抗NMDA受體腦炎1例臨床報道并文獻回顧

陳 略， 朱飛奇， 朱瑾華， 李雪蓮

抗NMDA受體腦炎(N-methyl-D-aspartate receptor)是一種自身免疫性NMDA受體可逆性減少導致的一種邊緣葉腦炎，常發(fā)生于伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性。該病常以精神異常為首發(fā)表現(xiàn)，病情進行性加重，主要的臨床表現(xiàn)有精神癥狀、癲癇發(fā)作、意識障礙、異常運動、通氣障礙、自主神經(jīng)功能障礙及記憶力減退等，腦脊液抗NMDA受體抗體為陽性可確診。抗NMDA受體腦炎于2005年被Vitaliani等發(fā)現(xiàn)［1］，隨著研究的深入，國外學者在該病的臨床特點、診斷方法、治療方案及流行病學等各方面做了大量的研究，但國內(nèi)對該病的研究仍很少，僅見少量的病例報道。我們曾確診1例伴卵巢畸胎瘤抗NMDA受體腦炎，癥狀典型，資料完整，治療及時，療效較好。本文旨在通過病例討論及文獻回顧的形式，提高對抗NMDA受體腦炎的認識。

1 臨床資料

患者，女，19歲，因“胡言亂語、精神異常5 d，加重伴不言語2 d”于2012年6月23日收入我院?；颊呷朐呵? d在家看到家中紅薯爛后出現(xiàn)流淚，間中胡言亂語，亂罵人，間有大哭大笑，自言自語，間有幻覺，四肢亂動，精神行為異常，間有發(fā)熱(具體體溫及熱型不詳)，無肢體抽搐。家屬送粵北第三人民醫(yī)院(精神病院)就診，予以“阿立哌唑、勞拉西泮”等藥物治療，癥狀無好轉(zhuǎn)。入我院前1 d開始出現(xiàn)言語少，不能交流，進食少，臥床，很少下地活動，伴四肢姿勢異常，固定某一動作，不斷重復某一動作，間仍有低熱，最高體溫37.8℃，遂轉(zhuǎn)入我院治療。入院體格檢查:T37.7℃，P82次/分，R20次/分，Bp:130/72 mmHg。神志模糊，呼之不言語，違拗狀態(tài)，查體不合作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對光反射靈敏，張口伸舌不合作。四肢肌張力稍高，四肢見自主活動，四肢肌力檢查不合作，四肢未見肌肉萎縮及震顫。雙上肢橈骨膜、肱二、三頭肌反射活躍;雙下肢膝、跟腱反射存在。雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗及閉目難立征檢查不合作。病理征陰性，頸抵抗，雙側(cè)克氏征、布氏征均陰性。查頭部MRI示雙側(cè)海馬回上部及海馬旁回見對稱性大片狀異常信號。腦電圖示彌漫性δ節(jié)律為主的異常腦電圖。行腰椎穿刺示:腦脊液:壓力122.4 mmH2O，白細胞數(shù)60.00 ×109/L，蛋白0.46 g/L，氯化物 128.30 mmol/L，葡萄糖 4.45 mmol/L，考慮“病毒性腦膜炎”，予阿昔洛韋500 mg qid治療、甲潑尼龍1000 mg/d沖擊治療、丙戊酸鈉片0.2 g tid抗癲癇及其他對癥支持治療，意識障礙無改善，仍有發(fā)熱，并出現(xiàn)呼吸衰竭而送至ICU呼吸機輔助呼吸治療1 w，后患者仍有癲癇頻繁發(fā)作，口周及肢體不自主運動，并出現(xiàn)腸梗阻等癥狀。根據(jù)患者突發(fā)精神病樣癥狀、癲癇、自主運動及呼吸衰竭等臨床癥狀，考慮未排抗NMDA受體腦炎可能，完善婦科B超及腹部MRI檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)附件區(qū)腫瘤，遂將腦脊液及血液標本送至北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及免疫實驗室檢測腦脊液和血液抗NMDA受體抗體均為強陽性，而抗AMPAR1抗體、抗AMPAR2抗體、抗 GABAB-R抗體、抗LGI1抗體和抗Caspr2抗體均為陰性。故確診抗NMDA受體腦炎，并右側(cè)附件區(qū)腫瘤(卵巢畸胎瘤可能)。后經(jīng)全院會診后轉(zhuǎn)婦科，于2012年7月20日行手術(shù)治療，術(shù)中見右側(cè)卵巢囊實性增大，表面光滑，腫物體積約10 cm×8 cm×8 cm，剖開腫物見皮脂、毛發(fā)，囊壁內(nèi)見有乳頭狀腫物，病理結(jié)果示右側(cè)卵巢未成熟型畸胎瘤Ⅱ級。術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學科監(jiān)護治療，10 d后神志完全轉(zhuǎn)清，對答切題，癲癇消失，無精神行為異常，生命體征平穩(wěn)，轉(zhuǎn)回我科繼續(xù)治療1 m病情穩(wěn)定后出院?；颊哂?012年12月10日～2013年3月3日期間予“依托泊苷注射液0.1 g+順鉑20 mg”化療(共4個療程)，化療過程順利。2012年9月12日復查頭部MRI示雙側(cè)海馬回上部及海馬旁回見對稱性大片狀異常信號，范圍較前片縮小。2013年9月11日復查婦科B超示子宮大小正常，雙側(cè)附件未見明顯包塊。1 y后隨訪現(xiàn)該患者已痊愈，生活能夠完全自理，記憶力稍有下降。

2 討論

抗NMDA受體腦炎是一種自身免疫性疾病?；仡櫦韧难芯堪l(fā)現(xiàn)，作為一種副腫瘤相關(guān)的腦炎，目前認為其致病機制主要是由于卵巢腫瘤含有抗NMDA受體亞單位的神經(jīng)組織，該組織產(chǎn)生的抗體釋放至血液及腦脊液中后，可與邊緣葉神經(jīng)細胞表面的NMDA受體結(jié)合而攻擊神經(jīng)細胞，進而造成腦組織出現(xiàn)炎癥反應而致?。?］。即抗NMDA受體腦炎患者體內(nèi)的NMDA受體抗體與NMDA受體結(jié)合后，使NMDA受體可逆性減少，造成NMDA受體介導的神經(jīng)突觸功能喪失，而引起相應的功能喪失，如記憶障礙、精神癥狀、意識障礙及呼吸障礙等癥狀出現(xiàn)［3］。但近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，苯環(huán)利定和氯胺酮等NMDA受體拮抗劑也可以造成與抗NMDA受體腦炎相似的癥狀，在使用了NMDA受體激動后患者的精神癥狀得到一定程度的緩解［4］，于是有學者提出NMDA受體功能減退的假說。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)該病可以發(fā)生于無腫瘤的患者身上，甚至性別不限［5］。Roongroj等的研究顯示大多數(shù)抗NMDA受體腦炎患者是女性，平均年齡23歲，60%的患者有腫瘤，最常見的是卵巢畸胎瘤，但缺乏可識別的腫瘤也是常見的［6］。

2.1 臨床特點

抗NMDA受體腦炎的臨床表現(xiàn)具有一定的特征性。主要癥狀有前驅(qū)癥狀:如發(fā)燒、頭痛、鼻炎、嘔吐和腹瀉等［5］;精神癥狀:包括焦慮，偏執(zhí)、恐懼、精神異常、躁狂癥、失眠等，特別是青春期女性容易出現(xiàn)精神異常及緊張型精神分裂癥［7］;運動障礙:癲癇發(fā)作、認知障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、睡眠障礙等。根據(jù)以往的文獻復習，有學者將該病的病程分為前驅(qū)期、精神癥狀期、無反應期、運動過度期和逐漸恢復期等5個階段［8］，但各階段并沒有明顯的界限。

2.2 輔助檢查

腦脊液及血清中可檢測到抗NMDA受體抗體是該病的特異性檢查項目，2007年，Dalmau等在此類患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗海馬和前額葉神經(jīng)細胞膜的抗NMDA受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗體，于是提出了抗NMDA受體腦炎的診斷［9］。根據(jù)統(tǒng)計，80%患者的腦脊液早期就出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為非特異性炎癥反應［3］。

在大多數(shù)情況下，在抗NMDA受體腦炎的MRI檢查結(jié)果是正常的，或表現(xiàn)為非特異性皮層的變化。2008年美國學者Dalmau等開展了一項多中心大樣本的研究，發(fā)現(xiàn)45%的抗NMDA受體腦炎患者的頭部MRI檢查結(jié)果正常;55%的患者液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列(FLAIR)或T2MRI序列上的信號變化微弱或短暫增強，異常信號覆蓋的部位有顳葉中部、大腦皮層、腦膜、基底節(jié)、胼胝體、腦干、額葉島回、海馬、小腦及脊髓等部位，其中顳葉中部、大腦皮層較多見［10］。該病在腦電圖上的表現(xiàn)，到目前為止，成人患者的腦電圖異常還沒有研究進行系統(tǒng)地分類，而只有小部分的患者被發(fā)現(xiàn)癇樣腦電圖改變，大部分的兒童患者表現(xiàn)為彌漫的慢節(jié)律為主的異常腦電圖［5，10］。Schmitt等最新的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在23例抗NMDA受體腦炎患者中有7例患者的腦電圖出現(xiàn)一種其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病沒有出現(xiàn)過的異常腦電圖，這種腦電圖因類似于新生兒腦電圖模式而被稱為異常δ刷波形“extreme delta brush”(EDB)，該研究表明EDB可能是抗NMDA受體腦炎的特征性腦電圖改變［11］。

本例患者，年輕女性，以精神異常為首發(fā)癥狀，病情急性加重，出現(xiàn)癲癇發(fā)作及意識障礙，病情進展迅速，臨床癥狀多樣且復雜。腦脊液中白細胞及蛋白均有增高，糖及氯化物濃度正常;腦電圖呈彌漫性δ節(jié)律為主的異常腦電圖，腦脊液及血液抗NMDA受體抗體均為陽性，同時婦科B超及腹部MRI發(fā)現(xiàn)附件區(qū)腫瘤，頭部MRI示雙側(cè)海馬回上部及海馬旁回見對稱性大片狀異常信號?？纱_診抗NMDA受體腦炎。

3 治療及預后

抗NMDA受體腦炎的治療包括免疫治療和腫瘤切除為主的聯(lián)合治療，其中腫瘤切除是治療的關(guān)鍵。目前免疫治療分為一線免疫治療和二線免疫治療，一線免疫治療為糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換;二線免疫藥物為利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺。腫瘤患者經(jīng)一線免疫治療和腫瘤切除后，80%的患者癥狀有顯著改善，而非腫瘤患者中僅48%的患者緩解，其余的仍需要使用二線免疫治療［12］。Titulaer等對577例抗NMDA受體腦炎患者的觀察性隊列研究提示早期的免疫治療效果較好［13］。日本學者Iizuka等對4例抗NMDA受體腦炎伴腫瘤生存患者長期隨訪發(fā)現(xiàn):盡管在腫瘤不切除的情況下患者亦可康復，但是從腦炎癥狀的嚴重程度和時間延續(xù)上看支持卵巢畸胎瘤切除［8］。此外，抗NMDA受體腦炎早期常很難與病毒性腦炎相鑒別，所以，對大多數(shù)患者仍需抗病毒治療［14］。

根據(jù)最新的統(tǒng)計，抗NMDA受體腦炎病死率低于10%，死亡原因主要有顱內(nèi)感染和呼吸循環(huán)衰竭，多發(fā)生于重癥監(jiān)護時期［12］。而關(guān)于該病的預后，Dalmau等統(tǒng)計2 y內(nèi)復發(fā)率約為13%，同時發(fā)現(xiàn)有59%復發(fā)的患者癥狀輕于初次發(fā)病。復發(fā)主要發(fā)生于免疫沖擊療法的減量期、不合并腫瘤或接受不規(guī)范免疫治療的患者［10］?？筃MDA R抗體腦炎相對其他類型副腫瘤性腦炎預后好［15］;但晚發(fā)型抗NMDA受體腦炎癥狀輕而預后更差［16］。

總之，本病是一種臨床罕見的疾病。早期正確的診斷和治療對其改善預后極其關(guān)鍵，故提高神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對本病的認識非常關(guān)鍵。

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