毛加榮等觀察91例IgAN患者發(fā)現(xiàn)，病理學(xué)分級中l(wèi)ee氏分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型各占14.28%、35.16%、34.06%、13.18%、2%,病理類型輕者多表現(xiàn)為無癥狀血尿和(或)蛋白尿,療效較好,而病理類型重者臨床表現(xiàn)多為急進(jìn)性腎炎、慢性腎功能不全,其療效差、預(yù)后差；中醫(yī)證型從脾肺氣虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛證轉(zhuǎn)變,腎臟病理分級也逐漸從Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級轉(zhuǎn)變,兩者之間存在一定的對應(yīng)關(guān)系[3]。楊雪軍等認(rèn)為,陰虛內(nèi)熱是IgA 腎病的主要病機(jī)，其證型的轉(zhuǎn)歸多呈現(xiàn)脾腎氣虛、陰虛、氣陰兩虛、陰陽兩虛的過程，其治法有寒溫并進(jìn)、攻補(bǔ)兼施、升中有降、開中有闔、進(jìn)中有退、清中有溫、陽中求陰、陰中求陽等[4]。陳香美等介紹了中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會推薦的IgAN西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型指南。本病中醫(yī)的核心病機(jī)為正虛邪實(shí)，其辨證流程為首辨分期(急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期)，再辨主證、次證；先辨正虛再辨邪實(shí)。急性發(fā)作期的證型有外感風(fēng)熱、下焦?jié)駸?，慢性持續(xù)期有肺脾氣虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛和脾腎陽虛證等[5]。

1.2 中醫(yī)藥治療

(1)辨證分型治療。馮高飛等將41例IgAN患者辨證分為4型治療。風(fēng)熱上犯、結(jié)于咽喉用養(yǎng)陰清肺湯，肝腎陰虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)用知柏地黃湯合二至丸，氣陰兩虛、濕瘀阻絡(luò)用清心蓮子飲，脾腎兩虛、統(tǒng)攝無權(quán)用歸脾湯合濟(jì)生腎氣湯加減。治療3個(gè)月后，總有效率為90.2%(37/41)，中醫(yī)主證候計(jì)分、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24h尿蛋白定量均有不同程度的好轉(zhuǎn)(均P<0.05)[6]；(2)自擬專方治療。謝素瓊將40例IgAN患者均給予活血化瘀中藥復(fù)腎湯(黃芪、熟地黃、山藥、丹參、益母草、莪術(shù)等)治療，6個(gè)月后總有效率為85%(34/40)。治療后患者尿蛋白定量及尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均有不同程度好轉(zhuǎn)(均P<0.05)；病理分型為Ⅰ、Ⅱ級的患者總有效率為100%(11/11),病理分型為Ⅲ、Ⅳ級的患者總有效率為83.3%(20/24)和60.0%(3/5)[7]。盛磊等將90例IgAN熱結(jié)咽喉證患者分成2組，治療組用中藥養(yǎng)陰清肺湯加減(生地黃、玄參、赤芍、仙鶴草、白茅根、川貝母等)口服，對照組用西藥對癥治療。經(jīng)治3個(gè)月后，總有效率分別為82.2%(37/45)和66.7%(30/45)，組間比較P<0.05。治療組24h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)治療后明顯降低(P<0.05)，組間比較P<0.05[8]。

1.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

丁英鈞等將111例以蛋白尿?yàn)橹鞯腎gAN患者分為2組。在基礎(chǔ)治療(低鹽、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，用西藥控制血壓、血脂、尿蛋白、感染等)基礎(chǔ)上,治療組給予腎絡(luò)通方(黃芪、丹參、川芎、地龍、蟬蛻、烏梢蛇等),對照組給予洛丁新均治療12個(gè)月。結(jié)果，治療組和對照組的總有效率分別為78.9%(45/57)、50.0%(27/54)；組間比較(P<0.01)。治療后2組中醫(yī)癥狀積分比較P<0.01。治療組治療后24h尿蛋白定量降低,血漿清蛋白(ALB)升高,與治療前比較(P<0.05)；組間比較亦均P<0.05[9]。馬紅珍等將60例氣陰兩虛型本病患者分為2組各30例,對照組常規(guī)西藥進(jìn)行降壓、抗凝等治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用加減參芪地黃湯(黨參、黃芪、生地黃、山藥、山茱萸、茯苓)。結(jié)果：①治療后2組患者24 h尿蛋白定量均明顯下降(P<0.05)；組間比較，在8周、12周時(shí)治療組下降更顯著(P<0.01)。②治療后治療組血肌酐顯著下降(P<0.05),而對照組下降不明顯(P>0.05)；2組間在8周、12周時(shí)血肌酐下降有明顯差異(P<0.05)。③治療組腎小球?yàn)V過率(eGFR)、中醫(yī)證候積分均明顯改善(P<0.05)；組間比較，P<0.05[10]。由于雷公藤多苷不包含該藥中所有的抗炎及免疫抑制活性成分，而改良的中藥飲片雷公藤免煎濃縮劑則可避免煎煮，且能全成分提取。沈沛成等將64例IgAN患者分為治療組(常規(guī)西藥加用雷公藤顆粒免煎劑)和對照組(常規(guī)西藥)，療程6個(gè)月。結(jié)果：降尿蛋白總有效率分別為78.1%(25/32)、43.8%(14/32)，組間比較P<0.05。治療后8～24周,治療組的尿足細(xì)胞(位于腎小球毛細(xì)血管壁最外層，構(gòu)成腎小球血液濾過屏障)陽性率低于對照組(均P<0.05)；2組患者的尿足細(xì)胞相關(guān)分子(裂孔膜上跨膜蛋白nephrin)及尿nephrin/尿肌酐值較治療前均降低,且治療組降低更明顯(均P<0.01)[11]。王瑞娟等將46例IgAN患者分為治療組22例和對照組24例，對照組用常規(guī)西藥加骨化三醇治療,治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用黃葵膠囊。結(jié)果2組 24 h 尿蛋白定量在治療1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月后依次降低(均P<0.05)，且相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)組間比較均P<0.05[12]。

1.4 文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析及循證醫(yī)學(xué)研究

蔡峰等用文本挖掘技術(shù)探索中成藥及西藥治療IgAN的用藥規(guī)律。在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)中收集臨床報(bào)道文獻(xiàn)2602篇，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行加工、人工降噪、文本挖掘、統(tǒng)計(jì)分析等。結(jié)果顯示，雷公藤多苷片、黃葵膠囊、止血片(墨旱蓮、地錦草、拳參、土大黃、珍珠母)、百令膠囊(發(fā)酵蟲草菌粉)、丹參注射液、腎炎四味片(細(xì)梗胡枝子、黃芪、黃芩、石韋)等依次為治療IgA腎病的高頻中成藥；免疫抑制劑、ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)、糖皮質(zhì)激素、抗凝藥、ARB(血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)、阿魏酸鈉等依次為治療IgA 腎病的高頻西藥；雷公藤多苷片、黃葵膠囊和ACEI、ARB、糖皮質(zhì)激素分別是聯(lián)用時(shí)常用的中成藥和西藥[13]。劉壯竹等研究具有免疫抑制作用的中成藥治IgAN的療效和安全性。檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)中心數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBASE(2011-5-5)及中國期刊數(shù)據(jù)庫CNKI、VIP、CBM和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)(2011-4-25)。共納入文獻(xiàn)11篇，患者627例，并對這些文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取和質(zhì)量評價(jià)。結(jié)果顯示，雷公藤多苷、黃葵膠囊能降低患者尿蛋白定量，火把花根片在降低本病患者尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐方面均較對照組具有優(yōu)勢。不良反應(yīng)方面，雷公藤多苷或其聯(lián)合ACEI/ ARB的主要表現(xiàn)為肝功能異常及女性月經(jīng)紊亂，黃葵膠囊有個(gè)別患者出現(xiàn)腹脹[14]。

2 實(shí)驗(yàn)研究

肖匯穎等對大鼠IgAN模型(10只)用腎炎寧方(黃芪、生地黃、黨參、女貞子、三七粉、仙鶴草等)治療，發(fā)現(xiàn)該方可明顯抑制模鼠腎組織中核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB，可調(diào)控一系列重要的免疫因子表達(dá)，參與腎組織損害及腎間質(zhì)纖維化形成)的分泌及其mRNA表達(dá)[15]；肖匯穎等還發(fā)現(xiàn)，該方可明顯抑制模鼠腎組織中腫瘤壞死因子-α(TNF-α，促炎因子和免疫調(diào)節(jié)因子)的分泌及其mRNA表達(dá),減少模鼠的24h尿蛋白定量[16]。陳紅波等將大鼠IgAN模型分為正常、模型對照、雷公藤、中藥低劑量及高劑量治療組(每組12只)，中藥組用參芪地黃湯(黨參、黃芪、生地黃、山藥、山萸肉、茯苓)治療12周后，檢測結(jié)果顯示，中藥高劑量組和雷公藤組均能有效降低IgAN大鼠尿蛋白定量；其機(jī)制是通過上調(diào)腎組織足細(xì)胞相關(guān)分子(nephrin、podocin)及其基因nephrinmRNA、podocinmRNA的表達(dá)，穩(wěn)定腎小球裂孔隔膜分子屏障及電荷屏障，維持足細(xì)胞形態(tài)及功能完整以減少尿蛋白的漏出(均P<0.05)[17]。盧嫣等將大鼠IgAN模型分為正常組、模型對照組、中藥組(黏膜方)、西藥組(福辛普利鈉)和中西醫(yī)結(jié)合(黏膜方+福辛普利)組,觀察治療后各組血清和腎組織異常糖基化的IgA1水平、血清IgA-纖維連接蛋白(IgA-FN)、腎組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)及其mRNA的表達(dá)。結(jié)果顯示，血清中異常糖基化的IgA1水平與腎間質(zhì)纖維化程度密切相關(guān)，黏膜方(柴胡、黃芩、黨參、黃芪等)能減輕模鼠血清及腎臟異常糖基化IgA1水平,改善腎間質(zhì)纖維化(均P<0.05)[18]。

3 討論

從目前IgAN的中醫(yī)證型研究來看，已有學(xué)者對本病中醫(yī)證型與腎臟病理改變的關(guān)系、辨證流程、分型標(biāo)準(zhǔn)及治療機(jī)制等進(jìn)行研討；但本病中醫(yī)證候表現(xiàn)個(gè)體差異較大，且隨病程發(fā)展而變化，如何建立病證結(jié)合的IgAN動物模型等仍待深入研究。從治療看，有辨證分型(分期)論治、自擬專方治療等，以中西醫(yī)結(jié)合治療的報(bào)道較為集中。許多學(xué)者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上以補(bǔ)腎益氣、養(yǎng)陰清肺、活血通絡(luò)等為治則，加用中藥復(fù)方或單味中藥治療本病，均取得了一定的療效；但目前的報(bào)道多為小樣本臨床觀察，科研設(shè)計(jì)、療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等亦不夠統(tǒng)一。筆者對近年來發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)分析后認(rèn)為，鑒于IgAN的臨床、病理及中醫(yī)證候表現(xiàn)的多樣性，應(yīng)依據(jù)臨床表現(xiàn)分型，個(gè)體化用藥并適時(shí)調(diào)整治療方案，以達(dá)到安全、有效的目標(biāo)。IgAN依據(jù)臨床表現(xiàn)可分為6型。一是無癥狀性尿檢異常型：多形性紅細(xì)胞尿?yàn)橹?，中醫(yī)證候?yàn)槟I氣陰兩虛者，用補(bǔ)腎固攝、滋養(yǎng)氣陰中藥(黃芪、地黃、薺菜花、玉米須、仙鶴草、金櫻子等)。蛋白尿?yàn)橹髡撸友a(bǔ)腎固攝、清熱驅(qū)風(fēng)中藥(芡實(shí)、山藥、六月雪、旱蓮草、黃葵、地龍等)，并結(jié)合西藥ACEI/ARB治療。伴中醫(yī)脈絡(luò)瘀阻證候者，加活血通絡(luò)中藥(丹參、積雪草、益母草、莪術(shù)、水蛭等)。腎病理出現(xiàn)活動性指標(biāo)(細(xì)胞增生、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、節(jié)段性小新月體形成等)者，加補(bǔ)腎、解毒、除濕中藥(淫羊藿、土茯苓、虎杖、豨薟草等)，西藥用激素治療，應(yīng)堅(jiān)持早期、足量、長療程、慢減量的原則，可慎加免疫抑制劑(應(yīng)關(guān)注其不良反應(yīng))；二是反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿型：風(fēng)熱上擾者用疏風(fēng)散熱、養(yǎng)陰寧絡(luò)中藥(蟬衣、連翹、玄參、黃芩、仙鶴草等)；合并風(fēng)濕內(nèi)擾者加徐長卿或雷公藤顆粒免煎劑。西醫(yī)治療應(yīng)祛除誘因(上呼吸道感染及時(shí)應(yīng)用抗生素，扁桃體炎反復(fù)發(fā)作宜考慮摘除病灶)；三是大量蛋白尿(呈腎病綜合征)型：在中藥治療基礎(chǔ)上，無血壓增高及腎衰竭(腎病理呈輕微病變)者，加用ACEI/ARB和激素；有高血壓及腎衰竭(腎病理顯示系膜增生重，局灶節(jié)段腎小球硬化等)者，可加激素、免疫抑制劑；四是高血壓型：中藥可加菊花、漏蘆、天麻、知母、生地、丹皮等，西藥用ACEI/ARB，結(jié)合低鹽飲食、魚油(對腎及心血管有保護(hù)作用)等，可選加鈣阻滯劑(CCB)及小劑量利尿劑；五是血管炎型：起病隱匿者癥狀輕微，但腎病理可見節(jié)段性纖維素樣壞死，或有小型細(xì)胞性新月體；起病急重者，腎功能急驟惡化，有襻壞死、細(xì)胞性新月體形成>30%。在中藥加ACEI/ARB基礎(chǔ)上給予甲基潑尼松龍(MP)沖擊治療或加免疫抑制劑；六是慢性腎衰竭型：IgAN腎衰竭早期(血肌酐Scr 133～250 μmol/L)者，用補(bǔ)腎固攝、滋養(yǎng)氣陰中藥加百令膠囊及西藥(ACEI/ARB、激素、免疫抑制劑)。腎衰竭中期(Scr>250 μmol/L)，中藥可加附子、制大黃、桃仁、砂仁等，還可采用結(jié)腸點(diǎn)滴、藥浴等多種治療途徑；西藥可加開同，并以低蛋白飲食以保護(hù)腎臟。終末期腎病(Scr>442 μmol/L)，西醫(yī)可用替代(透析)治療等，重點(diǎn)在于延緩腎功能惡化、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

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