再生食管在癌癥治療研究上的評(píng)價(jià)

劉 謙 王桂茹

1 人工食管再生的研究推動(dòng)癌癥根治的研發(fā)進(jìn)程

自1952年Berman［1］使用了機(jī)械材料，如金屬管、硅膠管后，相繼出現(xiàn)生物或復(fù)合材料以及組織工程人工食管等用以填補(bǔ)食管缺損，但至今尚無(wú)理想的人工食管問(wèn)世［2］。無(wú)細(xì)胞生物活性支架的人工食管及動(dòng)物組織工程人工食管的材料選擇非單使機(jī)體“人工化”，且因人與異種動(dòng)物的巨大差異，而產(chǎn)生諸多憂慮。1）生物類替代物：應(yīng)用豬動(dòng)脈經(jīng)理化處理制成生物人工食管，但只能暫短的起替代和支撐作用，其后迅即消失，不能承擔(dān)持久應(yīng)用。2）生物性復(fù)合材料人工食管：僅適于食管短缺損者的修復(fù)，不能反映食管重建全貌。3）動(dòng)物組織的人工食管：此種人工食管不僅存在種系的差異，并因個(gè)性免疫排斥、基因重組，而造成后代基因不穩(wěn)定導(dǎo)致致畸、致突變、致癌等。1979年劉謙等［3］在國(guó)內(nèi)、外首先啟用無(wú)細(xì)胞的碳素人工食管，作為食管再生的誘導(dǎo)支架使自體食管重塑，完善人體自家消化通道重建，以適應(yīng)機(jī)體固有功能的需要。

1.1 碳素人工食管與其誘導(dǎo)的再生食管的特點(diǎn)

碳素為人體內(nèi)固有元素，既無(wú)異質(zhì)性和免疫排斥，又無(wú)非自體組織工程人工食管的諸多憂慮。當(dāng)其完成支架“細(xì)胞育成橋”工程后，自然脫落排出體外，不遺后患，所誘導(dǎo)的再生食管可滿足消化道重建的需求。

1.1.1 碳素人工食管的物理學(xué)檢測(cè) 碳素人工食管在移植前后分別進(jìn)行高溫及放射性CO60照射，其物理性能無(wú)改變。拉力及壓力檢測(cè)時(shí)，有一定韌性彈力和機(jī)械強(qiáng)度。食管造型的張縮、體態(tài)和內(nèi)壁光滑等無(wú)異狀。

1.1.2 碳素人工食管的化學(xué)及組織相容性檢測(cè) 1）化學(xué)檢測(cè)：以75%酒精和各種消毒液及酸堿液浸泡，人工食管未見(jiàn)變形和損傷。2）組織相容性檢測(cè)：聶毓秀等［4］報(bào)道組織細(xì)胞培養(yǎng)有良好的相容性，無(wú)免疫排斥和異物異常反應(yīng)。且對(duì)組織細(xì)胞無(wú)毒、無(wú)抑制作用，細(xì)胞可正常增殖與分化。對(duì)新生食管組織結(jié)構(gòu)再生與修復(fù)有誘導(dǎo)作用。

1.1.3 動(dòng)物生物行為與再生食管組織學(xué)檢測(cè) 1）動(dòng)物生活質(zhì)量檢測(cè)：實(shí)驗(yàn)用幼犬與對(duì)照組比較正常生長(zhǎng)，生活質(zhì)量良好。實(shí)驗(yàn)用成犬不僅生活質(zhì)量良好，而且對(duì)如拋物尋求等高級(jí)神經(jīng)反射的指令通達(dá)。此外，動(dòng)物性功能和懷孕產(chǎn)子與對(duì)照犬無(wú)異。2）定期對(duì)動(dòng)物進(jìn)行血、尿、便常規(guī)和肝、腎功能生化學(xué)檢查，均在正常范圍。3）再生食管的組織學(xué)檢測(cè)：①形態(tài)所見(jiàn)：新生食管黏膜上皮光滑平整，柔軟富有彈性，壓力測(cè)定隨空氣進(jìn)入及容量不同而同步張縮；②鏡下組織學(xué)所見(jiàn)：新生食管有復(fù)層堅(jiān)實(shí)的鱗狀上皮覆蓋，黏膜下層有新生血管、腺體、肌肉及神經(jīng)再生。實(shí)驗(yàn)犬于1年后組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，形成新的食管再生，重塑自家消化通道。

2 再生食管應(yīng)用價(jià)值

食管是機(jī)體唯一的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)給線，如何對(duì)食管傷、病，特別是因癌癥治療導(dǎo)致的食管缺損修補(bǔ)，并使其恢復(fù)至正常，成為人們高度關(guān)切的問(wèn)題。

2.1 食管缺損修補(bǔ)的需求

食管癌外科手術(shù)的成敗關(guān)鍵是切緣有無(wú)癌細(xì)胞殘留、淋巴結(jié)清掃程度和消化道重建。因再生食管做底襯，不僅有利于消化道重建，而且可增大食管癌切除長(zhǎng)度，達(dá)到病灶清除和擴(kuò)建“無(wú)瘤區(qū)”。食管癌手術(shù)后所致的食管缺失修復(fù)，以及修補(bǔ)后的諸多并發(fā)癥是食管外科的棘手問(wèn)題，再生食管可為其排憂解難。1）自體再生食管施以消化道重建，可免除另取自機(jī)體來(lái)替代臟器（胃腸）的痛苦。2）替代臟器受損無(wú)法替代時(shí)，再生食管可進(jìn)行替代。3）自體食管回歸原位，可以減免因“胸胃”造成對(duì)呼吸循環(huán)的影響。4）自體食管再生的利用可大大縮短修補(bǔ)食管缺損的手術(shù)時(shí)間，減少醫(yī)藥費(fèi)用［5］。并可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，開(kāi)辟了微創(chuàng)外科由解剖微創(chuàng)向生理微創(chuàng)的新途徑［6］。5）提供實(shí)現(xiàn)癌癥根治的兩個(gè)最大（最大限度根治癌癥、最大限度保護(hù)機(jī)體功能）原則，重視改善患者生活質(zhì)量的先導(dǎo)作用［7］。

此外由于嬰幼兒先天性食管畸形（缺如、閉鎖和短縮），囊腫（惡變）和腫瘤手術(shù)需行食管缺損修補(bǔ)［8］。自體再生食管屬自身固有組織，不僅通過(guò)食管重塑和重建消化通道補(bǔ)給營(yíng)養(yǎng)，而且與嬰幼兒同步生長(zhǎng)。

2.2 再生食管與其誘導(dǎo)體碳素人工食管的順應(yīng)

新生食管屬自身固有組織，因此可以減除外來(lái)異物刺激導(dǎo)致的基因組學(xué)（genouncs）異常表達(dá)。mRNA翻譯后蛋白組學(xué)（proteomics）修飾調(diào)節(jié)的異化以及遺傳組學(xué)的不穩(wěn)定可致癌，并對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良的影響。

3 碳素人工食管誘導(dǎo)食管的再生機(jī)制的探討

食管再生機(jī)制的研發(fā)是食管再生的基礎(chǔ)和促進(jìn)其完善與應(yīng)用的根本。食管再生研究雖獲初步成功，但對(duì)其演化的研究卻是各持己見(jiàn)。

3.1 組織相容性修復(fù)與新生食管的關(guān)系

碳素人工食管有良好的組織相容性和細(xì)胞爬行界面。當(dāng)將其植入后，機(jī)體的免疫監(jiān)視誤認(rèn)為是“自家組織”，從而啟動(dòng)自身修復(fù)機(jī)制，進(jìn)行再生修復(fù)。碳素人工食管有良好的空間支架結(jié)構(gòu)，可為食管新生提供修復(fù)的土壤，植入的人工食管對(duì)體內(nèi)細(xì)胞起到錨定和支撐作用，其三維結(jié)構(gòu)不僅有利于細(xì)胞的黏附，更重要的是可提供空間以利細(xì)胞爬行再生以及營(yíng)養(yǎng)成分滲透和血管長(zhǎng)入。生長(zhǎng)因子可促進(jìn)再生修復(fù)的調(diào)節(jié)。良性的碳素細(xì)胞外基質(zhì)能刺激生長(zhǎng)因子分泌，如 EGF、FGF-α、FGF-β、NGF、轉(zhuǎn)化因子（TGF）和血液中生長(zhǎng)因子（血小板衍生生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子），以及與生長(zhǎng)因子相關(guān)的受體和信號(hào)傳遞系統(tǒng)等。加之促炎癥因子的趨化、附著產(chǎn)生炎癥修復(fù)，強(qiáng)化新生食管的重塑。

3.2 食管再生與機(jī)體對(duì)外界的適應(yīng)變化

新生食管的高級(jí)結(jié)構(gòu)（腺體、肌肉、神經(jīng)）的再生，除與機(jī)體修復(fù)相關(guān)外，也與機(jī)體長(zhǎng)期被動(dòng)使用“新生食管”相關(guān)聯(lián)。食管為適應(yīng)進(jìn)食蠕動(dòng)需求，可隨吞咽運(yùn)動(dòng)加大部分結(jié)構(gòu)的再生與重建。尤其人是立位進(jìn)食，重力學(xué)的作用會(huì)增加機(jī)體的自然修復(fù)機(jī)制。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，再生食管雖經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得成功，但其發(fā)生機(jī)制尚需理化與生物工程學(xué)的進(jìn)一步深入研究。應(yīng)用“轉(zhuǎn)基因工程”活化再生食管的誘導(dǎo)體以期加速其功能組織適時(shí)構(gòu)建完善。增加臨床實(shí)踐，以期進(jìn)一步獲得臨床應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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