人感染H7N 9禽流感的治療與用藥

盧海波，戴德銀，沙 皖，胡曉藝

（中國(guó)人民解放軍第452醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610021）

2013年2月9日至5月6日，我國(guó)長(zhǎng)江三角洲滬、蘇、浙、皖及豫、魯、贛、閩、臺(tái)灣和北京等地區(qū)先后共確診新型重組人感染H7N9禽流感130例，死亡35例，康復(fù)出院57例。最新研究結(jié)果表明，已從活禽市場(chǎng)的雞、鴨、鵪鶉和鴿子采樣中檢測(cè)出了H7N9病毒（H7N9V），與患者體內(nèi)分離出來(lái)的H7N9病毒進(jìn)行遺傳學(xué)比較研究，發(fā)現(xiàn)病毒株之間基因序列高度同源（99%），證實(shí)H7N9病毒發(fā)生了從禽類向人類的傳播，目前尚處于禽傳人而未建立有效的人際間的散在性傳播方式。中國(guó)科學(xué)院、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心及相關(guān)高校的科研人員發(fā)現(xiàn)，H7N9V至少有2個(gè)分支，基因突變致H5N1獲空氣傳播能力。由于H7N9V感染者的癥狀與H7N1 禽流感大致相似［1－3］，潛伏期為 5 ～ 10 d，發(fā)病進(jìn)展快，死亡率高，及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)正確治療很重要，筆者主要論述H7N9V和H5N1V感染的治療及有效用藥，包括發(fā)病初期及輕癥患者用藥原則，重癥患者采用“四抗二平衡”方法和人工肝技術(shù)等，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 發(fā)病初期及輕癥患者治療與用藥原則

抗H7N9V感染多選用口服用神經(jīng)氨酸酶抑制劑，如奧司他韋（達(dá)菲、特敏福、oseltamivir）、扎那米韋（也青、zanamivir）鼻吸入泡囊劑。病情輕微無(wú)炎癥可不輸液、不輸氧。38℃以上者可對(duì)癥選用口服退熱藥，必要時(shí)也可靜脈滴注退熱。發(fā)現(xiàn)及時(shí)，就診及時(shí)，正確對(duì)癥治療。宜吃易消化且有營(yíng)養(yǎng)的飲食。上海1例4歲患兒主要口服達(dá)菲而康復(fù)出院，北京1例7歲女患兒口服達(dá)菲使體溫由40.2℃降至38.5℃時(shí)，并用中藥白虎湯銀翹散加減湯劑，3～4 h后降至正常范圍，病情控制良好，經(jīng)連續(xù)3次H7N9核酸檢測(cè)陰性后也康復(fù)出院。

2 重癥患者治療與用藥

2.1 “四抗二平衡”方法

浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任李蘭娟院士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)H7N9禽流感重癥患者采用“四抗二平衡”方法治療：抗病毒治療，應(yīng)用神經(jīng)氨酸酶抑制劑如口服達(dá)菲，或吸入也青，或靜脈滴注我國(guó)首個(gè)剛獲批準(zhǔn)擬用于抗禽流感的神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋氯化鈉注射液；抗休克治療，目的是維持重癥患者的血壓正常；抗低氧血癥治療，包括吸氧或使用呼吸機(jī)等是為了改善危重患者的呼吸窘迫綜合征；抗感染，撤下“高檔”抗生素，對(duì)癥使用簡(jiǎn)單有效的抗感染藥物；二平衡是通過(guò)維持患者體內(nèi)電解質(zhì)平衡和腸道微生物平衡，讓腸道微生物達(dá)到一個(gè)良好狀態(tài)，最終調(diào)動(dòng)患者自身抵抗力，一同與疾病抗?fàn)帯?/p>

2.2 人工肝技術(shù)的應(yīng)用

臨床研究發(fā)現(xiàn)，H7N9感染者癥狀與H5N1禽流感大致相同，患者出現(xiàn)高熱和下呼吸道癥狀（特別是呼吸困難），隨后3～14 d內(nèi)出現(xiàn)呼吸衰竭。李蘭娟院士針對(duì)重癥感染患者普遍存在“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的現(xiàn)象，創(chuàng)造性地應(yīng)用人工肝技術(shù)清除患者體內(nèi)堆積的炎癥因子，可有效抑制炎性反應(yīng)，幫助重癥患者渡過(guò)器官功能衰竭難關(guān)，臨床治療效果顯著。至2013年5月16日，浙江省累計(jì)報(bào)告H7N9感染確診病例46例，其中死亡9例，痊愈27例，繼續(xù)住院治療10例。

3 H 7N9病毒感染用藥

3.1 神經(jīng)氨酸酶抑制劑

奧司他韋（奧他米韋、達(dá)菲、特福敏、oseltamivir）為奧司他韋羥酸鹽的口服前體藥物，對(duì)甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶具有選擇性的抑制作用，其抑制神經(jīng)氨酸酶活性的效力比扎那米韋高3～6倍，口服后1～2 h在腸道完全吸收，絕對(duì)生物利用率達(dá)75%，血漿蛋白結(jié)合率為64.2%，半衰期（t1／2）為2～8 h，主要由腎臟排泄，對(duì)H1N1及H7N9感染在發(fā)病后24～36 h內(nèi)用有良效。用量成人患者一般為 150mg／d，患兒一般為 2 ～2.5mg／（kg·d），均分2次服用，連用5 d，腎功能損害者劑量減半或遵醫(yī)囑，孕婦應(yīng)權(quán)衡利弊而慎用。早期防治均有良效，其主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠、眩暈，通常在首次給藥后發(fā)生，并在1～2 d后逐漸消失，約有1%的患者不能耐受而停藥［4］。

扎那米韋（zanamivir，也青）的作用機(jī)制同達(dá)菲，對(duì)流感病毒的抑制是以慢結(jié)合的方式進(jìn)行，有高度特異性。經(jīng)口鼻吸入本品每次5mg，每日2次，2 h內(nèi)4% ～7%的藥物被全身吸收，t1／2為2.9 h；靜脈注射后本品消除半衰期（t1／2β）為 1.6 h，87% 的原藥由尿中排出；經(jīng)鼻給藥尿中排出原藥量?jī)H占4% ～10%，血漿t1／2為3.4 h，生物利用度為 10% ～25%。正常人t1／2為 3.1 h，輕中度腎功能不全者為4.7 h，重度腎功能不全者為18.5 h，臨床用于12歲以上兒童甲、乙型流感病毒感染，一般鼻吸入給藥，每次5 ～10mg，每日 2 次，連用 5 d，其余參見達(dá)菲［4］。

帕拉米韋氯化鈉注射液的作用機(jī)制同達(dá)菲。為我國(guó)具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)且對(duì)478例甲型流感有明顯療效的抗流感新藥，該藥在日本和韓國(guó)已取得了上市許可，亦是我國(guó)首個(gè)靜脈給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制藥，尤其是患者對(duì)其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳或產(chǎn)生耐藥時(shí)使用本品有良效。成人患者一般靜脈滴注給藥，每日1次，每次300～600mg（1～2瓶），療程1～5 d或遵醫(yī)囑調(diào)整用法用量。主要不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、頭暈、頭痛、白細(xì)胞減少，在用藥期間須密切觀察患者反應(yīng)和病情變化，尤其是中重度腎病患者、孕婦、哺乳期婦女和對(duì)其過(guò)敏者應(yīng)禁用，采取綜合治療。

3.2 中醫(yī)藥輔助對(duì)癥用藥

蓮花清瘟膠囊［5］的組方為連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草、淀粉，能清瘟解毒，宣肺泄熱。國(guó)家衛(wèi)計(jì)委日前發(fā)布的《人感染H7N9禽流感診療方案（2013年第1－2版）》中，蓮花清瘟膠囊作為可治療該病的中成藥被列入其中。該藥亦為辛涼解表乙類中成藥，它使甲型流感患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰的時(shí)間與達(dá)菲無(wú)差異，退熱及緩解咳嗽、頭痛、乏力、肌肉酸痛的效果優(yōu)于達(dá)菲，曾獲2011年度國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。該藥還可預(yù)防呼吸道感染，抑制多種炎癥因子，減輕汽車尾氣引起的呼吸道炎癥損傷，可以提高呼吸道免疫功能，減少各種病毒的感染機(jī)會(huì)。一般成人患者口服膠囊劑4粒（每粒0.35 g），或沖服顆粒劑1袋（6 g），均每日3次，或遵醫(yī)囑用藥。此外，北京首例H7N9感染患兒服用白虎湯銀翹散加減湯配合達(dá)菲治療3～4 h后逐漸退熱至體溫正常，并已康復(fù)出院，說(shuō)明該藥對(duì)H7N9感染的高熱者在早期是有效的。

銀翹散合白虎湯適用于發(fā)熱、高熱、咳嗽、痰少、喘悶、白細(xì)胞減少或疑似、確診等患者，疫毒犯肺，肺失宣降證；臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、少痰、頭痛、肌肉關(guān)節(jié)疼痛，舌紅苔薄，脈數(shù)滑的患者。組方參考劑量：金銀花30 g，連翹15 g，炒杏仁15 g，生石膏30 g，知母 10 g，桑葉 15 g，蘆根 30 g，青蒿 15 g，黃岑 15 g，生甘草 6 g。能清熱解毒，宣肺止咳。水煎湯服用，每日1～2劑，每4～6小時(shí)服用1次?？人陨跽呒予凌巳~15 g，浙貝母10 g。

此外，疏風(fēng)解毒膠囊、金蓮清熱泡騰片和喜炎平注射液等具有清熱解毒，宣肺止咳功效，亦可選用。

參脈注射液［5］藥物組成為紅參、麥冬，其有效成分為人參皂苷、麥冬皂苷等，具有清解肺毒、扶正固脫之功效。為國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄甲類藥品，屬益氣復(fù)脈劑，限二級(jí)以上醫(yī)院急重癥搶救使用［6］。國(guó)家衛(wèi)計(jì)委日前發(fā)布的《人感染H7N9禽流感診療方案（2013年第 2版）》中，它作為可治療該病的中藥注射液被列入其中。已廣泛用于臨床，特別在危急重癥（如休克、急性呼吸窘迫綜合征等）治療中取得了良好的效果。但高血壓及陰盛陽(yáng)衰者慎用或不宜用。一般成人患者每日僅1次肌肉注射2～4 mL，或10～20 mL加入5%葡萄糖注射液250～500 mL稀釋后靜脈滴注，或遵醫(yī)囑［5］615。

對(duì)于H7N9感染患者出現(xiàn)高熱、急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克癥狀時(shí)，尚可選用參附注射液，或宣白承氣湯合參萸湯（生大黃10 g，全瓜蔞30 g，炒杏仁10 g，炒葶藶子30 g，生石膏30 g，生梔子 10 g，虎杖 15 g，萊菔子 15 g，山萸肉 15 g，西洋參 15 g）。水煎湯服用，每日1～2劑，每4～6 h口服或鼻飼1次。高熱、神志恍惚、甚至神昏譫語(yǔ)者，上方送服安宮牛黃丸；肢冷、汗出淋瀝者加炮附子、煅龍骨、煅牡蠣；咯血者加赤芍、仙鶴草、功勞葉；口唇紫紺者加益母草、黃芪、當(dāng)歸。

3.3 積極研發(fā)H7N9疫苗

李蘭娟院士已完成對(duì)H7N9禽流感種苗的研究，并積極研發(fā)、正確、合理使用H7N9疫苗的方法，將會(huì)給我們帶來(lái)最美好、最實(shí)際的良好預(yù)期。

4 討論

人感染H7N9患者不全都是重癥患者，從輕癥到重癥的過(guò)渡期一般為7～10 d，因此患者一旦有發(fā)熱、咳嗽等癥狀，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，以利于早診斷、早治療。使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑最好在發(fā)病后24～36 h內(nèi)，此時(shí)段用藥效果最好，一般連用5 d。

對(duì)人感染H7N9重癥患者應(yīng)監(jiān)測(cè)呼吸，保護(hù)臟器，防呼吸衰竭，對(duì)合并感染伴高熱患者，必須及時(shí)、合理抗感染，但不能一來(lái)就“下猛藥”或用“高檔抗生素”，而應(yīng)根據(jù)病情注重個(gè)體差異治療，盡可能防止或減少菌群失調(diào)及其一系列不良反應(yīng)發(fā)生。

板藍(lán)根及其復(fù)方制劑曾在預(yù)防H1N1流感和H3N2等普遍流感時(shí)曾起到過(guò)一定作用［3］，現(xiàn)有防治普通流感的中西藥物和復(fù)方制劑多達(dá)100多種，能否抗H7N9感染還有待驗(yàn)證，尤其熬制大鍋湯或烹飪成藥膳大眾食用或一家老小盲目服用。用玉屏風(fēng)膠囊預(yù)防H7N9禽流感尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，甚至大量用于養(yǎng)殖業(yè)飼料添加劑，值得商榷，防止盲目使用。

在2013年5月14日召開的哈爾濱市防控禽類H7N9流感新聞發(fā)布會(huì)上，中國(guó)農(nóng)科院哈爾濱獸醫(yī)研究所國(guó)家禽流感參考實(shí)驗(yàn)室研究員、博士生導(dǎo)師王秀榮認(rèn)為，H7N9流感病毒之前并未在禽類的流感病毒常規(guī)監(jiān)測(cè)中被發(fā)現(xiàn)，其宿主并非禽類，其準(zhǔn)確命名應(yīng)為“亞型H7N9流感病毒”，該流感病毒是低致病性的，在家禽中傳播能力有限。

參考文獻(xiàn)：

［1］戴德銀，盧海波，郁 杰.禽流感及其防治對(duì)策［J］.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2006，32（2）：155 －157.

［2］戴德銀，代升平.常見病診斷與用藥［M］.第2版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2012：322 －323.

［3］黃春林，朱曉新.中藥藥理學(xué)與臨床［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：88 －106.

［4］戴德銀，代升平.實(shí)用新藥特藥手冊(cè)［M］.第5版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2012：174 －175.

［5］戴德銀，呼永河，代升平.新編簡(jiǎn)明中成藥手冊(cè)［M］.第2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2011：12.

［6］四川省人力資源和社會(huì)保障廳.四川省基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄［M］.成都：四川辭書出版社，2010：84.