67例胃腸道間質(zhì)瘤患者伊馬替尼輔助治療的臨床觀察

李長嚴徐 茜郭永榜陳志龍楊耀午*

(1 青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)二科，山東，青島 266011；2 川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 南充 637000；3 川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，四川 南充 637000；4 川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院普外二科，四川 南充 637000)

67例胃腸道間質(zhì)瘤患者伊馬替尼輔助治療的臨床觀察

李長嚴1徐 茜2郭永榜3陳志龍4楊耀午3*

(1 青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)二科，山東，青島 266011；2 川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 南充 637000；3 川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，四川 南充 637000；4 川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院普外二科，四川 南充 637000)

目的探討胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)伊馬替尼輔助治療的臨床療效。方法收集青島市市立醫(yī)院及川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院2007年1月至2012年12月間共67例手術切除的胃腸道間質(zhì)瘤患者臨床及隨訪資料進行回顧性分析。結果39例局限性患者在隨訪期間未發(fā)生確切轉(zhuǎn)移性病灶；28例轉(zhuǎn)移患者中，伊馬替尼治療2～3個月后臨床及影像學評價：部分緩解6例，穩(wěn)定14例，病情進展8例，其中3例患者對伊馬替尼耐藥，治療期間病情持續(xù)進展，追加劑量后病情仍未控制，后患者放棄治療，3～6個月后患者死亡。另5例患者在開始治療6～12個月內(nèi)病情穩(wěn)定，后出現(xiàn)病情進展，在追加劑量后未能控制病情，患者行姑息性手術部分切除進展病灶后繼續(xù)行伊馬替尼治療，患者病情穩(wěn)定。結論胃腸道間質(zhì)瘤伊馬替尼輔助治療能改善患者的愈后，長期使用伊馬替尼的患者腫瘤復發(fā)率較低，且多數(shù)不良反應患者可以耐受。對于高風險的GIST患者推薦手術結合伊馬替尼長期維持治療。

胃腸道間質(zhì)瘤；伊馬替尼；總生存率

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃腸道最常見的間質(zhì)性腫瘤，從食管到直腸的任何地方均可發(fā)生，其生物學表現(xiàn)復雜，手術后復發(fā)率很高，手術切緣陰性患者2年復發(fā)率約為50%，5年生存率約為50%[1]。分子靶向治療藥物伊馬替尼自應用于臨床以來，已有多項研究證實其療效。本研究探討GIST患者腫瘤切除術后伊馬替尼輔助治療復發(fā)、轉(zhuǎn)移風險，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：收集2007年1月至2012年12月間在川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院胃腸外科、青島市市立醫(yī)院普外科共67例經(jīng)手術切除的胃腸道間質(zhì)瘤患者臨床資料及隨訪資料進行回顧性分析。所有患者均行腫瘤切除術，有明顯淋巴結轉(zhuǎn)移征象者行區(qū)域淋巴結清掃術。所有病例均由病理結果及免疫組化證實。本組病例男性38例，女性29例，男女性之比為1.31∶1；年齡32～79歲，中位數(shù)為54歲。腫瘤最大直徑11 cm，最小0.2 cm，中位數(shù)為5.7 cm。CD117陽性率為94%，CD34陽性率79.1%。腫瘤原發(fā)部位：胃23例（34%），小腸17例（25%），直腸及結腸14例（20.1%），其他部位13例（19%）；有轉(zhuǎn)移28例，其中肝轉(zhuǎn)移12例（17%），肺轉(zhuǎn)移3例（4%），腹盆腔轉(zhuǎn)移6例（8.9%），其他轉(zhuǎn)移3例（10.4%）。無法手術切除患者及術后未行伊馬替尼治療的患者被未被納入本研究。

1.2 惡性程度劃分：根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（national institutes of health）確定的標準[2]，以腫瘤大小、核分裂數(shù)百分比及腫瘤部位來劃分腫瘤惡性程度，一旦有腫瘤破裂即認為高危，本組病例極低危15例，低危17例，中危23例，高危12例。

1.3 治療及隨訪：所有患者均餐間口服伊馬替尼，初始劑量400 mg/d，如果病情進展則根據(jù)患者耐受情況追加至最大量600 mg/d。口服更大劑量的伊馬替尼不能使患者獲得更多的收益，還會使不良反應明顯增加[3]。每個月隨訪記錄不良反應，定期復查血常規(guī)、肝腎功，每2～3個月進行病灶影像學評價，部分經(jīng)濟條件較好患者行18F-FDG顯像評價治療早期反應。

1.4 不良反應：觀察患者的不良反應，包括水腫、胃腸道反應等。

2 結 果

所有患者均根據(jù)隨訪結果及影像學的變化評價療效，隨訪率100%。中位隨訪時間為24個月（3～72個月）。39例局限性患者隨訪期間未發(fā)現(xiàn)確切腫瘤轉(zhuǎn)移病灶；28例腫瘤轉(zhuǎn)移患者中，部分緩解6例，穩(wěn)定14例，病情進展8例，其中3例患者對伊馬替尼耐藥，治療期間病情持續(xù)進展，追加劑量后病情仍未控制，后患者放棄治療，3～6個月后患者死亡。另5例患者在開始治療6～12個月內(nèi)病情穩(wěn)定，后出現(xiàn)病情進展，患者行姑息性手術切除進展病灶后追加伊馬替尼劑量至600 mg/d治療，病情控制良好，隨訪期間未見腫瘤明顯轉(zhuǎn)移征象。伊馬替尼治療對腫瘤轉(zhuǎn)移患者疾病控制率約71%，對局限性病變術后控制良好，臨床獲益率約95%。本組患者療效高于相關文獻，可能與本組患者手術切除進展病灶、早期行伊馬替尼輔助治療以及良好的心理及社會支持有關。

不良反應：水腫33例，其中全身性水腫9例，顏面部水腫24例，均未做特殊處理，隨訪觀察2～4周后水腫緩解；胃腸道反應32例，主要為惡性、嘔吐，腹瀉及腹部疼痛，對癥治療后好轉(zhuǎn)；5例白細胞減少，均為1～2級，未做特殊處理；轉(zhuǎn)氨酶升高6例，經(jīng)保肝治療后緩解。其他不良反應包括皮疹（7例），貧血（9例），嚴重不良反應如胃腸道出血（3例），經(jīng)減量及保守治療后好轉(zhuǎn)。所有患者均未發(fā)生明顯肝腎功能障礙。臨床及影像學檢查證實胃腸道出血患者為消化道少量出血，患者全身情況未見惡化。

3 討 論

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是一種相對少見的腫瘤，但卻是最常見的間充質(zhì)腫瘤，主要見于中老年人，男多于女，其發(fā)生與Kit基因及血小板衍生生長因子受體（PDGFR）α突變有關[4]。胃腸道間質(zhì)瘤可表現(xiàn)為無癥狀小的壁內(nèi)結節(jié)或局限性向外突出腫塊，可伴有隱性出血、腹痛、可觸及腫塊等非特異性臨床表現(xiàn)。目前認為胃腸道間質(zhì)瘤屬于惡性或潛在惡性的腫瘤，術后均可出現(xiàn)腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移[5]。腫瘤完整切除是公認的主要治療方法[6]。然而，有時難以完整切除腫瘤，如腫瘤浸潤陰道、膀胱和前列腺等臟器。由于結腸的腸腔較寬及蠕動等因素影響，術前難以準確估計腫瘤大小，結腸間質(zhì)瘤實際大小通常大于影像表現(xiàn)。15%～50%的GIST患者在就診時就已發(fā)生轉(zhuǎn)移。GIST對傳統(tǒng)化療不敏感，其有效性低于5%[7]，放療有效性未得到臨床證實[8]。即便手術完整切除原發(fā)腫瘤仍有較高的復發(fā)率[9]。復發(fā)轉(zhuǎn)移的GIST患者預后很差，中位生存期為6～18個月。文獻報道約85%的原發(fā)GIST患者接受根治性手術切除術后2年內(nèi)復發(fā)率高于50%，5年生存率約50%[10]。腫瘤復發(fā)通常是局部或肝臟復發(fā)，局部淋巴結轉(zhuǎn)移少見[11]。伊馬替尼作為選擇性酪氨酸激酶抑制劑，自應用于胃腸道間質(zhì)瘤治療以來，已有多項研究證實其療效,緩解率約為53%，疾病控制率約80%[12]。有研究認為，伊馬替尼輔助治療是進展期GIST的基本治療[13]。亦有研究認為，術前應用伊馬替尼可使腫瘤體積縮小，增加外科手術完整切除腫瘤的成功率[14]。在伊馬替尼治療用于GIST患者治療之前，轉(zhuǎn)移性或復發(fā)性GIST患者預后很差，生存期一般不超過2年。本研究中復發(fā)、轉(zhuǎn)移患者中位生存期多數(shù)已超過24個月，多數(shù)患者病情控制良好，這表明手術切除病灶結合伊馬替尼在早期病情控制、治療復發(fā)及轉(zhuǎn)移性GIST患者，延緩病情進展方面有明確的效果。如果中斷治療或減量則可能促進腫瘤細胞突變概率增加，影響治療效果[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，如果早期伊馬替尼治療有效，則長期維持治療多數(shù)患者可有效控制病情進展，這與以往文獻報道一致[16]。因此，筆者認為，如果情況允許，伊馬替尼應無限期維持治療，中途不應間斷。

本研究顯示多數(shù)患者對伊馬替尼治療反應良好，但有少數(shù)患者一開始就對伊馬替尼治療不敏感，還有一部分患者在治療6～12個月出現(xiàn)疾病進展，這部分患者多數(shù)是腫瘤的局部進展，這類患者在手術切除進展病灶后伊馬替尼治療多數(shù)患者可以獲得較好的療效。多項研究表明，手術方式、腫瘤大小、核分裂數(shù)及是否采用依馬替尼輔助治療均是影響患者預后的因素，手術是否完整切除腫瘤對依馬替尼療效有明顯影響[17]。因此，外科手術切除原發(fā)病灶、治療過程中及早切除進展病灶是伊馬替尼治療成功的重要因素。盡管伊馬替尼在胃腸道間質(zhì)瘤治療方面療效顯著，但單一藥物治療任有其局限性，目前尚無確切證據(jù)顯示伊馬替尼能治愈GIST，單一伊馬替尼治療絕大多數(shù)腫瘤表現(xiàn)為生長受抑或局限性消退，本研究中未發(fā)現(xiàn)完全消退的病例，部分病例在治療期間持續(xù)進展，其不良反應也應引起足夠重視，希望將來局部介入、綜合治療及選擇性更高的靶向治療模式會帶來GIST患者治療方法進步。

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Clinical Observation of 67 Cases of Gastrointestinal Stromal Tumor Patients Treated with Imatinib Adjuvant Therapy

LI Chang-yan1, XU Xi2, GUO Yong-bang3, CHEN Zhi-long4, YANG Yao-wu3
(1 No.2 Department of Gastroenterology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266011, China; 2 Department of Oncology, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, China; 3 Department of Nuclear Medicine, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, China; 4 No.2 Department of General Surgery, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, China)

ObjectiveTo investigate the GIST adjuvant imatinib clinical efficacy.MethodsCollected the patients treated in our hospital during January 2007 to December 2012. Among 67 cases of surgical resection of GIST patients and follow-up clinical data were retrospectively analyzed.Results39 cases of limitations showed no sign metastatic lesions; 28 cases of multiple metastases patients, 2-3 months after the therapy clinical and radiographic evaluation : some remission in 6 cases, stable in 14 cases, 8 cases of disease progression , including 3 case of imatinib-resistant patients, the disease continued to progress during treatment, an additional dose did not controlled the disease, the patients dead 3-6 months later. The other five patients starting treatment within 6-12 months in stable condition, then the dose failed to control the disease, patients underwent palliative surgery after partial resection of lesions and continued the therapy, no obvious signs of metastasis.ConclusionImatinib adjuvant therapy can improve the prognosis of patients with GIST; long-term use of imatinib can lower the recurrence, and most patients can tolerate adverse reactions. For high-risk GIST patients, recommended palliative surgery and long-term maintenance therapy.

Gastrointestinal stromal tumors; Imatinib; Overall survival

R735

B

1671-8194（2014）29-0001-02

四川省青年科技基金項目（2012JQ0051)

*通訊作者：E-mail：1049624940@qq.com