甲狀腺未分化癌的治療進(jìn)展

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

甲狀腺未分化癌的治療進(jìn)展

陳靜 何霞云

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

甲狀腺未分化癌是惡性程度最高的甲狀腺腫瘤，其發(fā)病率低、病死率高。根治性手術(shù)有利于提高局部控制率和生存率。適形放療優(yōu)于常規(guī)放療，可改善患者的生存質(zhì)量。有效的化療藥物較少，單用療效有限，放化療同步應(yīng)用于一部分患者可延長(zhǎng)生存。而靶向治療為難治性患者帶來(lái)新的希望。多個(gè)腫瘤中心在探索手術(shù)、放療、化療、靶向及其他生物治療的綜合應(yīng)用，以期提高療效。現(xiàn)就甲狀腺未分化癌的治療方法作一 綜述。

甲狀腺未分化癌；手術(shù)；放療；化療；靶向治療

甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer，ATC)的發(fā)病率低，為0.1/10萬(wàn)～0.2/10萬(wàn)［1］，占甲狀腺腫瘤的1.3%～9.8%［2］，但病情發(fā)展迅猛，確診時(shí)多已侵犯周圍組織或器官，如氣管、食管、血管、肌肉等［3］，且15%～50%的患者已伴肺、骨、腦、肝等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4-6］。所有ATC患者確診時(shí)皆為Ⅳ期［7］，其中ⅣA期：腫瘤局限于甲狀腺包膜內(nèi)，可予手術(shù)切除；ⅣB期：侵及包膜外，不可手術(shù)切除；ⅣC期：伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。ATC患者預(yù)后極差，病死率近100%［4］，中位生存期僅為5～6個(gè)月［7-11］，1年生存率約為20%［2,7-8,12］，病死率占甲狀腺癌的14%～39%［13］。

ATC因失去攝碘能力，其生長(zhǎng)也不受促甲狀腺激素的影響，導(dǎo)致放射性碘治療以及抑制促甲狀腺激素的內(nèi)分泌治療均無(wú)效。由于ATC侵襲性強(qiáng)、惡性程度高，單純手術(shù)、放療、化療通常不能控制疾病進(jìn)展，ATC患者的主要死亡原因?yàn)榫植磕[瘤的生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［3］。目前各腫瘤治療中心均在探索以局部治療(手術(shù)、放療)聯(lián)合藥物治療(化療、靶向治療等其他生物治療)的綜合治療策略。

1 局部治療

1.1 手術(shù)治療

ATC的手術(shù)治療包括根治性切除術(shù)、甲狀腺全切/次全切除術(shù)、減瘤手術(shù)、活檢術(shù)和氣管切開(kāi)術(shù)。一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)腫瘤局限于腺體內(nèi)未侵及包膜，應(yīng)行根治性甲狀腺切除術(shù)，僅約10%的ATC患者病變局限于腺體內(nèi)［10］，大部分患者不能完全切除，為避免氣管狹窄引起窒息可行減瘤連同全部或部分甲狀腺切除手術(shù)。Pierie等［14］報(bào)道44例手術(shù)治療的ATC患者，根治性手術(shù)者1、3年生存率分別為92%和83%，減瘤手術(shù)者為35%和0，非手術(shù)者為4%和0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Urciuoli等［15］分析了21例ATC患者的術(shù)式，發(fā)現(xiàn)7例甲狀腺全切患者的生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于14例甲狀腺部分切除的患者。Lang等［16］和Kihara等［17］建議即使不能實(shí)施根治性手術(shù)，盡可能切除腫物也是必要的，因?yàn)槭中g(shù)一方面可以從一定程度上延緩或避免日后氣管受壓狹窄導(dǎo)致的窒息，另一方面也減輕了體內(nèi)腫瘤負(fù)荷。多個(gè)研究顯示對(duì)于可行手術(shù)的ATC患者，包括腫瘤局限于腺體內(nèi)的ⅣA期患者和外侵不明顯的ⅣB期患者，術(shù)后輔以放療和化療較不行手術(shù)者有更長(zhǎng)的生存［17-21］。

臨床上ATC確診時(shí)，原發(fā)腫瘤常伴氣管、食管等周圍組織器官侵犯，甚至出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)于無(wú)法切除的ⅣB、ⅣC期患者，通常先行放化療，一部分患者可達(dá)部分或完全緩解，重新獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。已有越來(lái)越多的研究表明，手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療模式可以從一定程度上提高療效，延長(zhǎng)生存。Ito等［22］研究顯示綜合治療優(yōu)于單純治療，6例ATC患者術(shù)后輔以放化療后中位生存時(shí)間13.7個(gè)月，11例患者行放化綜合治療后中位生存時(shí)間7.8個(gè)月，而8例患者行單純放療者中位生存時(shí)間僅為3.1個(gè)月，單純放療患者的生存時(shí)間均較前兩種綜合治療短(P＜0 .01)。

2013年最新的NCCN指南指出，ATC一旦確診，應(yīng)評(píng)估手術(shù)可切除性，腫瘤局限于甲狀腺或易切除的組織內(nèi)，可考慮腫瘤連同甲狀腺切除，選擇性清掃所有或區(qū)域淋巴結(jié)和器官，對(duì)于腫瘤不能完全切除的患者，應(yīng)積極保證呼吸道通暢，必要時(shí)行氣管切開(kāi)術(shù)。當(dāng)腫瘤侵犯氣管或雙側(cè)喉返神經(jīng)麻痹時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)呼吸困難，約50%的ATC患者死于上呼吸道梗阻和窒息。因此，在ATC治療中保持氣道通暢非常重要，可行手術(shù)解除壓迫或作氣管切開(kāi)。

1.2 放療

ATC患者死亡的主要原因包括局部浸潤(rùn)而窒息，即便對(duì)于腫瘤局限于甲狀腺內(nèi)的ⅣA期患者，單純手術(shù)治療的局控效果仍不理想，且多數(shù)患者確診時(shí)已無(wú)法手術(shù)，因此，放療對(duì)腫瘤的局部控制具有重要作用，而對(duì)于無(wú)法根治性切除的ⅣB、ⅣC患者，也可行姑息性的放療。

Yau等［23］和Chen等［10］的研究顯示手術(shù)聯(lián)合放療可以提高局控率，而Troch等［24］的研究也證實(shí)放療聯(lián)合化療有較理想的局控效果，他們報(bào)道了6例ATC患者行同步放化療，放療總劑量TD 60 Gy/30 f，于放療第一周內(nèi)開(kāi)始行紫杉醇同步化療，100 mg，每3周1次，4例達(dá)完全緩解，2例部分緩解，中位生存時(shí)間為15.6個(gè)月。在Swaak-Kragten等［25］的研究中，ⅣA期ATC患者僅占9%，10例R0/R1切除聯(lián)合同步放化療患者的完全緩解率高達(dá)89%，而9例單純R0/R1切除患者為34%，20例同步放化療患者為30%。日本的一項(xiàng)研究［26］表明同步放化療聯(lián)合手術(shù)治療優(yōu)于單純手術(shù)治療，同步放化療聯(lián)合手術(shù)患者半年、1年生存率為70%和50%，而單純手術(shù)者為28%和11%。放療聯(lián)合化療和/或手術(shù)不但可以改善局控，放化療同步應(yīng)用還可以延長(zhǎng)生存時(shí)間并提高生存率。

放療劑量的高低影響腫瘤局控，在二維放療時(shí)代，為了保護(hù)甲狀腺周圍正常組織而采用較低的治療劑量，多篇報(bào)道采用≤40 Gy照射治療結(jié)果不理想［25,27］。Wang等［28］回顧性分析了47例ATC患者資料，其中高劑量組TD＞40 Gy、低劑量組TD≤40 Gy，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明：6個(gè)月局部控制率在高劑量組和低劑量組分別為94.1%和64.6%(P=0.02)，中位生存時(shí)間分別為11.1個(gè)月和3.2個(gè)月(P＜0.000 1)。適形放療技術(shù)可同時(shí)滿足腫瘤區(qū)高劑量和鄰近危及器官、組織低劑量，避免了嚴(yán)重的放療不良反應(yīng)，包括咽部、食管、氣管黏膜炎和頸部皮膚、脊髓放射性損傷等。大多數(shù)ATC患者的生存期短，嚴(yán)重的急性放射性損傷不利于患者的生活質(zhì)量。Swaak-Kragten等［25］的報(bào)道中，有30例ATC患者行傳統(tǒng)放療聯(lián)合同步和輔助化療，近一半患者出現(xiàn)咽部、食管黏膜反應(yīng)需要飼管支持。Bhatia等［29］報(bào)道了53例ATC患者行適形放療(13例調(diào)強(qiáng)放療，40例三維適形放療)，治療中5例患者需要飼管支持，全組無(wú)治療相關(guān)性死亡；治療后2例出現(xiàn)嚴(yán)重的食管狹窄，1例依賴胃管。因此，采用包括調(diào)強(qiáng)放療在內(nèi)的適形放療技術(shù)，患者的不良反應(yīng)減輕，對(duì)治療的耐受性提高，頸部腫塊得到控制，從而避免了因氣管壓迫而造成的呼吸困難，并明顯改善了患者的生活質(zhì)量。

2 藥物治療

2.1 化療

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致ATC患者死亡的另一主要原因，因此，除手術(shù)、放療等局部治療手段外，化療等全身治療也很關(guān)鍵。但ATC對(duì)化療的敏感性較低，可供選擇的化療藥物也較少。傳統(tǒng)的抗ATC化療藥物主要有多柔比星、順鉑、博萊霉素、依托泊甙和米托蒽醌等，其中以多柔比星最為常用并被認(rèn)為單藥有效［30］，單獨(dú)應(yīng)用約30%的患者可獲得部分緩解。而一項(xiàng)來(lái)自ECOG的隨機(jī)臨床試驗(yàn)［31］顯示，多柔比星與順鉑聯(lián)合應(yīng)用較多柔比星單藥效果更佳，共有39例ATC患者接受治療，其中單藥組21例，僅1例獲得部分緩解，聯(lián)合組18例，各有3例獲得完全緩解和部分緩解，兩組總緩解率5%vs33%(P＜0.03)。而Tennvall等［32］采用放療或手術(shù)輔以多柔比星單藥化療也取得了較好療效，多柔比星(每周靜脈滴注20 mg)聯(lián)合超分割放療(TD 46 Gy)或手術(shù)(手術(shù)者40例)治療55例患者，無(wú)一例因毒性中斷治療，9%患者生存時(shí)間超過(guò)2年，60%患者無(wú)局部復(fù)發(fā)。

近年來(lái)一些新的化療藥物開(kāi)始被應(yīng)用于ATC的治療中，如紫杉醇、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱等。Ain等［33］報(bào)道了一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)應(yīng)用紫杉醇(120～140 mg/m2)96 h持續(xù)靜脈滴注，治療19例頑固性或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ATC患者，有效率達(dá)53%，其中1例獲得完全緩解，由于該研究為非隨機(jī)對(duì)照研究，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)判其對(duì)生存的影響。一項(xiàng)來(lái)自日本的前瞻性研究［34］，應(yīng)用多西他賽3周方案單藥60 mg/m2化療7例ATC患者，2例疾病穩(wěn)定，4例疾病進(jìn)展，1例完全緩解持續(xù)50周，但中位進(jìn)展時(shí)間僅6周。另一項(xiàng)來(lái)自日本的研究［35］，13例患者(ⅣB期9例，ⅣC期4例)行包含紫杉醇每周誘導(dǎo)化療的綜合治療為實(shí)驗(yàn)組，63例患者(ⅣB期50例，ⅣC期13例)不行誘導(dǎo)化療為對(duì)照組，結(jié)果治療組有4例ⅣB期患者隨訪32個(gè)月后無(wú)病生存，而4例ⅣC期患者隨訪8個(gè)月內(nèi)死亡。ⅣB期患者，治療組總生存明顯優(yōu)于對(duì)照組(P=0.021 3)；而ⅣC期患者，兩組總生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.200 2)。

總之，化療對(duì)部分患者有效，但整體而言對(duì)改善本病的預(yù)后作用不是太大。單用化療效果不佳，與放療、手術(shù)等綜合應(yīng)用可望延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

2.2 靶向治療

大部分ATC難于徹底切除，且多對(duì)放化療敏感性不高，分子靶向治療有望成為治療的發(fā)展方向之一［36］。目前ATC分子靶向治療主要以抑制腫瘤新生血管和抑制腫瘤細(xì)胞增殖為主，如考布他汀A4磷酸酯(CA4P)、伊馬替尼、索拉非尼、阿西替尼、吉非替尼和帕唑帕尼等。

CA4P(combretastatin A4 phosphate或fosbretabulin)是抗腫瘤血管靶向藥物的代表之一，可結(jié)合微管蛋白，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞通透性并抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和毛細(xì)血管形成，從而導(dǎo)致快速血管阻斷和腫瘤組織壞死。一項(xiàng)80例ATC患者入組的CA4P+卡鉑+紫杉醇治療的Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(FACT Trial)報(bào)告［37］顯示，聯(lián)合CA4P中位生存期達(dá)5.2個(gè)月，1年生存率是單純化療組的3倍(聯(lián)合組27%vs單純化療組9%)，病死率較單純化療組降低35%，且患者耐受性好。伊馬替尼能在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl、血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)受體酪氨酸激酶，從而抑制細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。Ha等［38］開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)篩選了11例PDGFR或c-Abl過(guò)表達(dá)的ATC患者，行伊馬替尼單藥口服治療，2例部分緩解，4例疾病進(jìn)展，疾病控制率75%，半年生存率46%。

近年來(lái)對(duì)ATC特異性基因和分子病理的研究較多，通常認(rèn)為一部分ATC是由分化型甲狀腺癌發(fā)展而來(lái)，而P53、N-Ras、鈣粘蛋白(b-catenin)、PIK3CA等的突變可能在ATC的進(jìn)展中起著重要的作用［39-41］。約55%的ATC中會(huì)發(fā)生P53基因突變，而其他突變的概率分別為RAS(22%)、BRAF(26%)、b-catenin(38%)、PIK3CA(17%)［42-43］。索拉非尼(sorafenib)是一種酪氨酸激酶抑制劑，具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過(guò)與BRAF激酶區(qū)域的結(jié)合，關(guān)閉該激酶使之進(jìn)入非活性狀態(tài)，阻斷RAF激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制靶細(xì)胞DNA合成和細(xì)胞增殖；另一方面通過(guò)抑制VEGFR和PDGFR等而阻斷腫瘤新生血管的生成。Savvides等［44］報(bào)道了一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，20例ATC患者行索拉菲尼口服治療，400 mg每天2次，2例部分緩解，5例疾病穩(wěn)定，中位生存時(shí)間3.9個(gè)月，1年生存率20%。

ATC分子靶向治療的進(jìn)一步發(fā)展有賴于從分子和細(xì)胞水平弄清楚各個(gè)靶點(diǎn)的具體結(jié)構(gòu)功能和它們?cè)诩膊“l(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用，并針對(duì)這些靶點(diǎn)尤其是關(guān)鍵靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新藥，做到針對(duì)若干關(guān)鍵基因的多靶點(diǎn)治療［45］。由于惡性腫瘤在遺傳上是不穩(wěn)定的，即存在遺傳的異質(zhì)性，隨著腫瘤生長(zhǎng)，可能帶來(lái)新的基因突變，導(dǎo)致各患者基因譜存在差異，需要針對(duì)各患者特異性的基因譜設(shè)計(jì)有效的治療方案，做到真正的個(gè)體化治療。

2.3 其他治療

近年，隨著對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的深入以及分子生物學(xué)的發(fā)展，還有許多其他的生物治療不斷出現(xiàn)，如基因治療、誘導(dǎo)分化治療、相關(guān)蛋白抑制治療等。

通過(guò)恢復(fù)抑癌基因的功能來(lái)抑制腫瘤的發(fā)展或恢復(fù)其正常細(xì)胞表型稱抑癌基因的基因治療。Kim等［46］通過(guò)反轉(zhuǎn)錄病毒載體將P53基因?qū)胛捶只┘?xì)胞系，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)減慢，對(duì)多柔比星敏感性增強(qiáng)。維甲酸(RA)通過(guò)促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞分化、增加甲狀腺球蛋白mRNA表達(dá)、使失分化標(biāo)志CD97的表達(dá)降低，使甲狀腺攝碘增加。Simon等［47］研究亦證實(shí)RA能誘導(dǎo)失分化及未分化甲狀腺癌細(xì)胞的NIS (鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)表達(dá)增加，從而恢復(fù)腫瘤細(xì)胞攝碘能力，恢復(fù)常規(guī)131I治療效果。組蛋白去乙酰酶抑制劑亦能在腫瘤細(xì)胞中顯著增加NIS mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)甲狀腺癌細(xì)胞的攝碘能力［48］；還能促進(jìn)癌細(xì)胞的再分化以及腫瘤細(xì)胞周期的阻滯。通過(guò)抑制金屬蛋白酶(MMPs)的活性從而抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為臨床腫瘤治療的新手段。人工合成的MMPs 抑制物已初步顯示出療效，但口服存在利用率低，特異性不高，不良反應(yīng)重等不足。

部分上述生物治療在臨床前實(shí)驗(yàn)顯示出抗ATC良好的效果，由于體外實(shí)驗(yàn)不能完全反映其在ATC患者體內(nèi)的自然發(fā)展過(guò)程，仍需不斷探索，但生物治療與常規(guī)治療的結(jié)合在臨床的應(yīng)用將給ATC的治療帶來(lái)新的希望。

3 姑息治療

由于ATC多發(fā)生于中老年，幾乎無(wú)治愈可能，生存期短，激進(jìn)的治療不利于生存質(zhì)量，姑息治療可以緩解痛苦，最大程度地延長(zhǎng)無(wú)癥狀生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量，因此，在ATC治療中占有越來(lái)越重要的地位。2012年最新的美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)抗ATC指南［7］指出，在ATC確診之初應(yīng)在患者及家屬共同參與下決定治療的目標(biāo)，若考慮姑息治療，應(yīng)貫穿癌癥治療全過(guò)程，包括姑息性的減瘤手術(shù)，解除腫瘤壓迫所致的呼吸困難，或者是姑息性放療、化療，營(yíng)養(yǎng)支持，以及社會(huì)心理支持等。

綜上所述，ATC的治療仍是世界各腫瘤中心所面臨的挑戰(zhàn)，目前仍未找到標(biāo)準(zhǔn)、有效的治療方法。根治性手術(shù)能明顯改善預(yù)后，適形放療優(yōu)于常規(guī)放療，而手術(shù)、放療、化療及其他生物治療的綜合運(yùn)用可以提高療效。對(duì)局限于腺體內(nèi)或一部分腺體外浸潤(rùn)較局限的患者，可先行手術(shù)治療，術(shù)后輔以放療和化療；對(duì)于腺體外浸潤(rùn)顯著無(wú)法手術(shù)者，可先行放化療，再評(píng)價(jià)手術(shù)可行性，從而決定進(jìn)一步系統(tǒng)性治療方案；對(duì)于局部浸潤(rùn)廣泛且常規(guī)治療無(wú)效或伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，建議結(jié)合患者及家屬的意愿予系統(tǒng)性的藥物治療或姑息治療；當(dāng)病變壓迫氣管造成呼吸困難時(shí)，應(yīng)先手術(shù)解除壓迫或作氣管切開(kāi)后再行系統(tǒng)性的治療。靶向治療可聯(lián)合常規(guī)治療或作為復(fù)發(fā)與難治性患者的補(bǔ)充治療。其他生物治療尚處于探索階段，希望可以成為本病理想的治療方法。

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Advance in current management of patients with anaplastic thyroid carcinoma

CHEN Jing, HE Xia-yun (Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

HE Xia-yun E-mail: donganlu270hao@gmail.com

Anaplastic thyroid cancer (ATC) is the most aggressive thyroid tumor, with lower morbidity and higher mortality rates. Radical surgery could improve local control and survival rates. Conformal radiotherapy is superior to conventional radiotherapy, which could improve the patients’ quality of life. There are a few chemotherapeutic drugs against ATC, and the outcome of chemotherapy alone is modest. Concurrent chemoradiotherapy can prolong the survival. Targeted therapy brings new hope for refractory patients. Many cancer centers are exploring surgery, radiotherapy, chemotherapy, targeted therapy and other biological treatment of comprehensive application, in order to enhance the curative effect. This article reviewed the foregoing treatments for ATC.

Anaplastic thyroid cancer; Surgery; Radiotherapy; Chemotherapy; Targeted therapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.0X.012

R736.1

A

1007-3639(2014)04-0310-06

2013-11-12

2014-02-27）

何霞云 E-mail:donganlu270hao@gmail.com