血管性癡呆的分子機(jī)制及治療學(xué)研究進(jìn)展☆

王菲

·綜述·

血管性癡呆的分子機(jī)制及治療學(xué)研究進(jìn)展☆

王菲*

血管性癡呆 興奮性氨基酸 膽堿酯酶 炎性反應(yīng) 自由基 突觸可塑性

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是與腦血管疾病有關(guān)的老年期癡呆的一種主要類型。在老年期癡呆中，阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD）被認(rèn)為是首發(fā)原因，VaD為第二大原因[1]，而亦有報(bào)道，在亞洲國(guó)家中，VaD為老年期癡呆的首發(fā)原因[2]，這更引起我國(guó)醫(yī)學(xué)界的重視。VaD發(fā)病的分子機(jī)制至今尚不明確，處于探索研究階段，是近年研究的熱點(diǎn)。針對(duì)其分子機(jī)制的治療學(xué)近年來(lái)也不斷發(fā)展。

1 VaD發(fā)病的分子機(jī)制

1.1 膽堿能系統(tǒng)受損機(jī)制 膽堿能系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系密切，乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。VaD的膽堿能系統(tǒng)受損機(jī)制可能是由于缺血缺氧影響葡萄糖氧化代謝，使丙酮酸生成減少，從而使乙酰輔酶A生成減少，而后者為乙酰膽堿的合成原料，最終導(dǎo)致乙酰膽堿合成不足[3]。賈建平等[4]用高效液相色譜-電化學(xué)方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，VaD和AD組的腦脊液乙酰膽堿含量顯著低于對(duì)照組。膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase,ChAT）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中合成乙酰膽堿過(guò)程中的關(guān)鍵酶，可作為間接反映乙酰膽堿水平的指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，VaD患者腦內(nèi)不同部位ChAT活性降低，尤其是海馬和顳葉。樊敬峰等[5]應(yīng)用雙側(cè)頸總動(dòng)脈反復(fù)缺血再灌注法制備血管性癡呆小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其學(xué)習(xí)記憶成績(jī)下降，可能與ChATmRNA低水平表達(dá)有關(guān)。乙酰膽堿可被乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase, AChE)和丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase,BuChE)這兩種酶水解，有研究發(fā)現(xiàn)，VaD患者海馬區(qū)和顳葉AChE和 BuChE有不同程度活性升高[6]。

1.2 興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性機(jī)制 大腦中作為神經(jīng)遞質(zhì)的氨基酸可分為興奮性氨基酸（excitatory am ino acids, EAAs）（如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸、紅藻氨酸、喹啉酸等）和抑制性氨基酸（如γ-氨基丁酸等）。興奮性氨基酸的突觸后膜受體可分為N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體（如離子型谷氨酸受體、天冬氨酸受體等）和非NMDA受體（如α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體、紅藻氨酸受體、代謝型谷氨酸受體等）。

NMDA受體在腦組織海馬CA1區(qū)分布最為廣泛。在腦缺血的急性期，NMDA受體經(jīng)谷氨酸激活后，使細(xì)胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流導(dǎo)致鈣超載，引發(fā)細(xì)胞死亡。因此，谷氨酸過(guò)多釋放激活NMDA受體是導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶障礙的重要因素之一。但在腦缺血缺氧恢復(fù)期和VaD的形成階段，其作用機(jī)制尚有待研究。NMDA受體表達(dá)減低的機(jī)制可能是由于海馬缺血缺氧致神經(jīng)元死亡或結(jié)構(gòu)受損，也可能與神經(jīng)元長(zhǎng)期低代謝影響神經(jīng)傳遞有關(guān)[7]，是否與早期EAAs過(guò)度興奮致NMDA受體消耗過(guò)多有關(guān)需進(jìn)一步深入研究。

興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性還可通過(guò)突觸后膜的非NMDA受體如α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（AMPA）受體等發(fā)揮作用。有研究表明，噻嗪類衍生物和苯甲酰哌啶衍生物做為正向調(diào)控劑可易化AMPA受體介導(dǎo)的突觸傳遞，有利于癡呆的記憶功能恢復(fù)[8]。

1.3 炎性反應(yīng)機(jī)制 腦缺血損傷后會(huì)發(fā)生炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)可修復(fù)受損組織，具有神經(jīng)保護(hù)作用，但過(guò)度表達(dá)又可加重腦組織損傷。炎性細(xì)胞（如多核白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）在受損區(qū)聚集，這些炎性細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL10、TNF-α、TNF-β1等）、終末補(bǔ)體復(fù)合物、組胺、凝血酶、氧化修飾的低密度脂蛋白、血小板源性生長(zhǎng)因子、血小板因子-4、趨化因子RANTES、P-選擇蛋白等。Wada-Isoe等[9]研究表明，VaD患者腦脊液中IL-6水平高于AD和腦血管病患者，認(rèn)為炎性機(jī)制可能參與了腦血管病患者認(rèn)知功能減退，腦脊液中IL-6可能為VaD的生物學(xué)標(biāo)志物。血小板激活因子（platelet-activating factor, PAF）是一種新的炎性介質(zhì)，由炎性細(xì)胞因子激活，其帶有大量的正電荷，可以和帶負(fù)電荷的肝素結(jié)合被抑制[10]。IL-1β和TNF-α通過(guò)激活蛋白-1（AP-1）和核因子КB（NF-КB）的激活而發(fā)揮炎性作用。趨化因子（chemokine, CK）是指使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)的小細(xì)胞因子，趨化運(yùn)動(dòng)是指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向運(yùn)動(dòng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的趨化因子由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元表達(dá)，炎性介質(zhì)會(huì)增加其表達(dá)，在VaD患者中存在趨化因子的過(guò)表達(dá)[11]。

1.4 自由基毒性損傷機(jī)制 自由基（free radical），化學(xué)上也稱為“游離基”，是含有一個(gè)不成對(duì)電子的原子團(tuán)，它可通過(guò)“氧化”作用奪取其他物質(zhì)的一個(gè)電子而形成穩(wěn)定的物質(zhì)。在生物體中主要的是氧自由基，其具有免疫、信號(hào)傳導(dǎo)、傳遞維持能量、殺滅細(xì)菌和寄生蟲等功能，但過(guò)多的氧自由基會(huì)導(dǎo)致人體正常細(xì)胞和組織的損壞而引起疾病。在腦缺血缺氧階段，產(chǎn)生大量的自由基，可使神經(jīng)元細(xì)胞凋亡或壞死，進(jìn)而引起認(rèn)知功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)，VaD患者中氧化DNA水平升高而血漿中抗氧化物水平降低。有研究報(bào)道，VaD患者的抗氧化能力下降，應(yīng)給予抗氧化劑（如VitE、VitC、B族維生素等）進(jìn)行干預(yù)治療[12]。

1.5 突觸可塑性機(jī)制 突觸可塑性（synaptic plasticity）是指突觸連接在形態(tài)上和功能上的修飾，與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、損傷后的修復(fù)以及學(xué)習(xí)記憶等重要腦功能的完成密切相關(guān)，包括傳遞效能的可塑性和形態(tài)結(jié)構(gòu)的可塑性[13]。

突觸傳遞效能的可塑性參數(shù)可通過(guò)記錄細(xì)胞內(nèi)外的電活動(dòng)變化來(lái)反映。在條件刺激下誘發(fā)的突觸傳遞效能的長(zhǎng)時(shí)程改變，即長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation, LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression,LTD）被認(rèn)為是從突觸傳遞效能的可塑性水平上研究學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞模型。NMDA受體在LTP的誘導(dǎo)中起重要作用，NMDA受體激活后，Ca2+作為一種不易滅活的第二信使大量?jī)?nèi)流進(jìn)入突觸后膜。應(yīng)用NMDA受體拮抗劑可阻斷海馬LTP的誘導(dǎo)，NMDA受體的NR2B亞基在LTP的維持中也起到關(guān)鍵作用[14]。有研究表明[15]，BDNF可能在突觸可塑性中起到重要角色，其可能機(jī)制是BDNF可增加NMDA受體通道的開放機(jī)率，可特異性地增強(qiáng)突觸后致密體(PSD)上的NMDA受體亞單位NR1和NR2B的磷酸化，從而參與LTP的發(fā)生過(guò)程。

突觸的形態(tài)結(jié)構(gòu)參數(shù)包括有突觸的體積密度、面積密度、比表面、突觸間隙寬度、突觸界面曲率、突觸后致密物厚度等。Kovalenko等[16]用四血管阻斷法造成全腦缺血后再灌注VaD模型，觀察海馬CA1區(qū)超微結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)再灌注早期（15m in、2 h）突觸末梢的結(jié)構(gòu)改變，包括穿孔性突觸和多棘突觸相對(duì)數(shù)量的增加，以及突觸囊泡的重新排列，24 h后出現(xiàn)明顯的形態(tài)上的神經(jīng)元胞體的損傷。

1.6 遺傳機(jī)制

1.6.1 載脂蛋白E（ApoE）基因多態(tài)性 ApoE基因定位于染色體19q13.2上，有3種常見(jiàn)的等位基因ε2、ε3、ε4，分別編碼3種主要的ApoE異構(gòu)體ApoE2、ApoE3、ApoE4。由于許多研究發(fā)現(xiàn)ApoE與血脂代謝關(guān)系密切，ApoEε4可使血總膽固醇和低密度脂蛋白水平升高，加速動(dòng)脈硬化的形成，促進(jìn)VaD的發(fā)生，ApoEε4與VaD的關(guān)系已被多項(xiàng)研究所證實(shí)[17]。但亦有報(bào)道，ApoE基因多態(tài)性與VaD無(wú)關(guān)[18]，可能原因?yàn)檠芯咳巳翰煌?、研究入選標(biāo)準(zhǔn)的差異、研究樣本量大小不同，其兩者之間的關(guān)系尚有不同意見(jiàn)，需進(jìn)一步探討研究。

1.6.2 Notch3基因 Notch3基因定位于染色體19q12上，其編碼的跨膜受體端的表皮生長(zhǎng)因子樣重復(fù)片段基因突變后，使該受體蛋白積聚導(dǎo)致配體枯竭，信號(hào)通路中斷。CADASIL（伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病）是VaD的發(fā)病病因之一，有研究表明，CADASIL患者中普遍存在Notch3基因外顯子4的第583位核苷酸的置換，這種基因突變與VaD的發(fā)病病因之一的CADASIL高度相關(guān)，引起VaD患者認(rèn)知功能障礙[19]。

1.6.3 MTHFR基因多態(tài)性 MTHFR（N5,N10-亞甲基四氫葉酸還原酶）基因定位于染色體1p36.3上，該基因三種基因型（T/T、T/C、C/C），在677位核苷酸C突變?yōu)門，產(chǎn)生T/T基因型，使MTHFR活性下降，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，與VaD的發(fā)病有關(guān)[20]。

1.6.4 其他VaD相關(guān)基因 ICAM-1（細(xì)胞間黏附因子-1）基因多態(tài)性、ASA-PD（芳香硫酸脂酸假性缺陷）基因、纖維蛋白原基因、ENOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）基因、ACT（血漿α1-抗胰蛋白酶）基因、LPL（脂蛋白脂酶）基因、ANP（心房利鈉肽）基因等與腦血管疾病有相關(guān)性[21-23]，但是否與VaD有關(guān)尚處于研究階段。

2 VaD的防治

2.1VaD的預(yù)防 VaD的預(yù)防包括一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。一級(jí)預(yù)防主要針對(duì)其發(fā)病危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒等[24]。近年有報(bào)道，高同型半胱氨酸血癥、胰島素抵抗、高脂血癥、缺血性心臟病、感染、心理因素（如抑郁傾向）等亦與VaD有關(guān)[25]。VaD是一種可以預(yù)防的癡呆類型，應(yīng)積極有效地針對(duì)其危險(xiǎn)因素加以預(yù)防。一般認(rèn)為，老年時(shí)期收縮壓控制在135～150mmHg比較合適，過(guò)度降壓會(huì)導(dǎo)致腦血流量減少，加重腦缺血性損害，而相對(duì)高的血壓水平可能起到保護(hù)作用。多食用富含葉酸和VitB12的食物可降低血漿同型半胱氨酸水平?？诜寡“逅幬?、頸動(dòng)脈支架成形術(shù)等介入治療可預(yù)防卒中再發(fā)，改善腦供血，降低VaD的發(fā)病。二級(jí)預(yù)防主要是針對(duì)卒中后認(rèn)知功能下降及預(yù)防再次發(fā)生卒中所采取的保護(hù)性措施，這些對(duì)于AD患者也是有幫助的[26]。

2.2VaD的治療 目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的治療方法，主要針對(duì)挽救缺血半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞，防止梗死灶的面積進(jìn)一步擴(kuò)大，應(yīng)用改善腦循環(huán)、腦代謝，提高腦細(xì)胞供氧等治療方法。

根據(jù)VaD發(fā)病的分子機(jī)制，Demaerschalk等[27]研究認(rèn)為，乙酰膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、加蘭他敏、利凡斯的明）和NMDA受體拮抗劑（美金剛）在VaD患者的治療中顯示出良好的應(yīng)用前景。其中，最有效、最有據(jù)可依的治療是多奈哌齊和加蘭他敏。由于證據(jù)不足，還不能將利凡斯的明用于VaD的治療。美金剛作為低親和力的NMDA受體拮抗劑，可以阻止興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性，而又不影響學(xué)習(xí)記憶所需谷氨酸的生理作用，其安全而且耐受性好，但目前還不能證實(shí)其在所有認(rèn)知轉(zhuǎn)歸和臨床總體評(píng)價(jià)中有效。有研究顯示，雖然膽堿酯酶抑制劑和美金剛與安慰劑相比，對(duì)輕微的認(rèn)知功能有所改善，但這些藥物并沒(méi)有被證實(shí)可以改善綜合行為能力[28]。2010年英國(guó)精神藥理學(xué)協(xié)會(huì)不推薦對(duì)VaD患者處方膽堿酯酶抑制劑或美金剛，雖然這類藥物對(duì)VaD、AD和混合性癡呆患者可能受益[29]。Kavirajan和Schneider[30]最近發(fā)表的薈萃分析顯示，多奈哌齊、加蘭他敏、利凡斯的明等膽堿酯酶抑制劑和美金剛對(duì)輕度至中度VaD患者的認(rèn)知功能有輕微的改善作用，但其臨床意義尚不確定，需繼續(xù)研究明確。

鈣超載為細(xì)胞死亡的總通路，故鈣離子拮抗劑如尼莫地平等治療VaD的臨床應(yīng)用也較多，療效也較滿意[31]?？寡趸瘎ㄈ鏥it C、VitE、B族維生素）可使自由基減少，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，亦可作為VaD的治療手段之一。BDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)元的生存、分化、生長(zhǎng)起到重要作用，能促進(jìn)受損后神經(jīng)元再生。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載來(lái)拮抗腦缺血后興奮性氨基酸的毒性以起到神經(jīng)保護(hù)劑的作用[32]。嘧啶類化合物通過(guò)嘧啶-受體通路參與信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，可能對(duì)VaD有治療作用[33]。研究顯示，在VaD患者的血液中，骨髓來(lái)源的未成熟的細(xì)胞（包括CD34+細(xì)胞）是顯著減少的，CD34+細(xì)胞的減少與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度是相關(guān)的。血液中CD34+細(xì)胞水平較低的患者，在當(dāng)年表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知功能惡化[34]。這些結(jié)果導(dǎo)致研究者推測(cè)，患者這種骨髓來(lái)源的未成熟的細(xì)胞的耗盡可能與微血管功能障礙和VaD有關(guān)。有研究顯示，向中風(fēng)動(dòng)物體內(nèi)輸入骨髓來(lái)源的未成熟的細(xì)胞，可影響其微循環(huán)，減少腦損傷，改善神經(jīng)功能[35]，可能將成為治療VaD的有效手段之一。此外，經(jīng)顱磁刺激[36]、電針等物理療法亦尚在研究進(jìn)行中。

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R749.1

A

2013-11-12）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.05.015

☆國(guó)家自然基金項(xiàng)目（編號(hào)：81100805）

*天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（天津300052）