神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的臨床表現(xiàn)

陳 麗

(天津市天津醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，天津300210)

副腫瘤綜合征是指由全身性或系統(tǒng)性惡性腫瘤在患者體內(nèi)未發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況下即已引起的自身遠隔器官功能的病理變化，導致神經(jīng)、消化、造血、內(nèi)分泌、骨和關(guān)節(jié)，泌尿系統(tǒng)等發(fā)生病變。而在神經(jīng)系統(tǒng)(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭等)產(chǎn)生的病變，稱之為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologicalsyndromes，PNS)。約1%的腫瘤患者出現(xiàn)過PNS，其中 50%以上為肺癌所致，其臨床表現(xiàn)多樣。最多見的是小細胞肺癌，神經(jīng)癥狀可早于腫瘤癥狀，潛伏期可達數(shù)周、數(shù)月，甚至5年以上[1]。PNS可以在其他系統(tǒng)腫瘤出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前也可在出現(xiàn)之后，但其一般的臨床表現(xiàn)要較腫瘤本身更早，并更為嚴重，之后出現(xiàn)者比較容易診斷，而之前出現(xiàn)者則容易誤診、漏診，錯過了最佳的治療時機。比如肺癌的典型臨床癥狀是咳嗽、咯血、血痰等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，大家都比較熟悉，容易診斷。但以肺外臨床表現(xiàn)為首發(fā)癥狀者少見，臨床上極易誤診或漏診。

PNS的發(fā)病范圍很廣泛，可導致不同的臨床表現(xiàn)。當發(fā)展到中樞神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生彌漫性灰質(zhì)腦病、副腫瘤性斜視性眼陣攣、小腦變性疾病、邊緣系統(tǒng)腦炎和癌性脊髓病等，而當影響到周圍神經(jīng)系統(tǒng)時可導致副腫瘤性感覺神經(jīng)元病和副腫瘤性血管炎性周圍神經(jīng)病等，其發(fā)展到神經(jīng)肌肉接頭可導致癌性肌無力綜合征、癌性多發(fā)性肌炎和皮肌炎等。

1 副腫瘤綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害

副腫瘤綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)根據(jù)不同部位分為大腦半球、邊緣葉、小腦、腦干以及脊髓等病變，其臨床表現(xiàn)各有特點。

1.1副腫瘤性小腦變性(paraneoplasticcerebellardegeneration，PCD)

這是一種最常見的PNS,發(fā)病年齡一般在60歲左右，原發(fā)性腫瘤以小細胞型肺癌最多見[2]，也常見于卵巢癌、乳腺癌和何杰金氏病等[3,4]。PCD一般累及小腦的蒲肯野氏細胞[5]，病理可見小腦灰質(zhì)廣泛而嚴重的蒲肯野氏細胞脫失和膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)纖維脫髓鞘以及廣泛的血管周圍淋巴細胞浸潤。小腦變性根據(jù)發(fā)病的時間分為急性(3天)和亞急性(3天至3周)，并逐漸加重，多數(shù)表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)(步態(tài)及肢體的共濟失調(diào))，其中肢體的共濟性失調(diào)可以是對稱的也可以是不對稱的，大多患者伴有嚴重的構(gòu)音障礙，約50%的患者有眼震和復視[6]，晚期可以有廣泛的腦脊髓損害癥狀。早期CT和MRI檢查大多正常，晚期行MRI檢查可有小腦萎縮。近幾年來對于疑似PCD的患者常常進行18F—FDG(18F一氟代脫氧葡萄糖) PET的檢查，主要是想發(fā)現(xiàn)隱匿的惡性腫瘤和客觀評價患者的臨床表現(xiàn)與腦功能異常之間的相關(guān)性，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)小腦呈低代謝狀態(tài)。血清及腦脊液檢測抗YO抗體陽性有意義[7,8]。因為約一半患者的小腦癥狀出現(xiàn)在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前，所以診斷較為困難。但急性或亞急性起病，具有上述臨床癥狀，病情進展快且癥狀對稱、無顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)、并排除小腦轉(zhuǎn)移瘤等小腦受損疾病后均應考慮PCD的可能。

1.2副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎(paraneoplasticlimbicencephalitis)

邊緣系統(tǒng)腦炎是PNS中較少見的一種，約50%的患者有小細胞肺癌，20%的患者有睪丸癌，8%的患者有乳腺癌。常常亞急性或隱襲起病，但進展較快。智能障礙為突出表現(xiàn)(癡呆、近記憶及定向力障礙為主)，往往伴有幻覺、行為異常和癲癇發(fā)作等。有的患者可檢測到抗-Hu抗體[9]、抗-CV抗體、amphiphysin抗體或抗-Ma2抗體[10]。頭MRI最突出的表現(xiàn)是雙顳葉內(nèi)側(cè)T2高信號，皮質(zhì)受累明顯，常常累及圍邊組織，T1可見到顳葉邊緣區(qū)低信號或萎縮[11]。國內(nèi)有報道合并Lambert-Eaton綜合征或合并肌陣攣的病例[12]，也有同時合并Lambert-Eaton綜合征和周圍神經(jīng)病的病例[13]。

1.3彌漫性灰質(zhì)腦病(diffusedpolio-encephalopathy)

病理發(fā)現(xiàn)病變主要在大腦皮質(zhì)，皮層灰質(zhì)內(nèi)可見凋亡的神經(jīng)節(jié)細胞，在血管間隙還可見大量淋巴細胞浸潤?；颊咧饕赃M行性智能障礙為主，開始時患者出現(xiàn)近記憶力減退、情緒不穩(wěn)、抑郁、焦慮、易激動等精神癥狀，接著癥狀呈進行性加重，逐漸發(fā)展成癡呆。病程為5個月到20個月，一般不超過2年。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)患者腦脊液中細胞及蛋白的含量可輕度升高,細胞學檢查一般不能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的癌細胞。

1.4副腫瘤性斜視性眼陣攣(paraneoplasticopsoclonus)

本病較為罕見[14]，發(fā)病沒有明顯年齡特征，但小兒患者中有5%有神經(jīng)母細胞瘤病史，且女童略多于男童。一般起病較急。成年各個年齡段均可發(fā)病，大多數(shù)亞急性起病，進展數(shù)周，也有病例呈急性起病或緩慢進展者。本病中的成年患者可患有多種惡性的原發(fā)腫瘤，其中肺癌最為常見，此外還有消化道腫瘤，泌尿系統(tǒng)腫瘤，生殖系統(tǒng)腫瘤等[15]。

大多數(shù)患者的病理改變?yōu)樾∧X的蒲肯野氏細胞彌漫性脫失，下橄欖核神經(jīng)元脫失，也有的顯示小血管周圍炎性細胞浸潤，主要以單核細胞浸潤為主，多發(fā)生在小腦、腦干、軟腦膜等處。臨床表現(xiàn)為與注視方向無關(guān)的雙眼無節(jié)律地快速、沖動性和多向性的不規(guī)則異常眼球運動，且此癥狀不受閉眼或睡眠影響。而當意圖控制眼球活動或不動時，癥狀加重。斜視性眼陣攣可以副腫瘤綜合征的唯一癥狀，也可與小腦性構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)、肌陣攣、眩暈和腦實質(zhì)病變一起發(fā)生。通常頭部CT影像正常， MRI掃描可見中腦或橋腦有異常信號。腦脊液常規(guī)及生化檢查可發(fā)現(xiàn)白細胞略增多，蛋白輕度增高。血清和腦脊液中通?？蓹z出抗-Yo抗體和抗-Ri抗體，抗-Ri抗體具有一定的特異性，非PNS斜視性眼陣攣患者一般不能測出抗-Ri抗體。應用促皮質(zhì)激素(ACTH)或皮質(zhì)激素以及切除原發(fā)腫瘤能使臨床癥狀好轉(zhuǎn)，約有一半以上的患者眼陣攣癥狀或其他癥狀消失。曾有報道自然緩解者，但十分罕見。對癥治療可用氯硝安定。

1.5副腫瘤性脊髓病

1.5.1 壞死性脊髓病(Necrotizing myelopathy)

肺癌患者最常見，此外在血液、生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)腫瘤患者中亦可見。亞急性起病多見，可出現(xiàn)在腫瘤被發(fā)現(xiàn)前或治療后，患者一般以雙下肢乏力為首發(fā)癥狀，且左右不對稱，之后出現(xiàn)感覺異常、大小便失禁、甚至截癱等，慢慢的發(fā)展為完全性橫貫性脊髓損傷，感覺運動平面逐漸上行，甚至累及呼吸肌導致呼吸衰竭、死亡，但一般不伴疼痛發(fā)生。神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)受損的感覺平面多出現(xiàn)在胸段，四肢軟癱也較為常見。腦脊液檢查常發(fā)現(xiàn)單核細胞和蛋白增高[16]，血清或腦脊液檢測出抗Hu抗體陽性有意義[6]。脊髓造影或MRI檢查可見病變節(jié)段脊髓腫脹，病理檢查可見受損脊髓呈橫貫性大片壞死。

1.5.2 亞急性運動神經(jīng)元病(Subacute Motor Neuronopathy)

本病起病較晚，多在40歲或50歲以后發(fā)病，一般進展緩慢病程較長，其病情進展與自身的腫瘤進展常常不一致，多伴發(fā)何杰金氏病或其他惡性淋巴瘤。臨床表現(xiàn)主要為亞急性進行性雙下肢無力，一般下肢受累較重，不伴疼痛，有患者可出現(xiàn)輕微的感覺異常。常出現(xiàn)在惡性腫瘤診斷之后，而且在腫瘤緩解期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀。肌電圖表現(xiàn)為失神經(jīng)電位，運動、感覺傳導速度基本正常[17]。腦脊液檢查可有輕度的蛋白-細胞分離，細胞數(shù)基本正常。本病的病理變化為脊髓前角細胞的脫失、退行性變，脊髓白質(zhì)可見到成片狀的脫髓鞘改變，尤其脊髓的后索病變更加明顯，脊髓內(nèi)一般無炎性反應。脊髓的側(cè)索基本無病變。

本病目前尚無特效治療。

2 癌性周圍神經(jīng)病

2.1副腫瘤性感覺神經(jīng)元病(paraneoplasticsensoryneuronopathy)

本病較為少見，最常見于肺癌的燕麥細胞癌，其次為何杰金氏病。發(fā)病年齡一般較大，多在50歲或60歲左右，女性較多見。亞急性起病，偶有急性起病，逐漸進展到高峰，此后趨于穩(wěn)定。急性患者病情進展迅速，臨床表現(xiàn)類似格林巴利綜合癥[18]，以四肢遠端深感覺障礙為主，可出現(xiàn)感覺性共濟失調(diào)，伴四肢遠端劇痛及感覺異常，肌力多不受影響，如出現(xiàn)肌肉萎縮或肌無力多提示有脊髓受損。腱反射減弱或消失，無病理反射存在。

實驗室檢查[19]發(fā)現(xiàn)發(fā)病時運動神經(jīng)傳導速度和肌電圖基本，但感覺神經(jīng)電位波幅降低或消失。腦脊液中可有輕度淋巴細胞增高，蛋白含量增高，寡克隆帶陽性。血清及腦脊液中可以檢測出抗-Hu抗體，腦脊液中的滴度要較血清中高。患周圍神經(jīng)病的患者如果在血液或腦脊液中檢測到抗-Hu抗體，則高度提示合并有燕麥細胞肺癌的存在。但是，合并淋巴瘤的患者體內(nèi)并不存在抗-Hu抗體[20]。本病的病理改變主要是在脊髓的后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，有神經(jīng)細胞的脫失、壞死和淋巴細胞及單核細胞的浸潤。

2.2副腫瘤性感覺運動神經(jīng)病(paraneoplasticsensorimotorneuropathy)

此種較單純感覺性神經(jīng)病多見，最常見于肺癌，其次為淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴性或粒性白血病。一般亞急性起病，個別病例起病較急，感覺與運動神經(jīng)同時受累，類似急性感染性多發(fā)性神經(jīng)根炎，也可波及呼吸肌及腦神經(jīng)而出現(xiàn)呼吸肌麻痹和延髓麻痹。癥狀可出現(xiàn)在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前數(shù)月或數(shù)年，也可出現(xiàn)在腫瘤之后。腦脊液檢查細胞數(shù)正常而蛋白含量增高。肌電圖檢查發(fā)見遠端肌肉為失神經(jīng)電位支配而且伴有自發(fā)纖顫電位，運動單位減少，但是多相電位增加。病程發(fā)展較慢的患者，運動傳導速度可正?；蜉p度減慢，感覺傳導也受累，符合周圍神經(jīng)軸索變性[21]。有些患者運動傳導速度明顯減慢提示有節(jié)段性脫髓鞘的病理改變。病理改變?yōu)楣?jié)段性脫髓鞘者多為急性起病，亞急性或慢性起病者可見節(jié)段性脫髓鞘和軸索變性。周圍神經(jīng)中也可見到淋巴細胞和漿細胞浸潤。本病無特殊治療，某些患者可自行緩解，但與原發(fā)腫瘤的發(fā)展無相關(guān)關(guān)系。有報道認為免疫治療可緩解部分癥狀。

2.3副腫瘤性血管炎性周圍神經(jīng)病(paraneoplasticvasculiticneuropathy)

此病可單獨存在，也可其他的副腫瘤性周圍神經(jīng)病同時存在，常見于肺癌、胃癌，淋巴癌和前列腺癌中[22]，先于癌癥發(fā)生或同時發(fā)生，可能與自身免疫有關(guān)。病理改變主要為周圍神經(jīng)和肌肉活檢中發(fā)現(xiàn)小血管炎癥改變。臨床表現(xiàn)為血管炎造成的多發(fā)性單神經(jīng)炎的癥狀，常與其他的周圍神經(jīng)病同時出現(xiàn)。應用免疫抑制劑有一定的療效。

3 癌性肌無力綜合征

又稱eaton-lambent綜合征，是肺癌中最常見的非轉(zhuǎn)移性胸外表現(xiàn)，發(fā)生率約15%，其中小細胞肺癌56%、鱗癌22%、大細胞肺癌16%、腺癌5%。約一般患者沒有其他的癥狀，而且30%的神經(jīng)肌肉病變發(fā)生在其他癥狀出現(xiàn)前或肺癌明確診斷前1年[23]。表現(xiàn)為四肢肌肉易疲勞無力，以下肢和近端肌肉無力為重，也可波及軀干肌。肌無力對依酚氯銨(騰喜龍)試驗和新斯的明治療反應不敏感。

4 癌性多發(fā)性肌炎和皮肌炎

一般急性或亞急性起病，四肢近端肌無力、疼痛為特點，可伴肌萎縮，也可出現(xiàn)吞咽困難和呼吸肌無力。如同時伴皮膚改變者，稱皮肌炎。

副腫瘤綜合征患者初期的臨床表現(xiàn)復雜多樣，癥狀極不典型，經(jīng)常被誤診為其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病而進行相應治療。所以，當神經(jīng)系統(tǒng)損害與原發(fā)的神經(jīng)病變不符合，而輔助檢查未得到證實，無法解釋其臨床表現(xiàn)，常規(guī)治療又無效時，一定要想到PNS的可能。副腫瘤綜合征的神經(jīng)病理改變及腫瘤發(fā)現(xiàn)是否及時準確是影響預后的關(guān)鍵，而副腫瘤綜合征往往早于惡性腫瘤出現(xiàn)數(shù)日到數(shù)年，這時原發(fā)腫瘤可能尚處于早期或可治療期，故PNS的早期診斷，明確原發(fā)腫瘤的部位以便早期治療，對于緩解患者的癥狀，提高患者的生存期至關(guān)重要。

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