tau蛋白與阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

胡江平，耿瑞，李凱軍

·綜述·

tau蛋白與阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

胡江平，耿瑞，李凱軍

阿爾茨海默病(AD)的主要病理變化之一是神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)以磷酸化tau蛋白為主要成分的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。以往研究主要集中在老年斑及Aβ層面，近年來的研究表明，tau蛋白與AD的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系，tau蛋白異常磷酸化已成為目前的研究熱點。本文從蛋白激酶及磷酸酶角度對tau蛋白磷酸化與AD之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

阿爾茨海默病；tau蛋白；磷酸化；神經(jīng)原纖維纏結(jié)；綜述

[本文著錄格式]胡江平，耿瑞，李凱軍.tau蛋白與阿爾茨海默病的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實踐,2014,20(11): 1031-1034.

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是主要發(fā)生在老年人的一種以認(rèn)知功能進(jìn)行性減退和進(jìn)行性癡呆為臨床特征的神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性高級皮層功能紊亂和智力、認(rèn)知功能損害。在AD患者腦組織中，tau蛋白促進(jìn)微管組裝的生物學(xué)功能下降，與微管結(jié)合能力減弱，導(dǎo)致細(xì)胞骨架的破壞、細(xì)胞內(nèi)絲狀物形成，并且在神經(jīng)元中形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)，進(jìn)而軸突運輸受阻，導(dǎo)致突觸蛋白功能缺失，產(chǎn)生神經(jīng)退行性病變。

1 tau蛋白產(chǎn)生的生物學(xué)過程

tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白(microtubule associated proteins,MAPs)，主要存在于軸突內(nèi)，由位于17號染色體長臂(17q)的tau蛋白基因編碼，長度在100 kb以上，有16個外顯子，其中11個編碼tau蛋白[1]。King等的研究顯示，完整的tau蛋白分子包括6種含有3～4個微管結(jié)合重復(fù)區(qū)的變異體，分別由352、381、383、410、412和441個氨基酸殘基組成，分子量為48～67 kDa，是同一基因不同mRNA剪接的產(chǎn)物，主要區(qū)別在于C-末端有3或4個微管結(jié)合區(qū)及N-末端的插入序列數(shù)目(0～2個)[2]。

tau蛋白主要定位于神經(jīng)元軸突內(nèi)，功能是促進(jìn)微管的形成和保持微管的穩(wěn)定性。正常的tau蛋白為一種含磷的蛋白質(zhì)，主要分布于大腦的額葉、顳葉、海馬及內(nèi)嗅區(qū)，外周神經(jīng)系統(tǒng)中的含量也較豐富，而小腦中一般分布較少。

現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)21個異常過度磷酸化位點，主要位于N-末端(Ser198～Thr217)和C-末端(Ser396～Ser422)至微管結(jié)合重復(fù)區(qū)。目前研究較多的有6個磷酸化位點，分別為Thr181、Ser199/ 202、Ser202/Thr205、Thr231、Ser262/356和Ser396/404。AD患者腦中可出現(xiàn)3種tau蛋白：易溶型非磷酸化tau蛋白(C-Tau)、易溶型磷酸化tau蛋白(P-Tau)和雙股螺旋絲(paired helical filaments,PHFs)聚合tau蛋白(PHF-Tau)，它們可能代表神經(jīng)原纖維退化過程的不同階段[3]。研究結(jié)果證實，海馬、內(nèi)嗅區(qū)回路的軸突內(nèi)PHF-Tau的數(shù)量決定了癡呆的臨床表現(xiàn)和程度，同時也是AD中發(fā)生認(rèn)知和記憶功能障礙的重要原因[4]。

NFTs是AD的特征性病理學(xué)改變，主要組成成分為PHFs，P-Tau是組成PHF/NFTs的唯一必需成分[5]。tau蛋白為正常的生理蛋白，是含量最高的MAP；老年人腦內(nèi)會有tau蛋白及少量的P-Tau，AD患者腦中tau蛋白總量增多，主要為異常過度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白過度磷酸化后，與微管蛋白的結(jié)合能力顯著下降，喪失了促進(jìn)微管組裝的功能，并且與正常tau蛋白競爭結(jié)合微管蛋白，導(dǎo)致微管解聚；而異常過度磷酸化的tau蛋白則聚集形成PHF/NFTs[6]。

在AD患者腦中，過度磷酸化的tau蛋白還存在糖基化等異常修飾，也參與維持PHF/NFTs結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，但是異常磷酸化才是tau蛋白功能缺陷的直接原因[7]。P-Tau通過血-腦脊液屏障進(jìn)入血液，使血漿中出現(xiàn)P-Tau。因此臨床上可通過檢測血漿中的P-Tau水平診斷AD。

2 tau蛋白磷酸化與AD的關(guān)系

NFTs與腦中海馬神經(jīng)元的缺失及患者認(rèn)知能力的下降程度有關(guān)，其數(shù)量反映AD患者疾病的嚴(yán)重程度[8]。神經(jīng)元內(nèi)大量NFTs會對細(xì)胞軸突運輸功能產(chǎn)生直接干擾，引起毒性效應(yīng)。此外，對tau蛋白病轉(zhuǎn)基因(P301S)模型小鼠的研究顯示，NFTs形成之前出現(xiàn)了突觸缺失和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活性喪失，可能由于tau蛋白異常磷酸化導(dǎo)致的軸突運輸障礙引起[9]。過度磷酸化的tau蛋白不但本身促微管組裝活性降低，而且會消耗正常tau蛋白和其他MAPs，如MAP-1、MAP-2等，微管的結(jié)構(gòu)被進(jìn)一步破壞[10]，出現(xiàn)神經(jīng)元功能紊亂和神經(jīng)退行性變。

tau蛋白被認(rèn)為是體外微管蛋白聚合的一個有力催化劑。它有很多磷酸化位點，當(dāng)發(fā)生AD時，tau蛋白過度磷酸化，不能把微管蛋白結(jié)合在一起，引起軸突不穩(wěn)定，導(dǎo)致運輸能力降低，并且促進(jìn)tau蛋白的聚集和隨后NFTs的形成。tau蛋白與微管結(jié)合降低了它們的動力學(xué)穩(wěn)定性。它提高微管生長端微管蛋白分子連接的速率，降低微管蛋白分子分離的速率[11]，抑制它們向縮短相轉(zhuǎn)變。已有多個實驗室在不含內(nèi)源性tau蛋白的細(xì)胞轉(zhuǎn)染tau基因使其過表達(dá)，發(fā)現(xiàn)tau蛋白在體內(nèi)也有相似的功能。在轉(zhuǎn)染tau基因的SH-SY5Y細(xì)胞中，tau蛋白與微管結(jié)合，增強(qiáng)微管的穩(wěn)定性，有時誘導(dǎo)微管成束。成束可能是受tau蛋白影響，是微管穩(wěn)定性增強(qiáng)的結(jié)果[12]。

tau蛋白的異常過度磷酸化與β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)生成之間很可能存在調(diào)節(jié)機(jī)制，使tau蛋白的磷酸化、NFTs形成與Aβ沉積之間互相促進(jìn)，進(jìn)而加重AD的臨床癥狀[13]。在β-淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)與早老素-1(presenilin 1,PS1)的轉(zhuǎn)基因小鼠中均可觀察到tau蛋白磷酸化增加與Aβ沉積，但未檢測到tau蛋白的異常聚集。這種內(nèi)源性P-Tau的增加主要分布在Aβ沉積的周邊部位，提示Aβ沉積可能誘導(dǎo)tau蛋白的異常磷酸化[14]。Aβ沉積發(fā)生在tau蛋白聚集之前。沉積首先出現(xiàn)在皮層，然后是在海馬；而P-Tau的聚集是由海馬區(qū)域向皮層延續(xù)，引起神經(jīng)元突起發(fā)生改變，細(xì)胞功能抑制，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[15]。

tau蛋白異常過度磷酸化并形成PHF被認(rèn)為是AD神經(jīng)元退化的基礎(chǔ)。PHF-Tau在體外可被蛋白磷酸酶去磷酸化的效應(yīng)提示，AD早期的腦損傷可能是可逆的。有研究表明，在病理條件下，高度磷酸化的tau蛋白與c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)相關(guān)蛋白(JNK-interacting protein 1,JIP1)相互作用，結(jié)合在驅(qū)動蛋白復(fù)合體上，結(jié)果JIP1向軸突的運輸受損，引起JIP1積聚在細(xì)胞體內(nèi)。因此，高度磷酸化的tau蛋白介導(dǎo)了AD時的軸突運輸障礙[7]。

tau蛋白的異常磷酸化成為目前AD研究的熱點。tau蛋白磷酸化程度取決于體內(nèi)多種特異蛋白激酶的磷酸化和蛋白磷酸酶去磷酸化之間的相互作用。

2.1 蛋白激酶

根據(jù)絲氨酰/蘇氨酰蛋白激酶催化的序列是否需要脯氨酸指導(dǎo)，蛋白激酶分為脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶與非脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶兩種。在已發(fā)現(xiàn)的21個tau蛋白異常磷酸化位點中，有10個脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶和11個非脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶位點；其中糖原合成酶3(glycogen synthase kinase 3, GSK3)[16]、周期蛋白依賴性激酶5(cyclin-dependent kinase 5, CDK5)[17]和絲裂原激活的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(mitogen activated extra-cellular signal regulated protein kinase,MAPK/ERK)是最重要的蛋白激酶。

由于CDK5和GSK3是APP和tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵激酶[18]，對這兩個激酶的調(diào)節(jié)可能是預(yù)防和治療AD的潛在選擇。研究表明，GSK3β和CDK5均參與tau蛋白的過度磷酸化及其與微管的結(jié)合[19]。GSK3β和CDK5活性可以互相影響，值得給予更多的關(guān)注[20]。大量的研究表明，GSK3β和CDK5在很大程度上可以磷酸化相同位點的tau蛋白[21]，如Ser199、Thr205、Thr212、Thr231、Ser396和Ser404位點。通過抑制這兩個激酶的活性可改善AD的病理變化。更重要的是，抑制CDK5和GSK3β活性可以減少Aβ沉積和tau蛋白磷酸化，提高AD轉(zhuǎn)基因小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力[22]。

AD患者腦中CDK5活性增強(qiáng)[23]。Noble等在觀察CDK5對tau蛋白聚集和NFTs形成的影響時發(fā)現(xiàn)，將過表達(dá)p25的轉(zhuǎn)基因小鼠與過表達(dá)人類tau蛋白變異基因的P301L轉(zhuǎn)基因小鼠雜交，基因共表達(dá)的小鼠tau蛋白過度磷酸化；tau蛋白在腦干和皮層明顯聚集，并伴有NFTs數(shù)量的增加[24]。因此認(rèn)為CDK5在tau蛋白異常磷酸化的相關(guān)疾病中起著重要作用，針對該激酶的抑制劑可能用于預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病。

對于銅暴露的APP/PS1/tau三轉(zhuǎn)基因小鼠，tau蛋白磷酸化的增加與異常CDK5/p25激活密切相關(guān)[25]。C-Abl酪氨酸激酶可以被Aβ激活，通過激活CDK5在Tyr15位點的磷酸化促進(jìn)tau蛋白的磷酸化[26]。轉(zhuǎn)染CDK5抑制肽(CIP)基因可以抑制tau蛋白異常磷酸化，并保護(hù)大鼠皮層神經(jīng)元免受Aβ1-42引起的細(xì)胞凋亡[27]。

GSK3β的活性受絲氨酸和酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)。酪氨酸Tyr216位點是GSK3β活化的關(guān)鍵位點，該位點磷酸化可使GSK3β活性增加[28]；而絲氨酸Ser9位點的磷酸化則下調(diào)GSK3β的活性[29]。GSK3β在AD患者腦中含量升高，并主要集中于NFTs；在過度表達(dá)GSK3的轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)，tau蛋白過磷酸化，伴有神經(jīng)元形態(tài)的異常改變[30]。鋰是已知的GSK3β抑制劑，可以抑制存活神經(jīng)元的tau蛋白磷酸化[31]。在體內(nèi)過表達(dá)GSK3β導(dǎo)致條件性轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生神經(jīng)退行性變[32]。在AD轉(zhuǎn)基因動物模型中證實，吡咯基二硫基甲酸鹽(pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)作為一種抗炎、抗氧化藥物，通過激活A(yù)kt、減少GSK3β分泌而減輕腦組織的病理變化[33]，改善患者認(rèn)知功能，這可能與激活細(xì)胞內(nèi)的離子轉(zhuǎn)運功能有關(guān)[34]。

2.2 蛋白磷酸酶

在絲氨酸和蘇氨酸殘基上存在著PHF-Tau的磷酸化位點，提示與磷酸絲氨酰和磷酸蘇氨酰磷酸酶(protein phosphatase, PP)的功能缺陷有關(guān)。這兩種磷酸酶在人腦中含量較高，包括4種類型：PP1、PP2A、PP2B和PP2C。其中PP2A活性最強(qiáng)[35]。與對照組相比，AD患者腦中PP2A、PP2B、PP1活性明顯下降；在體外應(yīng)用PP2A、PP2B、PP1也可使異常磷酸化的tau蛋白在多個位點去磷酸化[36]，并可使PHF松弛，促進(jìn)tau蛋白正常結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)。人參皂甙Rg1能增加AD大鼠腦片中PP2A表達(dá)，促進(jìn)tau蛋白去磷酸化[37]。體外實驗中，岡田酸(Okadaic acid,OA)可選擇性抑制PP，對PP2A作用最強(qiáng)。Malchiodi-Albedi等用岡田酸處理培養(yǎng)的胚胎大鼠海馬神經(jīng)元，觀察到突觸數(shù)目減少、軸索結(jié)構(gòu)破壞及tau蛋白磷酸化[38]。岡田酸可以抑制PP的活性，也可間接激活其他激酶，如MAPK[39]。生理狀態(tài)下，非磷酸化的tau蛋白主要分布在胞體內(nèi)，而P-Tau主要分布在神經(jīng)元突起中，而經(jīng)過岡田酸處理的非磷酸化tau蛋白與P-Tau則趨向分布于胞體內(nèi)，提示過度磷酸化使tau蛋白向胞體內(nèi)聚集[40]。體外研究表明，岡田酸可以抑制PP，使tau多個位點異常過度磷酸化[41-42]，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，進(jìn)而引起AD樣認(rèn)知缺損及NFTs形成[43]。岡田酸可在體內(nèi)外引起tau蛋白的高度磷酸化，模擬AD的病理過程。

2.3 其他

在NFTs形成過程中，第二信使Ca2+通過調(diào)節(jié)鈣結(jié)合蛋白和鈣激酶發(fā)揮作用。在APP/PS1/tau三轉(zhuǎn)基因AD鼠動物模型中，也觀察到細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)失常[44]。

有研究表明，異常磷酸化的tau蛋白會干擾線粒體正常功能而產(chǎn)生氧化應(yīng)激，這說明tau蛋白功能異常的先行事件很可能是氧化應(yīng)激，或者當(dāng)tau蛋白功能出現(xiàn)異常時，氧化應(yīng)激的作用可能會加劇并誘發(fā)其他逆行性事件[45]。

3 展望

NFTs作為AD的另一病理改變，其主要成分為過度磷酸化的tau蛋白，而tau蛋白的磷酸化又涉及到一系列激酶如CDK5、鈣調(diào)蛋白酶、GSK3β等的激活，設(shè)計針對這些激酶的藥物是治療AD的途徑之一。

在AD的不同階段，tau蛋白都發(fā)揮著重要作用。在神經(jīng)退行變的早期，即可出現(xiàn)tau蛋白異常磷酸化，導(dǎo)致軸突運輸缺陷、突觸缺失和神經(jīng)炎發(fā)生[46]；而晚期病變則表現(xiàn)為NFTs大量形成，正常細(xì)胞功能喪失而導(dǎo)致AD的發(fā)生。同時，NFTs可能屏蔽了很多重要的功能性蛋白質(zhì)，使神經(jīng)元功能損傷加劇[47]。

雖然對tau蛋白參與神經(jīng)退行性病變的具體機(jī)理尚未完全闡明，但已經(jīng)證實，抑制神經(jīng)元tau蛋白的過度磷酸化可以有效緩解神經(jīng)退行性病變的發(fā)生和發(fā)展，改善AD患者的認(rèn)知功能。將調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化作為藥物靶點對AD的研究及針對性治療具有重要意義。

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Advance in Relationship between Tau Protein and Alzheimer's Disease(review)

HU Jiang-ping,GENG Rui,LI Kai-jun.Mudanjiang Medical University,Mudanjiang,Heilongjiang 157011,China

Alzheimer's disease is a common neurodegenerative disease.One of the main pathology is neurofibrillary tangles in neurons, in which principal component is the phosphorylation of tau protein.Previous studies focused on senile plaques and Aβ levels.Recent studies indicated that the development of tau protein closely associated with Alzheimer's disease,especially the abnormal phosphorylation.This paper reviewed the relationship between tau protein phosphorylation and Alzheimer's disease based on the perspective of protein kinases and phosphatases.

Alzheime r's disease;tau protein;phosphorylation;neurofibrillary tangles;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.11.009

R749.1

A

1006-9771(2014)11-1031-04

2013-12-22

2014-02-24)

1.黑龍江省教育廳海外學(xué)人項目(No.1153h16)；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院科技項目(No.ZS201329；No.ZS201303)。

牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江牡丹江市157011。作者簡介：胡江平(1979-)，女，江蘇沭陽縣人，博士研究生，主要研究方向：阿爾茨海默病及其發(fā)病機(jī)制。通訊作者：李凱軍，主要從事阿爾茨海默病及其發(fā)病機(jī)制的研究。E-mail:li_kaijun@163.com。