淺析幾種口服降糖藥物的作用特點及機制

于艷華

（白城醫(yī)學高等?？茖W校藥學系，吉林 白城 137000）

淺析幾種口服降糖藥物的作用特點及機制

于艷華

（白城醫(yī)學高等?？茖W校藥學系，吉林 白城 137000）

糖尿病是一組以高血糖為主要特征的代謝紊亂性疾病。臨床糖尿病患者90%以上是2型糖尿病，其高血糖是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或二者兼有引起。糖尿病目前雖還不能根治，但也是可治可防的，糖尿病患者的生活質(zhì)量與壽命取決于血糖控制的好壞。其治療原則首先是綜合性治療，包括飲食、運動和藥物的綜合治療；第二是強調(diào)患者的自我治療；第三要堅持長期治療。幾種常用口服降血糖藥物的作用機制和應用特點進行闡述。

糖尿??；口服藥物；作用機制；作用特點

糖尿病是一組以高血糖為主要特征的代謝性疾病。臨床糖尿病患者90%以上是2型糖尿病，其高血糖是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或二者兼有引起。長期的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙[1]。糖尿病目前雖還不能根治，但也是可治可防的。糖尿病患者的生活質(zhì)量與壽命取決于血糖控制的好壞。其治療原則首先是綜合性治療，而是包括飲食、運動和藥物的綜合治療；第二是強調(diào)患者的自我治療；第三要堅持長期治療。治療的主要目的是盡力將血糖控制到接近正常水平。現(xiàn)將幾種常用口服降血糖藥物的作用機制和應用特點進行簡要闡述。

1 磺酰脲類藥物

1.1 常用藥物及作用特點[2]

在臨床應用已有50余年，目前全球幾千萬2型糖尿病患者應用磺酰脲類降糖藥。此類藥物通過關閉β細胞膜上的K通道促進基礎胰島素和葡萄糖刺激的胰島素分泌。第一代磺酰脲類藥物甲苯磺丁脲有明顯的降血糖作用對于治療2型糖尿病非常有效，但第1代藥物不僅可引起嚴重的甚至是致命的低血糖，且致肝損害及黃疸等嚴重的副作用，目前已有淘汰趨勢；第二代磺酰脲類藥物格列吡嗪、格列本脲、格列齊特和格列喹酮等。

兩代磺酰脲類藥物的主要區(qū)別：①第二代磺酰脲類藥物的降糖作用比第一代磺酰脲類藥物強，并且藥物每片劑量均是以毫克為單位計算的；②第二代藥物除了具有降血糖作用以外，還各有其自身的特點。格列吡嗪，起效快，藥效在人體可持續(xù)6～8 h，對降低餐后高血糖特別有效；由于其代謝產(chǎn)物無活性，且排泄較快，因此較格列本脲較少引起低血糖反應，適合老年患者使用。格列齊特的藥效比第一代甲苯磺丁脲強10倍以上；此外，它還有抑制血小板黏附、聚集作用，可有效防止微血栓形成，從而可預防2型糖尿病的微血管病變。適用于成年型2型糖尿病、2型糖尿病伴肥胖癥或伴血管病變者。老年人及腎功能減退者慎用。格列本脲在所有磺酰脲類藥中降糖作用最強，為甲苯磺丁脲的200～500倍，其作用可持續(xù)24 h?？捎糜谳p、中度非胰島素依賴型2型糖尿病，但易發(fā)生低血糖反應，老人和腎功能不全者應慎用。格列喹酮為高活性親胰島β細胞劑，與胰島β細胞膜上的特異性受體結(jié)合，可誘導產(chǎn)生適量胰島素，以降低血糖濃度；③第二代藥物的失效率比第一代低，副作用比第一代減輕，發(fā)生率也減少；值得提出的是優(yōu)降糖，如果使用不當，發(fā)生低血糖的機會可能增多；④第二代藥物的降血糖效果受其他藥物的影響和干擾比第一代要?。坏谌酋ｋ孱愃幬锔窳忻离逵盟巹┝啃?、具有一定的改善胰島素抵抗作用、減少胰島素用量。

1.2 作用機制[2]

對胰島β細胞的作用：磺酰脲類藥物必須先與β細胞表面的磺酰脲受體相結(jié)合，然后與β細胞表面的ATP敏感鉀通道藕聯(lián)，使此通道關閉，細胞膜去極化，從而釋放胰島素。因此，磺酰脲類藥物能刺激β細胞釋放胰島素，從而降低血糖。不同的磺酰脲類藥物結(jié)合的磺酰脲受體不同，如格列本脲是與140 kDa受體蛋白結(jié)合，而格列美脲則是與65 kDa受體蛋白結(jié)合，因而不同的磺酰脲類藥物對β細胞的作用并不完全相同。

胰外作用：磺酰脲類藥物可以促進肝糖原合成，減少肝糖的產(chǎn)生，并能減緩肝臟葡萄糖向血液中的釋放速率。同時，磺酰脲類藥物可使周圍組織對葡萄糖的攝取、利用增加，并可增加細胞膜上胰島素受體的數(shù)量，從而使機體的胰島素敏感性增加。

1.3 磺酰脲類藥物治療失效

可分為繼發(fā)性與原發(fā)性失效兩類。原發(fā)性失效是指在嚴格控制飲食及積極體育療法情況下，服用足量磺酰類降血糖藥物，治療1個月仍未能控制病情者。繼發(fā)性失效是指在穩(wěn)定的攝食、體質(zhì)量、活動量和足量磺酰脲類降糖藥的條件下，開始治療時效果滿意，3個月左右療效逐漸減弱，最后失效，空腹血糖＞11.1 mmol/L。繼發(fā)性失效的發(fā)生率每年為5%～15%。有人統(tǒng)計，應用磺酰脲類藥物治療5年，可有22%的患者發(fā)生繼發(fā)性失效。

2 雙胍類藥物[3]

2.1 常用藥物及作用特點

主要有二甲雙胍和苯乙雙胍（又稱為降糖靈）。降糖靈由于有引起乳酸酸中毒的危險，在許多國家已禁止使用，我國雖然還準許使用，但也逐漸為二甲雙胍取代。二甲雙胍并不刺激胰島素的分泌，而是加強胰島素的作用，因而有賴于體內(nèi)有一定水平的胰島素分泌。二甲雙胍不會導致體質(zhì)量增加，甚至有一定的減肥作用。二甲雙胍可降低糖尿患者的高血糖，但當血糖正常后不會進一步使血糖降低，因此，單獨應用二甲雙胍不會引起低血糖。

2.2 作用機制

雙胍類通過促進肌肉等外周組織攝取葡萄糖，抑制葡萄糖異生；抑制或延緩葡萄糖在胃腸道吸收，正常人并無降血糖作用。與磺脲類聯(lián)合使用可增強降血糖作用。

2.3 雙胍類與磺酰脲類藥物的比較[2]

①雙胍類尤其是二甲雙胍單獨使用可使血糖降至正常而不發(fā)生低血糖，對正常人無降糖作用?；酋ｋ孱惾菀渍T發(fā)低血糖。②雙胍類可使患者體質(zhì)量減輕或防止體質(zhì)量減加，磺酰脲類可使患者體質(zhì)量增加。③雙胍類不刺激胰島β細胞分泌胰島素，不增加血胰島素濃度，但能增加胰島素受體敏感性，而磺酰脲類可刺激胰島素分泌，增加血胰島素濃度。

3 噻唑烷二酮類藥物[3]

3.1 常用藥物及特點

最先開發(fā)成功的噻唑烷二酮類藥物是環(huán)格列酮、恩格列酮和曲格列酮。在藥效較低、嚴重不良反應及肝毒性的影響下，這些藥物逐漸被淘汰或撤市。臨床使用的胰島素增敏劑有日本武田的吡格列酮、達格列酮，葛蘭素史克的馬來酸羅格列酮、法格列酮。這兩個品種在我國抗糖尿病藥物中占據(jù)了4.52%的市場份額，雖說所占比例小，但是年增長率卻很高。噻唑烷二酮類藥物的特點是能明顯增強機體組織對胰島素的敏感性，改善胰島β細胞功能，實現(xiàn)對血糖的長期控制，以此降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險。由于其同時具有良好的耐受性與安全性，因此具有延緩糖尿病進展的潛力。在這一巨大的應用前景的影響下，國外對噻唑烷二酮系列藥物的研究與開發(fā)遠未停止。

3.2 作用機制

噻唑烷二酮類藥物并不刺激胰島素分泌，但是增加了周圍組織（尤其是胰島素作用的靶組織：骨骼肌、肝臟、脂肪組織）對胰島素的應答反應（敏感性），從而增加了肌肉對葡萄糖的利用，減少了肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，促進脂肪的合成，抑制其分解而使體內(nèi)代謝紊亂趨于正常，間接達到降糖的療效，它可明顯改善胰島素抵抗（但肝、腎功能需正常），是治療2型糖尿病于代謝異常綜合征的新型理想藥物。

4 其他類[3]

苯甲酸衍生物類是一種類似磺酰脲類的降血糖藥物，但是與磺酰脲類藥物作用機制完全不同的一類刺激胰島素分泌的藥物。其結(jié)構(gòu)及作用部位與磺酰脲類藥物不同，較磺酰脲類藥有更多的優(yōu)點，這類藥也被稱為餐時血糖調(diào)節(jié)劑；α-葡萄糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖和伏格列波糖），該類藥物可競爭性抑制位于小腸的各種α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制劑不刺激β細胞分泌胰島素，但可降低餐后胰島素水平，增加胰島素的敏感性。

[1] 錢之玉.藥理學進展[M].南京:東南大學出版社,2012.

[2] 王桂花.口服磺酰脲類藥物對糖尿病的治療作用[J].中外健康文摘,2010,17(22):21-22.

[3] 鄧仰欣.糖尿病治療[OB/EL].http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/tshdyx_384997304.htm,2011.

R587.1

A

1671-8194（2014）19-0378-02