不可切除氣管、支氣管內(nèi)腫瘤的纖維支氣管鏡CO2冷凍治療

馬千里 石彬 田燕雛 劉德若

氣管、支氣管腫瘤患者在確診時(shí)大多處于中晚期，往往會(huì)出現(xiàn)十分痛苦的癥狀，如呼吸困難、咯血、阻塞性肺炎和頑固性高熱。為改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，目前用于治療氣道內(nèi)腫瘤的技術(shù)包括：外部光束放射治療法（external beam radiation, EBR）、釔鋁石榴石晶體（neodymium-doped yttrium aluminium garnet, ND: YAG）激光療法和氣管內(nèi)放射治療。由于硬式支氣管鏡在適應(yīng)證和操作上存在一定的局限性和危險(xiǎn)性，所以我院與北京庫(kù)蘭醫(yī)療設(shè)備有限公司合作，開(kāi)發(fā)出超細(xì)的可彎曲的軟式冷凍探頭（圖1），可以在纖維支氣管鏡下完成氣道內(nèi)腫瘤CO2的冷凍切除手術(shù)。我院從2004年8月-2014年2月治療氣道內(nèi)腫瘤126例，取得了較好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共126例患者，男性98例，女性28例。年齡21歲-80歲，平均年齡64歲。其中鱗癌69例，腺癌13例，腺樣囊性癌16例，支氣管內(nèi)肉芽腫8例，支氣管淀粉樣變2例，癌肉瘤4例，小細(xì)胞肺癌5例，食管癌轉(zhuǎn)移5例，甲狀腺癌直接侵犯2例，腹壁平滑肌肉瘤轉(zhuǎn)移1例，結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移1例。病變的部位：氣管15例，左主支氣管28例，左肺上葉支氣管14例，左肺下葉支氣管12例，右主支氣管32例，右肺上葉支氣管13例，右肺下葉支氣管12例（表1）。126例均有不同程度的咳嗽、咯血、呼吸困難、阻塞性肺炎或頑固性高熱。屬于晚期或術(shù)后復(fù)發(fā)，或心肺功能受限不能耐受手術(shù)，或者拒絕手術(shù)治療。

圖1 超細(xì)的可彎曲的軟式冷凍探頭Fig 1 Superfine curved cryosurgical probe

表1 臨床特點(diǎn)Tab 1 Clinical characteristics

1.2 材料和器械 冷凍治療儀和軟式可彎曲冷凍探頭Kooland 300和Kooland 320（北京庫(kù)蘭醫(yī)療設(shè)備有限公司），探頭直徑1.2 mm-2.0 mm，長(zhǎng)度90 cm，探頭末端長(zhǎng)度5 mm。冷源為液態(tài)CO2。內(nèi)鏡工作通道大于2.0 mm的Olympus BF-IT20或者BF-260電子纖維支氣管鏡。

1.3 患者的準(zhǔn)備 查胸部CT加氣管、支氣管三圍重建，出凝血時(shí)間，術(shù)前做纖維或電子支氣管鏡了解腫瘤的大小、性質(zhì)、部位和范圍，同時(shí)還應(yīng)對(duì)患者的肺功能、動(dòng)脈血?dú)夥治?，評(píng)估肺不張的時(shí)間。

1.4 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前6 h禁食水，采用全身麻醉或者用4%丁卡因鼻腔及咽喉部噴霧粘膜表面麻醉，插入纖維支氣管鏡后經(jīng)活檢孔注入2%利多卡因5 mL-20 mL，以麻醉咽后壁、聲帶及氣管。用75%酒精對(duì)冷凍探頭進(jìn)行消毒。

1.5 操作步驟 麻醉采用全身麻醉或者表面輔加靜脈強(qiáng)化麻醉。氣管鏡對(duì)氣管各段支氣管檢查后明確病變部位、大小、阻塞的程度，決定冷凍的方法和持續(xù)的時(shí)間。病灶表面有壞死物或痰液時(shí)予以清理，以使探頭與病灶有充分的接觸。治療時(shí)，將纖維支氣管鏡置入氣道內(nèi)直至腫瘤上方0.5 cm處，而后將冷凍探頭經(jīng)支氣管鏡的活檢口插入，進(jìn)而置入腫瘤的中心，可采用垂直或者切線方向?qū)δ[瘤進(jìn)行冷凍。具體的處理方法為首先進(jìn)行“凍融法”：踩下踏板開(kāi)始對(duì)探頭尖端進(jìn)行冷卻，約15 s-30 s后形成一個(gè)冰球，溫度可達(dá)-50oC--70oC，持續(xù)時(shí)間30 s-4 min。肉眼可見(jiàn)組織發(fā)白、局部形成冰晶，松開(kāi)腳踏板后讓其自然融化，稱之為一個(gè)冷凍-消融循環(huán)。根據(jù)病變的大小可以在腫瘤不同的區(qū)域設(shè)定冷凍點(diǎn)，每個(gè)冷凍點(diǎn)進(jìn)行1個(gè)-3個(gè)循環(huán)，最終將腫瘤氣道內(nèi)可見(jiàn)部分完全冷凍。之后采用“凍切法”：待探頭尖端與腫瘤切線方向產(chǎn)生最大的冷凍效果后，緩慢地拔出探頭，將冷凍的部分腫瘤組織從瘤體上撕脫下來(lái)，反復(fù)多次操作，直到管腔內(nèi)全部腫瘤或者大部分腫瘤切除。治療后吸出氣道內(nèi)分泌物、脫落壞死的組織及滲血。仔細(xì)檢查操作的創(chuàng)面，可以采用1:1,000的腎上腺素或者立止血1 ku對(duì)局部噴灑止血。出院2周后復(fù)查氣管鏡，對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，若阻塞仍然存在或者效果不理想時(shí)可以反復(fù)多次處理。本中心冷凍處理次數(shù)為1次-8次，平均2.3次。

1.6 療效判定 無(wú)論是原發(fā)氣管腫瘤還是轉(zhuǎn)移性氣管腫瘤，在不能外科治療的情況下，纖維支氣管鏡CO2冷凍技術(shù)能明顯減輕梗阻癥狀，尤其是惡性腫瘤的姑息性切除能夠明顯解除氣道梗阻，提高肺功能。由于一次治療有導(dǎo)致氣道壁穿孔或者大出血的可能，可以根據(jù)患者的臨床情況決定多次處理。通過(guò)胸部CT或者內(nèi)鏡觀察，對(duì)比治療前后病灶的大小、氣道狹窄的程度及咯血、呼吸困難等主要癥狀緩解的情況，作為療效判斷的依據(jù)。治療效果分為三個(gè)級(jí)別：①顯效：1次-3次后咳嗽、呼吸困難、咯血、胸痛明顯減輕，胸部影像學(xué)示氣道拓寬，內(nèi)鏡下腫塊完全切除或者縮小2/3，狹窄的氣道完全打通或明顯增寬（圖2）；②有效：治療后臨床表現(xiàn)改善，內(nèi)鏡下腫塊縮小1/3，狹窄的氣道略有變寬；③無(wú)效：臨床表現(xiàn)無(wú)好轉(zhuǎn)，內(nèi)鏡下腫塊大小、氣道直徑?jīng)]有變化。統(tǒng)計(jì)所用軟件為SPSS 20.0。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后腫塊大小、臨床表現(xiàn)的改善情況 本中心冷凍后患者自覺(jué)癥狀均有不同程度的改善，其中喘息、呼吸困難改善率分別為79.8%（91/114），咳嗽75.9%（82/108），咯血37.0%（27/73），胸痛64.6%（53/82），發(fā)熱63.9%（23/36）（表2）。初次治療后即刻氣道出現(xiàn)通暢者53例，經(jīng)過(guò)2次-5次治療后緩解者29例。顯效率為65.1%，總有效率77.0%，無(wú)效12例。冷凍術(shù)后放療可以顯著提高局部控制率。中位生存期為14個(gè)月，1年、2年、3年的生存率分別為58.6%、24.2%、12.2% （圖3）。

2.2 并發(fā)癥與不良反應(yīng) 患者均可以耐受，無(wú)氣道穿孔，圍手術(shù)期死亡1例，術(shù)后氣道內(nèi)出血2例，均再次氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸，4例出現(xiàn)氣道瘢痕狹窄，2例在用氬氣刀止血時(shí)出現(xiàn)氣管灼傷，2例出現(xiàn)氣管軟化行支架處理，3例出現(xiàn)心房纖顫給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

表2 冷凍治療后癥狀緩解情況Tab 2 Extend of the clinical symptoms alleviation after endobronchial cryosurgery

3 討論

幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)人們就知道冰具有鎮(zhèn)靜、止血、止痛和抗炎的特點(diǎn)。1899年，White在紐約第1次報(bào)道成功應(yīng)用液態(tài)氧治療紅斑狼瘡、帶狀皰疹等[1]。1935年，美國(guó)芝加哥的Pusey第1次報(bào)道用CO2治療黑痔[2]。1961年美國(guó)外科醫(yī)生Cooper采用了封閉的液氮冷凍探頭對(duì)很多部位的癌癥進(jìn)行局部低溫冷凍治療[3]。1999年英國(guó)學(xué)者M(jìn)aiwand報(bào)道用冷凍姑息性治療氣管內(nèi)腫瘤153例，取得了成功的經(jīng)驗(yàn)[4]。

不同組織對(duì)冷凍的敏感程度不同，通常含水多的組織（如皮膚、粘膜、肉芽組織等）對(duì)冷凍相比較敏感，而一些含水較少的組織（如脂肪、骨骼、纖維結(jié)締組織等）對(duì)冷凍的耐受性較好，一般來(lái)說(shuō)，腫瘤細(xì)胞要比普通細(xì)胞對(duì)冷凍更加敏感[5]。應(yīng)用冷凍可使腫瘤組織凝固，結(jié)成冰塊，繼而微血栓形成，導(dǎo)致選擇性的細(xì)胞壞死，減少腫瘤的擴(kuò)散。同時(shí)使組織粗糙，產(chǎn)生粘連，避免腫瘤壞死后繼發(fā)性出血。另外，冷凍可以引起炎癥反應(yīng)，大量白細(xì)胞浸潤(rùn)，增強(qiáng)局部免疫作用，冷凍后原位瘤可產(chǎn)生該腫瘤的特異性移植抗原（tumor specific transplantation antigens,TSTA），并刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體，達(dá)到排斥腫瘤的特異免疫效果[6]。研究[7]發(fā)現(xiàn)冷凍治療輔助放、化療會(huì)更有效，這對(duì)控制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)患者生存生存時(shí)間具有重要的作用。

圖2 左主支氣管內(nèi)平滑肌肉瘤。A：氣管鏡下可見(jiàn)左主支氣管完全被一腫物阻塞，表面光滑，質(zhì)地柔軟；B：聯(lián)合“凍切法”及“凍融法”處理腫物（1.5 cm×5 cm），并將其完全取出；C：腫瘤取出后，左主支氣管官腔通暢，蒂位于內(nèi)側(cè)壁，氬氣刀燒灼基底部。Fig 2 Cryosurgery for the left main bronchus leiomyosarcoma. A: The left main bronchus was totally obstructed by a tumor. The tumor was smooth and soft; B: Two methods of "Cryo-Resection" and "Cryo-Melt" were combined to remove the tumor totally (1.5 cm×5 cm); C: The left main bronchus was unobstructed after removing the tumor. The pedicel of the tumor was located on the bronchial internal wall, and the basement was cauterized by argon knife.

圖3 氣管、支氣管內(nèi)腫瘤患者纖維支氣管鏡CO2冷凍術(shù)后長(zhǎng)期生存曲線Fig 3 Long term survival curve for patients with tracheal-bronchial tumor after fibrobronscopic CO2 cryosurgery

中日友好醫(yī)院胸外科在20世紀(jì)80年代開(kāi)始進(jìn)行冷凍治療手術(shù)，并在2002年率先在國(guó)內(nèi)開(kāi)展了硬式氣管鏡下冷凍治療，取得了較好的效果[5]。從2003年開(kāi)始，與北京庫(kù)蘭醫(yī)療設(shè)備有限公司合作研制出纖維支氣管鏡專用冷凍探頭，應(yīng)用于臨床后取得了良好的治療效果。大部分患者的臨床癥狀得以緩解，生活質(zhì)量得以提高，中位生存期達(dá)到14個(gè)月，3年的生存率為12.2%。 晚期腫瘤導(dǎo)致大氣道堵塞是非常棘手的一個(gè)問(wèn)題，與激光和電凝相比，冷凍具有費(fèi)用低，易防護(hù)，不易發(fā)生氣管、支氣管壁穿孔和腔內(nèi)燃燒的危險(xiǎn)。本中心在治療過(guò)程中出現(xiàn)的最大風(fēng)險(xiǎn)是氣道內(nèi)出血，采用在氣管鏡引導(dǎo)下將氣管插管插到出血對(duì)側(cè)的主支氣管保證健側(cè)通氣，同時(shí)利用氣管插管的套囊壓迫出血部位可以很好的起到止血作用。另外，比較兇險(xiǎn)的是操作過(guò)程中出現(xiàn)氣管燒傷，這2例灼傷的患者均在操作初期出現(xiàn)?？偨Y(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)后，在用氬氣刀止血時(shí)，停止供氧，采取“點(diǎn)燒”止血，而非長(zhǎng)時(shí)間的按壓燒灼等預(yù)防措施后，未再出現(xiàn)氣管灼傷的情況。

硬式氣管鏡及硬式探頭需要全身麻醉和高頻通氣，上葉遠(yuǎn)端的病變無(wú)法到達(dá)，與之相比，細(xì)小可彎曲的柔軟纖維冷凍探頭是低溫療法在內(nèi)鏡下治療氣道內(nèi)病變的一個(gè)革新，可以清除所用氣道內(nèi)部的腫瘤組織，避免了因全麻及硬式支氣管鏡所帶來(lái)的危險(xiǎn)。雖然從整體上來(lái)說(shuō)，冷凍治療僅能清除鏡下所見(jiàn)部分，治療并非根治性切除，術(shù)后復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移率仍然較高，但是對(duì)于存在明顯氣道腔內(nèi)病變的患者來(lái)說(shuō)，大多數(shù)患者在接受冷凍治療后，氣道堵塞的癥狀可以得到明顯改善，大大提高了生活質(zhì)量。

纖維支氣管鏡CO2冷凍治療氣管、支氣管內(nèi)腫瘤可以在局麻下進(jìn)行，安全可靠，是一種十分簡(jiǎn)便而有效的微創(chuàng)治療方法。可以迅速控制和緩解氣道梗阻癥狀和改善生存質(zhì)量，為下一步治療創(chuàng)造條件；部分患者可以解決麻醉氣管插管問(wèn)題，從而獲得根治性切除原發(fā)灶和侵犯部位的機(jī)會(huì)，達(dá)到治愈的目的。