心電圖對預測心臟再同步化治療無反應的價值

呂鋼、陳康玉綜述，嚴激審校

綜述

心電圖對預測心臟再同步化治療無反應的價值

呂鋼*、陳康玉綜述，嚴激審校

心臟再同步化治療（CRT）目前已經(jīng)被越來越多的臨床研究證實其有效性。但是，即使嚴格按目前CRT指南入選患者，仍有約30%～50%患者無反應。目前的研究表明，體表心電圖的一些指標對預測CRT療效有重要價值。比如：①術前QRS波時限和形態(tài)；②術后QRS波時限和形態(tài)的變化；③反映心肌纖維化和心肌瘢痕的碎裂QRS波（fQRS），以及反映復極不均一性的QT間期離散度（QTd）。在此將心電圖對預測CRT無反應的作用作一簡要綜述。

心電圖；再同步化治療；無反應

心臟再同步化治療（CRT）目前已經(jīng)被越來越多的研究證實可以改善心力衰竭（心衰）患者的心功能、提高其生活質(zhì)量，降低其心衰住院率和死亡率[1]。但是，即使嚴格按照指南篩選患者，仍然有部分患者不能從中獲益，甚至治療后病情反而加重。這種現(xiàn)象稱為：CRT無反應。影響CRT反應性的因素諸多，主要涉及手術及術后優(yōu)化治療和術前病例選擇等。手術及術后優(yōu)化治療與CRT無反應相關，但這些問題可以通過合理選擇靶靜脈、優(yōu)化術后治療等得到一定程度上的解決；術前病例選擇主要是通過術前相關指標的評估合理篩選患者。窄QRS時限，非左束支阻滯（LBBB），缺血性心肌病，肺動脈高壓，腎功能損害，心肌瘢痕等因素都被認為與CRT無反應相關。如果將那些無反應風險很高的患者入選手術，不僅不能改善患者預后，反而還加劇患者痛苦，增加醫(yī)療費用。因此研究如何在術前準確預測CRT無反應，剔除CRT無反應高危患者，有至關重要的作用，也是本文探討的重點。體表心電圖作為一種無創(chuàng)、簡便、易行的檢查方法，在心電評價方面有重要價值。近來，國內(nèi)外一系列研究提示，心電圖的一些指標如術前QRS時限和形態(tài)，術后QRS波時限和形態(tài)的變化，碎裂QRS波（fQRS），QT間期離散度（QTd）等對預測CRT無反應有重要價值。但是，仍有很多問題有待解決。

1 QRS時限

QRS時限代表心室除極綜合時間，QRS時限延長提示心室除極不均一性增加。各大CRT指南一直以QRS時限作為入選CRT的核心標準之一[2]：既往推薦的QRS時限至少為120 ms，目前歐洲和美國的最新指南已經(jīng)將QRS時限≥150 ms列為最強的推薦水平。國內(nèi)外一系列研究也證實，QRS時限與CRT是否獲益密切相關。PATH-CHF II[3]實驗表明，與QRS時限＞150 ms的患者相比，QRS時限在120～150 ms之間的患者接受CRT后其生活質(zhì)量、活動耐量、峰值耗氧量等指標的改善不明顯。COMPANION[4]， CARE-HF[5]， REVERSE[6]和RAFT[7]等研究都一致表明，隨著QRS時限的縮短，CRT患者在住院頻率下降、左心室舒張末容積（LVESV）縮小和死亡率降低等方面的獲益都逐漸減少。因為CRT作用的重要機制是通過控制左右心室的收縮順序來改善原來存在的心臟不同步，從而增加心室工作效率，提高左心室射血分數(shù)（LVEF）。QRS時限代表心室除極時間，QRS時限延長代表心室除極緩慢，或心室除極不均一，心室收縮不同步。因此，經(jīng)過再同步化治療，這些患者CRT療效應該較好。反之，如果QRS時限不寬，CRT療效往往較差。但很多研究表明，單純依賴QRS時限判斷心室不同步并不完全可靠，部分患者QRS時限不寬，但經(jīng)超聲心動圖和心臟核磁共振檢查仍可發(fā)現(xiàn)明顯的心臟不同步，而部分QRS明顯增寬者CRT療效卻并不理想。另有文獻報道，RS時限與CRT無應答相關[8]。V1導聯(lián)上RS時限＞45 ms者CRT預后較好，RS時限＞45 ms是CRT有效的獨立預測因子［比值比（OR） 9.8 ，P=0.002）］。RS時限是從R波波峰到S波波谷的時限，該研究的作者認為，V1導聯(lián)的R波波峰出現(xiàn)提示左心室前壁激動，而S波的波谷出現(xiàn)提示左心室側(cè)后壁激動，因此RS時限越長反應左心室收縮不同步越明顯，CRT療效越好。在測量QRS時限基礎上測量RS時限有可能能提高篩選的準確率。

2 QRS形態(tài)

除了QRS時限外，研究發(fā)現(xiàn)束支傳導阻滯的類型與CRT療效亦有相關性。多數(shù)研究認為， LBBB患者更易從CRT獲益。LBBB時左心室收縮活動相對滯后，右心室收縮活動早于左心室，右心室提前收縮造成右心室和左心室之間形成壓力差，致使室間隔左移；當最延遲興奮的左心室側(cè)后壁收縮時，室間隔已經(jīng)處于舒張期，左心室側(cè)后壁產(chǎn)生的壓力又導致室間隔右移，導致室間隔矛盾運動。左右心室之間整體協(xié)調(diào)性收縮功能喪失還造成二尖瓣乳頭肌及乳頭肌基底部心肌收縮不協(xié)調(diào)導致二尖瓣關閉不全。左心室內(nèi)心肌除極不同步使心肌間產(chǎn)生矛盾舒縮，心臟收縮效率下降。因此，LBBB是造成心臟電不同步和機械不同步的重要原因，CRT可通過改變激動順序以減輕LBBB，從而減輕室間隔矛盾運動，改善二尖瓣乳頭肌功能并減少二尖瓣返流，減輕左、右心室收縮不同步和左心室內(nèi)收縮不同步，提高射血分數(shù)，糾正心衰。目前臨床對右束支阻滯（RBBB）患者的CRT研究相對較少，但多數(shù)文獻報道都認為，RBBB患者CRT療效相對較差。CARE-HF[5]實驗入選813例紐約心功能Ⅲ-Ⅳ級的心衰患者，其中35例（9%）為RBBB。分析表明，RBBB者全因死亡率和心臟原因住院的風險明顯增加。因此，RBBB是不利臨床結(jié)局的獨立預測因子。另一項研究亦表明[9]RBBB患者不能從CRT中獲益：RBBB患者安裝心臟再同步治療除顫器（CRT-D）與單純安裝植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器（ICD）比較，其主要終點的風險比較高，而LBBB患者， CRT-D與ICD主要終點的風險比明顯較低。RAFT研究評估了1789例心衰患者進行CRT和ICD的療效[10]。分析發(fā)現(xiàn)，與單純進行ICD的患者比較，雖然進行CRT的RBBB患者住院頻率有減少趨勢，但是卻出現(xiàn)了更高的死亡風險和心律失常事件。結(jié)果表明RBBB患者并不能從CRT中獲益。 RBBB患者較少從CRT獲益的原因可能有[11]：首先，RBBB患者的室內(nèi)傳導延遲存在于右束支，它主要影響的是右心室。而右心室延遲激動可能不是CRT獲益的關鍵性因素。其次，在RBBB患者中，機械不同步的程度沒有LBBB那樣明顯，因而可能導致其獲益不如LBBB患者。再次，有研究表明[12]，非LBBB的患者多數(shù)同時合并有較短的QRS時限，而且更有可能是男性，且多數(shù)是缺血性心臟病。而這些因素，都與CRT無反應有關。最后，RBBB的部位與CRT的有效性可能也有相關性。多數(shù)RBBB患者雖然QRS時限增寬，但因為其阻滯的部位位于右束支近端，而右束支近端阻滯很少影響正常的左心室激動傳導順序，因此右束支近端阻滯的患者CRT療效可能較差。

3 起搏器植入術后心電圖時限和形態(tài)的改變

QRS時限是反應心臟電不同步的指標，經(jīng)過再同步化治療，如果心臟不同步得到一定程度的改善，QRS時限應該變窄。反之，如果QRS時限變窄，是否提示CRT療效好？ 術后QRS時限的變化與CRT療效是否相關？Alonso等[13]的一項研究發(fā)現(xiàn)：CRT有反應與無反應組比較，有反應組QRS時限明顯縮短，而無反應組QRS時限縮短并不明顯，提示QRS時限縮短越明顯者CRT療效越好。Lecoq等[14]入選139例CRT患者，分析發(fā)現(xiàn)術后QRS時限的變化與CRT療效密切相關，QRS時限縮短是CRT應答的獨立預測因子。多中心前瞻性的研究PROSECT研究[15]也顯示，CRT后QRS時限的改變對預測CRT療效有一定價值：術后QRS時限縮短不明顯者或QRS時限反而增寬者CRT療效差，而QRS時限明顯縮短者CRT療效好。QRS時限的改變反應電和機械不同步的改善情況，QRS時限縮短越明顯，不同步的改善越明顯，其CRT療效越好；如果QRS時限無明顯變窄或反而增寬，則提示不同步的改善較差，甚至加重心臟不同步，CRT療效差。

除了QRS時限的改變以外，有文獻報道QRS形態(tài)的改變與CRT療效也有相關性。Sweeney等[16]的一項研究表明，心室除極向量的改變與CRT無應答相關：術前額面電軸左偏，術后電軸右偏提示心室除極綜合向量由左向右改變，提示CRT可逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，CRT療效好；V1導聯(lián)和V2導聯(lián)R波振幅增加或出現(xiàn)新的R波提示心室除極綜合向量由后方向前方改變，也預示CRT能逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，CRT療效較好。Takaya等[17]也認為，心電向量軸的改變對預測心室內(nèi)傳導阻滯患者的CRT療效有預測價值。CRT后心室除極綜合向量方向的改變提示心室激動順序發(fā)生改變，激動延遲的部位得以提前激動，從而改善心臟收縮不同步，減少二尖瓣返流和心室內(nèi)分流，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，CRT療效較好。但無論是QRS時限的改變還是QRS形態(tài)的改變對CRT的預測作用各研究中心的結(jié)果尚不一致，而且數(shù)據(jù)都只能在CRT術后才能得到，其應用價值受到一定的限制。

4 碎裂QRS波

碎裂QRS波（fQRS）指的是體表心電圖的QRS形態(tài)在2個或以上相鄰導聯(lián)上呈現(xiàn)三相波或多相波，包括＞1個R波（R’），或為R波切跡＞1個，或S波升支或降支中切跡＞1個，可伴有或不伴有Q波。起初的研究將寬QRS和束支阻滯等排除在外。近年來，fQRS定義將寬QRS、束支傳導阻滯、室性期前收縮等情況中出現(xiàn)的碎裂QRS現(xiàn)象也包括在內(nèi)。此時fQRS的定義為：在兩個或以上相鄰導聯(lián)的R或S波上出現(xiàn)＞2個切跡。多數(shù)研究都認為，fQRS與心肌瘢痕和心肌纖維化密切相關[18，19]。心肌缺血、炎癥等因素使心肌細胞損傷或死亡，為纖維組織替代，進而形成瘢痕組織。心肌瘢痕和心肌纖維化導致心肌局部傳導阻滯，使心肌除極連續(xù)性中斷，心室內(nèi)的除極方向不斷變化。結(jié)果使面向瘢痕區(qū)的心電圖電極記錄到切跡或頓挫，進而形成fQRS。目前，已有較為充分的研究顯示，心肌纖維化和心肌瘢痕對心衰患者的CRT療效有重要影響[20～23]。因此，有理由相信，反映心肌瘢痕和纖維化的fQRS對再同步治療的療效評價有重要價值。Celikyurt等[24]的一項研究入選105例CRT患者， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)fQRS的導聯(lián)越多，CRT療效越差。另一項研究[25]評價了53例CRT患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無fQRS的患者CRT后心功能、左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分數(shù)（LVEF）、心室間機械延遲時間（IVMD）等各項指標的改善均明顯優(yōu)于有fQRS的患者，而且fQRS是唯一可預測CRT無反應的危險因素（OR=1.556，95%CI，0.016～0.806，P=0.028）。因此，體表心電圖的fQRS可能對預測CRT無反應有一定價值。fQRS提示CRT無反應的機制目前尚不明確，可能與以下因素有關：一方面，CRT改善病人預后的重要機制是通過改善心衰患者的左心室重構(gòu)[26]，而大量瘢痕組織可能會限制CRT逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)。另一方面，廣泛的心肌瘢痕可能預示著將來發(fā)生缺血事件或非心律失常性猝死[27]，而CRT-D不能預防缺血和非心律失常原因所致的猝死。最后，左心室電極周圍的心肌瘢痕可能會阻礙CRT帶來的機械再同步[28]，或明顯減慢左心室電極周圍的電傳導，導致左心室無效起搏，進而影響CRT療效。

5 QT離散度

QT離散度 （QTd）是指12導聯(lián)體表心電圖上最大QT與最短QT之差。近幾年已經(jīng)有大量的實驗和臨床研究報告了QTd的生理學意義和臨床應用價值。在這些研究中，多數(shù)學者都認為，QTd反映心室復極在時間和空間上的異質(zhì)性，即心室肌復極過程的不均一性[29，30]。而近來陸續(xù)有文獻報道，其與CRT療效有關。Timineri等[31]研究了53例CRT患者，校正的QT離散度（QTcd） ＞ 60 ms組與QTcd ≤ 60 ms組相比，患者的紐約心功能分級、6分鐘步行實驗、LVEF，LVEDD等指標的改善有明顯差異，QTcd＞60 ms者對CRT反應性較好。Hina 等[32]對26例CRT患者的觀察發(fā)現(xiàn)，CRT獲益者QTd較CRT無反應者大，二者差別有統(tǒng)計學意義［前者（102±26）ms，后者（40±12）ms， P＜0.01］。因此，作者認為QTd可能對預測CRT有效性有重要價值。QRS時限代表的是心室除極綜合時間，而QT間期是心室除極化和復極化過程的總時程。理論上，心臟活動不同步不僅與心肌的除極活動有關，而且還可能與心室復極活動有聯(lián)系。也就是說，心室復極的不均一有可能反映心室壁運動不同步。作為心室復極不均一的重要指標，QTd與心臟活動的不同步有關。QTd越大，心室不同步就越明顯，其CRT獲益的可能性就越高。這可能是上述研究中，QTd越大CRT療效越佳的原因之一。

綜上，本文所述的幾項心電圖指標對預測CRT無反應有一定價值。但這些指標也都有一定的局限性。QRS形態(tài)和時限雖然是目前各大指南篩選CRT患者的主要指標，但仍不能足夠準的預測CRT無反應，在部分研究中也還存在一定的爭議。術后QRS形態(tài)和時限的改變是近年來研究的熱點，但仍缺乏大規(guī)模前瞻性研究的證據(jù)支持。fQRS、QTd這些指標臨床研究的還比較少，現(xiàn)有的研究樣本量都比較小。單獨使用某一項指標可能不能很好的預測CRT療效。綜合各項指標，采用累計積分的方法，將各項可能導致CRT無反應的指標根據(jù)關聯(lián)程度劃定一定的積分，然后將積分總和，根據(jù)積分的高低來預測CRT無反應的可能性有可能是一種更可靠的方法。

[1] 楊玉春, 周曉歡, 木胡牙提, 等. 心臟再同步治療對中重度慢性心力衰竭的療效研究. 中國循環(huán)雜志，2014，29：194-197.

[2] 牛紅霞，華偉. 2013 版《ESC/EHRA 心臟起搏和心臟再同步治療指南》解讀. 中國循環(huán)雜志，2013，28：53-55.

[3] Stellbrink C, Auricchio A, Butter C, et al. Pacing Therapies in Congestive Heart Failure II study. Am J Cardiol, 2000, 86: 138-143.

[4] Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med, 2004, 350: 2140-2150.

[5] Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med, 2005, 352: 1539-1549.

[6] Linde C, Abraham WT, Gold MR, et al. Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms. J Am Coll Cardiol, 2008, 52: 1834-1843.

[7] Tang AS, Wells GA, Talajic M, et al. Cardiac-resynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure. N Engl J Med, 2010, 363: 2385-2395.

[8] Mollo R, Cosenza A, Coviello I, et al. A novel electrocardiographic predictor of clinical response to cardiac resynchronization therapy. Europace, 2013, 15: 1615-1621.

[9] Zareba W, Klein H, Cygankiewicz I, et al. Effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy by QRS Morphology in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT). Circulation, 2011, 123: 1061-1072.

[10] Abraham WT, Young JB, León AR, et al. Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients with left ventricular systolic dysfunction, an indication for an implantable cardioverter-defibrillator, and mildly symptomatic chronic heart failure. Circulation, 2004, 110: 2864-2868.

[11] Nery PB, Ha AC, Keren A, et al. Cardiac resynchronization therapy in patients with left ventricular systolic dysfunction and right bundle branch block: a systematic review. Heart Rhythm, 2011, 8: 1083-1087.

[12] Bilchick KC, Kamath S, DiMarco JP, et al. Bundle-branch block morphology and other predictors of outcome after cardiac resynchronization therapy in Medicare patients. Circulation, 2010, 122: 2022-2030.

[13] Alonso C, Leclercq C, Victor F, et al. Electrocardiographic predictive factors of long-term clinical improvement with multisite biventricular pacing in advanced heart failure. Am J Cardiol, 1999, 84: 1417-1421.

[14] Lecoq G, Leclercq C, Leray E, et al. Clinical and electrocardiographic predictors of a positive response to cardiac resynchronization therapy in advanced heart failure. Eur Heart J, 2005, 26: 1094-1100.

[15] Hsing JM, Selzman KA, Leclercq C, et al. Paced left ventricular QRS width and ECG parameters predict outcomes after cardiac resynchronization therapy: PROSPECT-ECG substudy. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2011, 4: 851-857.

[16] Sweeney MO, van Bommel RJ, Schalij MJ, et al. Analysis of ventricular activation using surface electrocardiography to predict left ventricular reverse volumetric remodeling during cardiac resynchronization therapy. Circulation, 2010, 121: 626-634.

[17] Takaya Y, Noda T, Nakajima I, et al. Electrocardiographic predictors of response to cardiac resynchronization therapy in patients with intraventricular conduction delay. Circ J, 2013, 78: 71-77.

[18] Basaran Y，Tigen K, Karaahmet T，et al．Fragmented QRS complexes are associated with cardiac fibrosis and significant intraventricular systolie dyssynchmny in nonischemic dilated cardiomyopathy patients with a narrow QRS interval．Eehocardiography, 2011, 28: 62-68.

[19] Tigen K, Karaahmet T, Gurel E, et al. The utility of fragmented QRS complexes to predict significant intraventricular dyssynchrony in nonischemic dilated cardiomyopathy patients with a narrow QRS interval. Can J Cardiol, 2009, 25: 517-522.

[20] Bilchick KC, Dimaano V, Wu KC, et al. Cardiac magnetic resonance assessment of dyssynchrony and myocardial scar predicts function class improvement following cardiac resynchronization therapy. JACC Cardiovasc Imaging, 2008, 1: 561-568.

[21] Ypenburg C, Roes SD, Bleeker GB, et al. Effect of total scar burden on contrast-enhanced magnetic resonance imaging on response to cardiac resynchronization therapy. Am J Cardiol, 2007, 99: 657-660 .

[22] Bleeker GB, Kaandorp TA, Lamb HJ, et al. Effect of posterolateral scar tissue on clinical and echocardiographic improvement after cardiac resynchronization therapy. Circulation, 2006, 113: 969-976.

[23] Adelstein EC, Tanaka H, Soman P, et al. Impact of scar burden by single-photon emission computed tomography myocardial perfusion imaging on patient outcomes following cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J, 2011, 32: 93-103.

[24] Celikyurt U, Agacdiken A, Sahin T, et al. Number of leads with fragmented QRS predicts response to cardiac resynchronization therapy . Clin Cardiol, 2013, 36: 36-39.

[25] Celikyurt U, Agacdiken A, Sahin T, et al. Relationship between fragmented QRS and response to cardiac resynchronization therapy . J Interv Card Electrophysiol, 2012, 35: 337- 342.

[26] Yu CM, Bleeker GB, Fung JW, et al. Left ventricular reverse remodeling but not clinical improvement predicts long-term survival after cardiac resynchronization therapy . Circulation， 2005，112：1580-1586.

[27] van der Burg AE, Bax JJ, Boersma E, et al. Impact of viability, ischemia, scar tissue, and revascularization on outcome after aborted sudden death . Circulation, 2003, 108: 1954-1959.

[28] Chalil S, Stegemann B, Muhyaldeen SA, et al. Effect of posterolateral left ventricular scar on mortality and morbidity following cardiac resynchronization therapy . Pacing Clin Electrophysiol, 2007, 30：1201-1209 .

[29] Zabel M, Lichtlen PR, Haverich A, et al. Comparison of ECG variables of dispersion of ventricular repolarization with direct myocardial repolarization measurements in the human heart. J Cardiovasc Electrophysiol, 1998, 9: 1279-1284.

[30] Cowan JC, Yusoff K, Moore M, et al. Importance of lead selection in QT interval measurement. Am J Cardiol, 1988, 61: 83-87.

[31] Timineri S, Mule M, Puzzangara E, et al. Selection of patient for cardiac resynchronization therapy: role of QT corrected dispersion . Pacing Clin Electrophysiol, 2012, 35: 850-855.

[32] Hina K, Kawamura H, Murakami T, et al. Association of corrected QT dispersion with symptoms improvement in patients receiving cardiac resynchronization therapy . Heart Vessels, 2008, 23: 325-333.

2014-02-14）

（編輯：梅平）

230001 安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學附屬安徽省立醫(yī)院 心內(nèi)科

呂鋼 碩士研究生*工作在安徽省，寧國市人民醫(yī)院 心內(nèi)科 Email：Q9qiyu@163.com 通訊作者：嚴激 Email:Yanji111111@126.com

R541

A

1000-3614（2014）11-0940-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11.022