肺癌精確放療的誤差及其控制*

羅國民 綜述 王 瑾 審校

肺癌是目前在世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因之一。2013年美國預(yù)計(jì)肺癌造成死亡人數(shù)占所有癌癥死亡人數(shù)的27%［1］。在我國，肺癌發(fā)病率從1988年至2005年以每年1.63%速度增加［2］，其發(fā)病率及死亡率在男性占第1位，其發(fā)病率在女性占第2位，而死亡率在女性仍占第1位［3］。放射治療是不能手術(shù)的早期肺癌以及晚期肺癌的主要治療手段。如何提高局部腫瘤控制并延長患者生存、增加腫瘤靶區(qū)劑量同時(shí)減少危險(xiǎn)器官受量，在常規(guī)放療的基礎(chǔ)上，三維適形放療（3D-CRT）、逆向調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）、大分割立體定向放射治療（SBRT）等放療技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。

腫瘤病灶常與脊髓、食管等鄰近，3D-CRT、IMRT、SBRT放療技術(shù)特有的高度適形的高腫瘤劑量和危險(xiǎn)器官低劑量分布之間劑量跌落迅速，因此對治療的精確實(shí)施要求比常規(guī)放療更高。同時(shí)肺癌放射劑量的提高受到肺的平均劑量、V20、V30等參數(shù)限制，需要減少正常肺受照體積才可能提高劑量。但減少肺照射體積同時(shí)增加了腫瘤漏照的潛在風(fēng)險(xiǎn)，尤其是肺部腫瘤受呼吸運(yùn)動(dòng)的影響使其在照射的過程中位置變化大，這一不確定性導(dǎo)致了照射邊界擴(kuò)大，亦是限制肺癌放療劑量的重要因素。減少肺癌放射治療過程中的不確定性（誤差），有利于減少正常組織受照體積、提高腫瘤劑量，而準(zhǔn)確測量其不確定性是保證安全實(shí)施肺癌精確放療的重要前提。本文就肺部腫瘤放療誤差來源及其控制方法和發(fā)展趨勢做一綜述。

1 肺部腫瘤放療誤差的產(chǎn)生

放射治療是一個(gè)復(fù)雜的過程，可分為放射治療準(zhǔn)備和治療實(shí)施階段。放射治療準(zhǔn)備階段包括模擬定位，治療計(jì)劃設(shè)計(jì)。誤差主要來自患者腫瘤靶體積的勾畫誤差，治療實(shí)施階段的誤差主要來自于患者體位的幾何誤差以及腫瘤和組織器官的變形。對于肺部腫瘤，還存在由呼吸運(yùn)動(dòng)帶來的腫瘤動(dòng)度誤差。

1.1 肺部腫瘤靶體積勾畫誤差

腫瘤靶體積勾畫誤差是指勾畫的靶區(qū)外輪廓與實(shí)際腫瘤間的偏差，來源于勾畫腫瘤的影像檢查分辨率差異，以及醫(yī)生間勾畫靶區(qū)的差異。研究發(fā)現(xiàn)不同影像方法可導(dǎo)致確定GTV、CTV時(shí)存在明顯差異，18F-氟脫氧葡萄糖（FDG-PET）能夠提供腫瘤代謝特點(diǎn)有助于鑒別CT影像不能確定的腫瘤病變，可使原發(fā)腫瘤GTV相比在一般定位CT影像上明顯縮?。?］。 林勤等［5］一項(xiàng)關(guān)于FDG PET-CT與MRI在鼻咽癌原發(fā)灶靶區(qū)勾畫中的對比研究應(yīng)用FDG PET-CT可實(shí)現(xiàn)生物代謝腫瘤體積范圍勾畫。Guerra等［6］的一項(xiàng)關(guān)于采用呼吸門控PET-CT進(jìn)行圖像采集后行腫瘤靶區(qū)勾畫，其PTV比自由呼吸螺旋CT采集圖像進(jìn)行相應(yīng)靶區(qū)勾畫的PTV縮小6.1%～53.5%，且后者PTV并未完全包括前者PTV，導(dǎo)致靶區(qū)形狀改變而漏照腫瘤組織。因此PET-CT已越來越多的運(yùn)用于腫瘤放射治療靶區(qū)的勾畫及治療計(jì)劃的設(shè)計(jì)［5-6］，使腫瘤靶區(qū)劑量得以進(jìn)一步提高，而正常組織受量減少［7-9］。另一方面，醫(yī)生勾畫肺癌GTV、CTV靶區(qū)時(shí)亦存在顯著的誤差。Senan等［10］報(bào)道不同醫(yī)生間勾畫同一GTV時(shí)最大和最小體積分別相差1.6和2.0倍。

1.2 肺癌放療中靶區(qū)的運(yùn)動(dòng)誤差

肺癌放療中靶區(qū)的運(yùn)動(dòng)誤差是指肺內(nèi)腫瘤相對于骨性結(jié)構(gòu)的運(yùn)動(dòng)。肺癌靶區(qū)的動(dòng)度來源包括具有生理節(jié)律特點(diǎn)的呼吸和心臟運(yùn)動(dòng)，另外一些影響靶區(qū)位置的還包括肺功能的改變、咳嗽、深呼吸、體重減輕、感染以及肺不張后的復(fù)張等。肺部腫瘤的呼吸動(dòng)度與腫瘤大小、位置以及肺功能的關(guān)系比較復(fù)雜，因此難以根據(jù)這些參數(shù)進(jìn)行預(yù)測，而需要在治療中監(jiān)測并采取相應(yīng)干預(yù)措施。

1.3 肺部腫瘤放療擺位誤差

擺位誤差是指存在于CT定位坐標(biāo)系統(tǒng)或治療坐標(biāo)系統(tǒng)與患者骨性解剖結(jié)構(gòu)間的偏差，主要包括分次間及分次內(nèi)誤差。擺位誤差的測定和控制對肺癌精確放療實(shí)施具有重要的意義，也是目前臨床上可以通過質(zhì)量控制手段進(jìn)行有效改善的放療物理參數(shù)。

分次間誤差是指患者體位在治療計(jì)劃模擬階段與治療實(shí)施階段之間的誤差，而分次內(nèi)誤差則是指存在于每次模擬過程或每次放射治療射線出束過程中的誤差。分次間誤差是放療過程中需要主要考慮的誤差，主要來源于患者擺位動(dòng)度、器官充盈程度、呼吸動(dòng)度、心臟動(dòng)度以及腫瘤放療后消退導(dǎo)致的靶區(qū)變形。分次內(nèi)誤差來源于患者體位移動(dòng)和腫瘤基線移動(dòng)，常發(fā)生于治療時(shí)間超過30 min的情形。為了保證腫瘤靶區(qū)受到足夠照射，通常情況下在放療計(jì)劃制定時(shí)采用較大的邊界克服誤差。但這樣的結(jié)果可能導(dǎo)致正常組織受照射體積增加，增加放療損傷的風(fēng)險(xiǎn)。目前國內(nèi)外已有多項(xiàng)研究［11-14］運(yùn)用錐形束CT（CBCT）進(jìn)行腫瘤調(diào)強(qiáng)放療過程中分次間及分次內(nèi)誤差的分析，并進(jìn)行PTV外放邊界的計(jì)算。其中朱中秀等［14］運(yùn)用CBCT對肺部腫瘤放療中擺位誤差的分析及PTV外放邊界的計(jì)算，將調(diào)整前PTV外放邊界7～13 mm縮小至調(diào)整后2～3 mm，明顯提高了放療精度。而Hoogeman等［13］研究發(fā)現(xiàn)分次內(nèi)誤差會(huì)隨著單次放療時(shí)間的增加而增加。

2 克服誤差的手段和方法

2.1 輔助擺位技術(shù)

對于肺部腫瘤放療中應(yīng)采取何種擺位固定目前尚無定論，體位固定技術(shù)的選擇條件之一是使患者的上肢置于舒適穩(wěn)定以及重復(fù)性好的位置，并盡量消除側(cè)向旋轉(zhuǎn)。目前用于肺部放射治療的固定裝置包括立體定向體架（SBF）或碳纖底板及個(gè)體化熱塑定位膜（TF），Chestboard和真空墊等。文獻(xiàn)報(bào)道采用目前各種輔助定位裝置體外標(biāo)記的肺部擺位誤差在三維方向可以達(dá)到20 mm［15］。

2.2 克服呼吸動(dòng)度的方法

由于肺呼吸運(yùn)動(dòng)增加了肺部腫瘤放療位置的不確定性，限制了腫瘤有效的照射邊界和劑量，從而使肺癌的控制率難以提高?？刂品尾磕[瘤呼吸動(dòng)度是目前肺癌放療研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，可以通過增加內(nèi)邊界的方法擴(kuò)大放射野使腫瘤在呼吸周期內(nèi)均得到足夠照射，也可以采取干預(yù)措施。

2.2.1 放療中不采取呼吸干預(yù) 呼吸動(dòng)度可以導(dǎo)致腫瘤位置的系統(tǒng)誤差。若腫瘤呼吸動(dòng)度不顯著（＜5 mm），而且在治療計(jì)劃影像采集過程中考慮了呼吸動(dòng)度，治療中可以無須采取控制呼吸的手段。由于呼吸的影響，普通CT只顯示腫瘤在瞬時(shí)的位置。目前已經(jīng)能夠通過呼吸相關(guān)聯(lián)CT掃描（如4DCT）采集技術(shù)在模擬定位中獲得腫瘤在呼吸周期的平均位置。

2.2.2 放療中采取呼吸控制 1）呼吸門控：該技術(shù)的原理是在放療中對自由呼吸的患者進(jìn)行呼吸控制，同時(shí)施行加速器呼吸門控，要求患者與工作人員之間配合。放療實(shí)施僅限于與患者呼吸同步的特定時(shí)間段。該技術(shù)在日本應(yīng)用較多，日本北海道大學(xué)研制出一種采用針對腫瘤內(nèi)植入的金標(biāo)記進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光透視跟蹤的呼吸門控加速器［16］。美國Varian Medical Systems開發(fā)的實(shí)時(shí)位置調(diào)整呼吸門控系統(tǒng)（real-time position management respiratory gating system）可以接收來自攝像機(jī)的呼吸信號［17］。盡管如此，實(shí)際腫瘤和替代標(biāo)記之間的相關(guān)性會(huì)發(fā)生改變，即便能保證替代標(biāo)記位置恒定，也不能保證腫瘤準(zhǔn)確。2）自主呼吸控制技術(shù)：自主呼吸控制通過利用自主控制使解剖結(jié)構(gòu)制動(dòng)來減少呼吸的動(dòng)度。目前常用2種方法：主動(dòng)呼吸控制（active breathing control，ABC）和深吸氣呼吸控制（DIBH）。二者都采用可重復(fù)的吸氣屏氣狀態(tài)，但屏氣的域值不同。其中DIBH是在可重復(fù)性強(qiáng)的最大吸氣狀態(tài)對肺部腫瘤進(jìn)行照射，該技術(shù)能減少內(nèi)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的邊界［18］。

由William Beaumont Hospital研發(fā)的ABC目前已經(jīng)用于臨床。臨床應(yīng)用結(jié)果顯示［19］采用最大吸氣量75%作為域值的中等深吸氣屏氣（mDIBH），可以令患者在感覺舒服的狀態(tài)下獲得重復(fù)性好的呼吸固定效果，并在治療中保持不變。在保護(hù)肺組織和限制腫瘤靶區(qū)運(yùn)動(dòng)方面，ABC控制的mDIBH具有與DIBH相似的優(yōu)點(diǎn)，但患者更能耐受。同樣ABC技術(shù)可以縮小腫瘤靶區(qū)內(nèi)邊界，Wang等［12］研究顯示運(yùn)用ABC技術(shù)與正常呼吸狀態(tài)相比可使腫瘤內(nèi)邊界縮小5 mm。Gong等［20］運(yùn)用容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療（VMAT）聯(lián)合ABC技術(shù)治療15例胸段食管癌患者，較之自由呼吸狀態(tài)心臟受照體積降低19.85%，雙肺受照體積降低52.54%，且平均受照劑量降低17.84%，使腫瘤組織得到更精確的照射，正常組織得到更好的保護(hù)。

2.2.3 追蹤腫瘤運(yùn)動(dòng)徑跡（tumor tracking） 四維（4D）CT技術(shù)在傳統(tǒng)CT基礎(chǔ)上加入了呼吸因素，可以更為準(zhǔn)確提供呼吸周期中的腫瘤和危險(xiǎn)器官的形狀變化和徑跡。4DCT能夠?qū)T掃描與呼吸周期相關(guān)聯(lián)進(jìn)行掃描，在整個(gè)呼吸的周期內(nèi)獲取的腫瘤和正常組織圖像均含有呼吸因素克服了螺旋CT一次掃描的瞬時(shí)性和誤差。目前4DCT已廣泛用于肺部腫瘤的精確放療中［21-23］。Cole 等［23］通過運(yùn)用4DCT對20例非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行圖像采集后行相應(yīng)放療計(jì)劃設(shè)計(jì)，其PTV較3DCT掃描計(jì)劃的PTV更小，提高了放療精度，對危及器官的受照劑量更小，降低了正常組織并發(fā)癥。但4DCT也不能完全反映肺部腫瘤在治療過程的呼吸動(dòng)度誤差，因?yàn)槠鋻呙璧姆秶鷥H是10 cm而不是整個(gè)胸腔，2 min掃描只代表了掃描時(shí)的呼吸動(dòng)度，不能表現(xiàn)真實(shí)的呼吸變異和變形。此外，當(dāng)患者呼吸方式不規(guī)則時(shí)腫瘤體積可能過大而造成過度照射。

2.3 誤差在線和離線校正

減少誤差對放射治療精度影響的另一種方法即對誤差采取相應(yīng)的校正措施。包括在線和離線校正兩種策略。離線校正適合對隨機(jī)誤差與系統(tǒng)誤差之比（σsetup/Σsetup）較小的情形，而對于隨機(jī)擺位誤差較大者更適合采用在線校正。隨著σsetup/Σsetup增加，離線校正的有效性降低，在線校正能有效減少系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差，即在每次放療前對患者擺位或腫瘤位置進(jìn)行影像驗(yàn)證，若誤差超過設(shè)定的校正域值，隨即調(diào)整治療床位置，調(diào)整后再進(jìn)行一次驗(yàn)證掃描以確保調(diào)整到位。

一般采用的離線調(diào)整策略是設(shè)置調(diào)整值kμi，k≤1，μi為累計(jì)平均擺位誤差，當(dāng)某個(gè)測量的誤差μi超過設(shè)定的域值，即在下一次校正患者擺位。Bel等［24］提出SAL離線校正方法，de Boer等［25］提出NAL方法，該方法不需要設(shè)定調(diào)整域值，只需要在治療第一周獲取N個(gè)（N≤3）驗(yàn)證圖像的平均誤差，并在第N+1分次放療時(shí)對其糾正即可獲得與SAL方法相當(dāng)?shù)男Ｎ恍Ч?，而工作量和患者接受的輻射量均＜SAL方法。

2.4 誤差驗(yàn)證影像技術(shù)

雖然輔助擺位技術(shù)使放療擺位的可重復(fù)性提高，但這些技術(shù)均以體外參考標(biāo)記擺位，與腫瘤實(shí)際位置存在差異，因此僅僅依靠輔助擺位設(shè)備是無法滿足肺癌精確放療要求的。通過放射治療過程中對擺位進(jìn)行驗(yàn)證，有利于采取相應(yīng)校正策略以減少誤差。傳統(tǒng)的影像驗(yàn)證為2D-MV射野片和電子射野成像技術(shù)（EPID）。EPID影像為2D-MV，不能分辨軟組織差異，只能依靠骨性參考點(diǎn)或金屬標(biāo)記進(jìn)行配準(zhǔn)，骨性結(jié)構(gòu)與肺腫瘤實(shí)際位置存在差異，不能代表真正腫瘤的位置誤差。

錐形束斷層掃描（CBCT）的出現(xiàn)提供了具有軟組織分辨率的驗(yàn)證影像，提高了驗(yàn)證精度使高精度放療得以實(shí)施。其在擺位驗(yàn)證上不僅完全能取代EPID，同時(shí)還能在治療過程中檢測腫瘤和正常組織改變（體重下降、腫瘤消退）并及時(shí)進(jìn)行計(jì)劃調(diào)整。尤其對于大分割放射治療，需要對腫瘤周圍危及器官更精確的保護(hù)，郭雷鳴等［26］運(yùn)用CBCT圖像引導(dǎo)大分割放射治療椎體轉(zhuǎn)移癌，既滿足靶區(qū)劑量的提升也有效降低了脊髓受量。以千伏級CBCT為基礎(chǔ)的圖像引導(dǎo)放射治療（IGRT）大大的提高了放療精確性，降低擺位誤差，提高了腫瘤照射劑量卻能很好的保護(hù)正常組織，成為21世紀(jì)放射治療技術(shù)的主流［27］。

3 展望

目前的CBCT引導(dǎo)僅僅是治療前的瞬時(shí)影像，對于肺癌治療中腫瘤靶體積的變異還難以監(jiān)控。此外，為了進(jìn)一步提高靶區(qū)勾畫精確度，目前聯(lián)合多種影像方法確定靶區(qū)范圍，例如MRS、SPECT等為顯示腫瘤乏氧、增殖、凋亡以及其他腫瘤標(biāo)記提供了可能，也為根據(jù)腫瘤生物學(xué)特征進(jìn)行個(gè)體化放療提供了潛在可能，也是未來放療的發(fā)展方向。但這些都不能成為診斷腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，若能將腫瘤病理與影像聯(lián)合進(jìn)行相關(guān)性研究，同時(shí)在放療計(jì)劃時(shí)結(jié)合肺功能檢測，則有可能使肺部腫瘤的精確放療獲得進(jìn)展。

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