微小結(jié)節(jié)肺癌手術(shù)治療方法綜述及探討

羅清泉

1 微小結(jié)節(jié)肺癌手術(shù)治療的歷史演變和意義

早至20世紀30年代，手術(shù)治療肺癌的首選術(shù)式是全肺切除術(shù)，而同期為了治療支氣管擴張癥等良性肺部疾病而施行的術(shù)式中已經(jīng)出現(xiàn)了肺段切除術(shù)[1,2]。隨著外科技術(shù)的進步，遵循腫瘤手術(shù)的二大原則，即最大限度地切除腫瘤組織，最大限度地保留正常組織，從20世紀60年代開始，肺葉切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)式逐漸發(fā)展成為胸外科醫(yī)生治療肺癌的標準術(shù)式[3]。在1995年，肺癌研究組（Lung Cancer Study Group, LCSG）[4]曾嘗試將亞肺葉切除術(shù)（肺段切除術(shù)和楔形切除術(shù)）應(yīng)用到肺癌的外科治療中，進行了一項前瞻性隨機臨床實驗的研究，全部入組的247例周圍型臨床分期T1N0M0的肺癌患者被隨機分為亞肺葉切除組和肺葉切除組。亞肺葉切除術(shù)組的局部復(fù)發(fā)率明顯高于肺葉切除組（12%vs8%,P=0.008），雖然肺葉切除組的5年生存率高于亞肺葉切除組，但二者之間差異并無統(tǒng)計學意義（73%vs56%,P=0.06）。因此，肺葉切除術(shù)作為外科標準術(shù)式在肺癌治療中的地位再次得到了鞏固。

近年來，螺旋計算機斷層掃描（c o m p u te d tomography, CT）的影像技術(shù)的發(fā)展提高了肺部小結(jié)節(jié)，尤其是非實性結(jié)節(jié)的檢出率，并由此產(chǎn)生大批早期肺癌高危人群。相較于1995年LCSG的試驗組，這批新的群體的肺部結(jié)節(jié)更小，更隱匿。加上高齡和心肺功能受限患者群體的增加，促使我們重新審視判斷亞肺葉切除治療早期非小細胞肺癌的有效性。

1997年，Kodama等[5]報道了一項臨床分期T1N0非小細胞肺癌的病例對照研究，該研究以治愈為目的，有計劃實施亞肺葉切除術(shù)。所有46例研究對象均為腫瘤≤2 cm的周圍型肺癌患者，接受肺段切除加淋巴結(jié)清掃。對照組77例I期患者平均腫瘤大小22.9 mm接受肺葉切除。結(jié)果肺段切除組5年生存率93%，和肺葉切除組相似。局部復(fù)發(fā)率高于肺葉切除組（2.2%vs1.3%）。

2001年，Okada[6]也分析了70例T1N0（腫瘤≤2 cm）非小細胞肺癌患者接受擴大肺段切除術(shù)和對照組139例肺葉切除術(shù)的對照研究，所謂的擴大性肺段切除術(shù)就是切除范圍比解剖性肺段切除多一點肺實質(zhì)。這項研究中肺段切除只在肺段、肺門、縱隔淋巴結(jié)術(shù)中冰凍檢查無轉(zhuǎn)移的情況下進行，一旦發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則進行肺葉切除。對于病理分期T1N0的患者，擴大肺段切除組5年生存率為87.1%，肺葉組5年生存率為87.7%（P=0.8）。擴大肺段切除組沒有局部復(fù)發(fā)肺葉切除組的局部復(fù)發(fā)率沒有報道。

2006年，一項日本多中心非隨機前瞻性研究[7]，對亞肺葉切除（擴大肺段切除305例）與肺葉切除（262例）進行比較。兩者之間無病生存期（disease-free survival, DFS）和生存期（overall survival, OS）無差異，亞肺葉切除組的5年DFS和OS分別為85.9%和89.6%，肺葉切除組的5年DFS和OS分別為83.4%和89.1%。復(fù)發(fā)率方面，亞肺葉組為4.9%，肺葉組為6.9%。結(jié)論是，對T1N0、腫瘤≤2 cm的非小細胞肺癌，亞肺葉切除是一種可以替代肺葉切除的術(shù)式。

鑒于以上不同手術(shù)組爭論焦點，全球范圍內(nèi)正進行二項大型多中心臨床試驗：

一項是III期多中心隨機對照研究亞肺葉切除和肺葉切除治療周圍型非小細胞肺癌（≤2 cm）的臨床試驗，由美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）牽頭，美國和加拿大149個研究組參與。研究對象為經(jīng)CT掃描懷疑或證實肺部腫瘤≤ 2 cm、位于肺外周三分之一的周圍型肺癌且淋巴結(jié)為陰性的患者，純GGO除外。術(shù)中冰凍切片病理檢查證實非小細胞肺癌的診斷，且為N0狀態(tài)（右側(cè)4、7、10組淋巴結(jié)陰性，左側(cè)5、6、7、10組淋巴結(jié)陰性）。隨機分為肺葉切除組和亞肺葉切除組二組，從2007年6月起，計劃5年入組1,258例患者。試驗的主要研究終點是無病生存期，次要終點是總生存期、局部或全身復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率以及術(shù)后6個月呼氣流量測定的肺功能。術(shù)后隨訪每6個月一次×2年，然后改為每年一次×5年，計劃至2021年3月完成出結(jié)果。

另一項是由日本臨床腫瘤組（Japan Clinical Oncology Group）和西日本腫瘤組（West Japan Oncology Group）聯(lián)合研究，全日本71個研究組參與的III期多中心隨機對照研究亞肺葉切除和肺葉切除治療周圍型非小細胞肺癌的臨床試驗。研究對象為經(jīng)CT掃描懷疑非小細胞肺癌為單發(fā)的、位于肺外周三分之一的周圍型肺癌、腫瘤最大直徑≤2 cm且淋巴結(jié)為陰性的患者，影像學診斷非侵襲性癌除外。隨機分為肺葉切除組（550例）和亞肺葉切除組（肺段切除）（550例）對照。從2009年8月起，計劃3年入組1,100例患者。試驗的主要研究終點是總生存期，次要終點是術(shù)后肺功能、無病生存期、局部復(fù)發(fā)率、不良事件、完成肺段切除患者的比例、住院時間、胸管引流時間、手術(shù)時間、失血量以及切割閉合器使用數(shù)量。術(shù)后隨訪至少5年，先每6個月一次×2年，然后改為每12個月一次。

相信結(jié)果揭曉時，可以有一個最客觀的定論來規(guī)范微小結(jié)節(jié)肺癌外科治療的標準術(shù)式。

2 微小結(jié)節(jié)肺癌手術(shù)的適應(yīng)癥（時間、合適的人群）

肺部微小結(jié)節(jié)在臨床上越來越常見，并且對于臨床醫(yī)生而言是個棘手的問題。根據(jù)美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians, ACCP）第三版臨床指南，外科手術(shù)用于大于8 mm的實質(zhì)性結(jié)節(jié)主要是基于以下幾個方面：①臨床的惡性概率很高（＞65%）；②正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography,PET）提示結(jié)節(jié)代謝增高或者其他功能影像提示強陽性；③非手術(shù)的活檢結(jié)果懷疑為惡性；④患者需要進行明確診斷。而手術(shù)方法主要推薦是微創(chuàng)胸腔鏡手術(shù)，肺葉切除或亞肺葉切除。當切除小的或者深的結(jié)節(jié)時，可能要考慮進行高級的定位方式或者開胸切除術(shù)[8]。

當實質(zhì)性結(jié)節(jié)直徑小于8 mm時，如前所述，這種結(jié)節(jié)的惡性程度相對較低，若患者未提示具有肺癌的發(fā)病風險，建議患者行非增強的低劑量CT掃描監(jiān)測，具體頻率和間隔時間應(yīng)根據(jù)結(jié)節(jié)大小而定[9-13]。

而另一類性質(zhì)的結(jié)節(jié)，即非實質(zhì)性結(jié)節(jié)，分為純磨玻璃樣影和部分磨玻璃樣部分實質(zhì)結(jié)節(jié)。CT提示純磨玻璃樣影，若直徑小于5 mm，則不需進行進一步的檢查評估。當直徑大于5 mm時，應(yīng)選擇每年進行CT掃描監(jiān)測至少3年。部分實質(zhì)（大于50%的磨玻璃樣）結(jié)節(jié)直徑小于8 mm時，應(yīng)選擇非增強的薄層CT掃描，在3、12、24個月時進行掃描，后續(xù)每年進行一次CT掃描，至少1年-3年。對非實質(zhì)性結(jié)節(jié)而言，CT掃描應(yīng)選擇非增強的薄層掃描。當非實質(zhì)性結(jié)節(jié)增長或發(fā)展至實質(zhì)結(jié)節(jié)，通常提示惡性可能，應(yīng)考慮進行進一步的評估檢查或手術(shù)切除。直徑大于10 mm的非實質(zhì)性結(jié)節(jié)，應(yīng)進行3個月的早期隨訪，若結(jié)節(jié)持續(xù)存在，考慮后續(xù)性非手術(shù)性活檢或者手術(shù)診斷[9,14,15]。

部分實質(zhì)結(jié)節(jié)直徑大于10 mm時，建議前3個月重復(fù)CT掃描，若結(jié)節(jié)持續(xù)存在，進行PET檢查、非手術(shù)性的活檢和/或手術(shù)切除的后續(xù)評估手段。當部分實質(zhì)結(jié)節(jié)內(nèi)部的實質(zhì)部分直徑小于8 mm時，不推薦行PET分析病變性質(zhì)。而直徑大于15 mm的部分實質(zhì)結(jié)節(jié)則直接進行后續(xù)的PET檢查、非手術(shù)性的活檢和/或手術(shù)診斷等檢查[16,17]。除以上所述結(jié)節(jié)分類，若患者存在一個主要的結(jié)節(jié)及一個以上的其他小結(jié)節(jié)，除非有組織病理確診為轉(zhuǎn)移，否則應(yīng)每個結(jié)節(jié)都單獨分析評估，而且后續(xù)治療不能拖延。這種具有一個以上肺結(jié)節(jié)的肺癌患者的分類和合適治療方案很難確定，需要進行多學科綜合分析[9,18]。

3 微小結(jié)節(jié)肺癌手術(shù)的方法

由于影像技術(shù)的發(fā)展，我們診斷發(fā)現(xiàn)微小結(jié)節(jié)肺癌的能力也獲得了革命性的進步。與之同步，外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展也愈發(fā)廣泛應(yīng)用于更多患者群體，甚至包括一些心肺功能受限人群。微創(chuàng)胸腔鏡（video-assisted thoracic surgery, VATS）技術(shù)，雖然沒有納入LCSG的以往臨床實驗，但自20世紀90年代始，便日益廣泛應(yīng)用于胸外科手術(shù)，至今已經(jīng)形成了一個全新的微創(chuàng)胸外科時代。

VATS技術(shù)治療微小結(jié)節(jié)肺癌（≤2 cm腫瘤）的遠期療效已經(jīng)被證實等同于開放手術(shù)，而圍術(shù)期優(yōu)勢包括更少的失血量、更快的術(shù)后恢復(fù)、更多的肺功能保存和更短的住院時間[19-21]。

由于技術(shù)上的簡便和相對較少的圍術(shù)期并發(fā)癥死亡率，VATS楔形切除經(jīng)常被用于亞肺葉切除治療微小結(jié)節(jié)肺癌。另一方面，高齡患者、合并心肺功能不全患者手術(shù)常常要求較短的手術(shù)時間和較輕的傷口疼痛，也是促使外科醫(yī)生選擇此類手術(shù)的重要原因[22-24]。

Mayo Clinic的Miller等[25]專門對≤1 cm腫瘤施行肺葉切除、亞肺葉切除（肺段切除和楔形切除）進行對比。盡管肺葉切除組有明顯的生存優(yōu)勢，但在亞肺葉切除的亞組分析中，無論是生存率優(yōu)勢還是局部復(fù)發(fā)率控制優(yōu)勢，都沒有發(fā)現(xiàn)存在統(tǒng)計學差異。

Okada等[26]和El-Sherif等[27]在大型回顧性研究中均報道了影響局部復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素，指出楔形切除后具有較高的局部復(fù)發(fā)的原因主要是技術(shù)上的局限，包括切緣陽性、肺實質(zhì)內(nèi)和肺門淋巴結(jié)的不完全切除。

相較于VATS楔形切除，VATS解剖性肺段切除具有的生存優(yōu)勢和較少的局部復(fù)發(fā)率主要和以下幾個技術(shù)特點密切相關(guān)：①嚴格按解剖面進行切除；②切除范圍足夠大；③肺實質(zhì)內(nèi)引流淋巴組織的切除。肺癌術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)的首要原因包括肺葉內(nèi)腫瘤殘留、肺葉內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和切緣陽性[28,29]。VATS解剖性肺段切除較VATS楔形切除更接近腫瘤手術(shù)切除要求，更好地解決了腫瘤局部復(fù)發(fā)的難題。但需要指出的是，無論選擇何種亞肺葉切除，建議術(shù)中評估淋巴結(jié)狀態(tài)，以取得更全面的腫瘤分期，以便和肺葉切除療效有更完整對比[30-33]。

有一種觀點認為施行亞肺葉肺段切除的腫瘤一定要局限于肺段的解剖界限內(nèi)，而不應(yīng)跨段。盡管肺段切除可以應(yīng)用于中央型肺癌，但是大量實踐證明具有治愈性的肺段切除術(shù)應(yīng)該應(yīng)用于位于肺外周三分之一的周圍型非小細胞肺癌。這主要是因為中央型肺癌往往包含淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。Ketchedjian等[34]報道T1中央型肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出率達50%。Lee等[35]報道中央型肺癌發(fā)生N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在腫瘤＞2 cm中高達26.7%，與之形成鮮明對比的是，在周圍型肺癌中，這一比例僅為2.9%。

中央型肺癌較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率表明腫瘤位于較豐富淋巴引流區(qū)域時，表現(xiàn)出的更廣泛的侵襲性，此時強調(diào)肺葉切除術(shù)的效果毫無疑問要優(yōu)于亞肺葉切除。

另外值得注意的是，Sienel等[36]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)S1-S3肺段切除術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于S4-S10肺段切除（23% vs 5%），但沒有解釋該現(xiàn)象。

因此，我們強調(diào)術(shù)中冰凍病理檢查區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)，明確有否局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，能有效幫助外科醫(yī)生正確判斷選擇手術(shù)方式，提高手術(shù)療效。

基于LCSG的報道，肺葉切除已然成為外科治療非小細胞肺癌的標準術(shù)式。肺葉切除加淋巴結(jié)清掃能使肺癌患者得到最大的生存獲益，亞肺葉切除主要適合心肺功能受限的患者。然而，最近證據(jù)表明，特別是大型薈萃分析結(jié)果支持對于腫瘤≤2 cm、周圍型I期微小結(jié)節(jié)肺癌患者選擇性實施亞肺葉切除，尤其推薦解剖性肺段切除。這種手術(shù)方式安全，遠期生存率等同于肺葉切除術(shù)。關(guān)鍵在于術(shù)中冰凍病理檢查評估淋巴結(jié)狀態(tài)以除外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，完善準確的疾病分期，以正確判斷決定合適的手術(shù)方式。

4 胸科醫(yī)院手術(shù)的微小結(jié)節(jié)肺癌分析

上海市胸科醫(yī)院肺部腫瘤臨床醫(yī)學中心外科組自2008年1月-2012年12月施行胸腔鏡治療785例擬診微小結(jié)節(jié)肺癌患者，病理信息如下：

1.1 腺癌按大小分類 ①腫瘤大?。?.8 cm共453例，其中原位腺癌25例、微浸潤性腺癌29例、浸潤性腺癌399例；②0.5 cm＜腫瘤大小≤0.8 cm共22例，其中原位腺癌12例、微浸潤性腺癌5例、浸潤性腺癌5例；③腫瘤大小≤0.5 cm共6例，其中原位腺癌3例、微浸潤性腺癌2例、浸潤性腺癌1例。

1.2 良惡性按大小分類 ①腫瘤大?。?.8 cm共618例，其中良性腫瘤116例，惡性腫瘤/癌502例；②0.5 cm＜腫瘤大小≤0.8 cm共33例，其中良性腫瘤10例，惡性腫瘤/癌23例；③腫瘤大小≤0.5 cm共10例，其中良性腫瘤4例，惡性腫瘤/癌6例。

1.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腺癌類型的關(guān)系 ①原位腺癌40例中，均未發(fā)生淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移；②浸潤性腺癌共423例，71例發(fā)生淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移，其中70例腫瘤直徑大?。?.8 cm；③微浸潤性腺癌37例中，共2例發(fā)生淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移，其腫瘤大?。?.8 cm。

我們的經(jīng)驗是結(jié)節(jié)直徑大于0.8 cm，結(jié)合患者情況，推薦手術(shù)治療；病理類型是原位腺癌的可僅行淋巴結(jié)采樣；手術(shù)方法推薦微創(chuàng)胸腔鏡手術(shù)。