多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎患者血尿酸水平的臨床研究

談巧玲，許科聞，董 偉，王瑜蘭，倪 琪，翁 靜

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)與視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)同屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，是兩個(gè)具有代表性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，兩者均能致殘，可不同程度的影響患者的日常生活，但現(xiàn)今其病因和發(fā)病機(jī)制還不十分明確，研究認(rèn)為，它是多種因素共同致病的結(jié)果，其中免疫介導(dǎo)的因素發(fā)揮著關(guān)鍵的作用［1］。

活性氧和氮類與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、脫髓鞘、軸突損傷有關(guān)，而尿酸是人體內(nèi)源性抗氧化劑，可減輕組織的損傷，且近年的研究發(fā)現(xiàn)，尿酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，故本研究旨在探討血尿酸水平與多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 采用橫斷面病例對(duì)照研究的方法收集51例多發(fā)性硬化患者和31 例視神經(jīng)脊髓炎患者，均為2011 年8 月～2013 年7 月在我院住院的患者，所有多發(fā)性硬化患者均符合2011 年Mcdonald 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，所有視神經(jīng)脊髓炎患者均符合2010 年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟NMO 診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。其中多發(fā)性硬化患者男性9 例，女性42 例，平均年齡(42.51±13.33)歲，視神經(jīng)脊髓炎患者男性9 例，女性22 例，平均年齡(45.06±10.99)歲，健康對(duì)照組男性16 例，女性28 例，平均年齡(47.23±17.76)，3 組間年齡和性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，排除采血前使用速尿、類固醇激素、阿司匹林、卡馬西平、別嘌醇等影響尿酸代謝的藥物，排除受試者3 d 內(nèi)食用海鮮、濃肉湯、酒精飲料等對(duì)尿酸有影響的飲食。排除糖尿病、痛風(fēng)和腎病患者。本研究取得所有受試者知情同意。

1.2 檢查方法 所有受試者清晨取空腹外周靜脈血2 ml，采用尿酸酶-過氧化物酶耦聯(lián)法檢測血清尿酸水平，尿酸正常參考值為149～458 μmol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件，尿酸結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，各組間采用t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)各組的性別構(gòu)成行卡方檢驗(yàn)，對(duì)各組成員的年齡行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，排除了各組間在性別和年齡上的差異。

2 結(jié)果

MS 組患者共51 例，血尿酸水平為(235.10±59.40)μmol/L，NMO 組患者共31 例，血尿酸水平為(230.52±53.84)μmol/L，兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.727)，但顯著低于健康對(duì)照組44 例患者的血尿酸水平(282.77±73.14)μmol/L，P 值均為0.001。

3 討論

首先，我們來回顧一下尿酸的形成過程:核酸由核苷酸組成，生物細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)DNA 和細(xì)胞質(zhì)中的RNA 由核苷酸組成，核酸氧化分解之后的產(chǎn)物之一就是嘌呤，體內(nèi)的細(xì)胞在新陳代謝過程中，其核酸氧化分解產(chǎn)物就有嘌呤，這種內(nèi)源性嘌呤占總嘌呤的80%，富含嘌呤的食物在體內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的嘌呤為外源性嘌呤，占總嘌呤的20%，體內(nèi)嘌呤在肝臟中再次氧化為2，6，8-三氧嘌呤，又稱為尿酸，故嘌呤是核酸氧化分解的產(chǎn)物，而尿酸是嘌呤的代謝終產(chǎn)物，體內(nèi)尿酸2/3 經(jīng)腎臟隨尿液排出體外，1/3 通過糞便和汗液排出，體內(nèi)的尿酸每日生成量和排泄量大約是相等的，血液中尿酸的水平主要取決于攝入食物中嘌呤含量、尿酸的合成過程及尿酸的排泄情況等，其數(shù)值的多少與多種疾病緊密相關(guān)。

氮氧自由基與超氧自由基快速結(jié)合反應(yīng)生成的過氧化亞硝酸自由基(ONOO-)是氧化應(yīng)激和興奮性中毒所構(gòu)成的終末毒性途徑關(guān)鍵因子，該途徑介導(dǎo)了神經(jīng)元和軸突的氧化損傷，而尿酸是一種內(nèi)源性抗氧化劑，主要通過阻斷過氧化亞硝酸自由基(ONOO-)的硝基化作用和中和氧化亞硝酸自由基(ONOO-)的氧化損害，從而減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，一般認(rèn)為其通過中和ONOO-起作用，而并不直接抑制炎癥細(xì)胞的活性［4］。Hopper 等在MS 疾病動(dòng)物模型-實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，在EAE 的活動(dòng)期給予尿酸治療，可以抑制過氧化氮介導(dǎo)的氧化損傷和細(xì)胞凋亡，促進(jìn)EAE 的治愈。而在EAE 發(fā)生前給予尿酸治療，還可以預(yù)防EAE 的發(fā)生，這也間接的說明，尿酸可能是清除體內(nèi)的毒性產(chǎn)物，而不是介入病理過程［5］。

我們的研究結(jié)果提示MS 患者血尿酸水平較健康對(duì)照組明顯減低，這與其他研究結(jié)果一致，Sotgiu［6］等檢測了124 例MS 患者的血清尿酸水平，發(fā)現(xiàn)MS 患者的血清尿酸水平明顯低于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。綜合目前研究結(jié)果，血漿尿酸水平降低應(yīng)該是MS 疾病的特征之一，但是血清尿酸水平的下降究竟是一個(gè)“果”還是一個(gè)“因”?目前尚沒有公認(rèn)的觀點(diǎn)。有一項(xiàng)以確定尿酸水平是否有助于MS 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的前瞻性研究表明，血清尿酸水平不是MS 發(fā)病的強(qiáng)烈預(yù)測指標(biāo)，從而間接解釋了MS 患者中血尿酸水平的下降是一個(gè)“果”，而不是一個(gè)“因”［7］。但有研究表明，尿酸可以防止血腦屏障的破壞，直接阻止了炎性細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故尿酸水平的下降可導(dǎo)致血腦屏障可導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，使MS 的發(fā)病或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性增加［8］。因此，我們可以猜測，血尿酸水平的下降可能不僅是一個(gè)“因”，亦是一個(gè)“果”。

目前認(rèn)為NMO 是不同于MS 的獨(dú)立疾病，氧化應(yīng)激與NMO 的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，尿酸在NMO 發(fā)病中的作用機(jī)制也不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)NMO 組血漿尿酸水平顯著低于健康對(duì)照組，與Peng 等［9］的研究相符。有研究認(rèn)為，NMO的發(fā)病與外周血抗AQP4 抗體經(jīng)過破壞的血腦屏障經(jīng)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起免疫反應(yīng)相關(guān)［10］，而尿酸下降可導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，導(dǎo)致外周血中抗AQP4 抗體更易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起炎癥，從而是導(dǎo)致NMO 發(fā)病的一個(gè)原因。結(jié)合上述尿酸的抗氧化理論，我們反過來可以猜測NMO 病程中可能同樣存在較為強(qiáng)烈的ONOO-氧化損傷，從而導(dǎo)致血尿酸消耗性下降。故同MS，血漿尿酸水平的降低究竟是原發(fā)性變化還是繼發(fā)性下降，本研究無從做出判斷，尚需要更深一步的研究來探討。本研究還提示NMO 組血漿尿酸水平與MS 組血漿尿酸水平相比，均值稍低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他學(xué)者研究亦有相似結(jié)果，這是否能在NMO 和MS 的鑒別診斷中起一定的作用還有待進(jìn)一步研究。

綜上研究，我們得出一個(gè)初步結(jié)論，即MS 患者和NMO患者血漿尿酸水平較健康對(duì)照組減低，這和目前國內(nèi)外大多數(shù)文獻(xiàn)結(jié)論一致。但目前還沒有權(quán)威性的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論，在世界范圍內(nèi)亦沒有形成共識(shí)。特別是血漿UA 下降程度在MS 與NMO 患者之間有無差別，可否為二者的鑒別診斷提供一定的方向;血漿UA 下降程度與MS 和NMO 患者的臨床分型、病程、EDSS 評(píng)價(jià)的病情嚴(yán)重程度等有無關(guān)聯(lián);提升血漿UA 能否治療MS、NMO 等問題均無公認(rèn)結(jié)論。故可以預(yù)見，血漿UA 水平相關(guān)研究，必將成為未來數(shù)年中MS 及NMO 相關(guān)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。同時(shí)最近也發(fā)現(xiàn)血漿尿酸和帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病亦有相關(guān)，故有進(jìn)一步研究的價(jià)值。

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