淺析“有故無殞，亦無殞”思想的科學(xué)內(nèi)涵

馬驍，何璇，劉甜甜，陳哲，王建

“有故無殞，亦無殞”出自《素問?六元正紀(jì)大論》，原文意指妊娠婦女在“大積大聚”的危重疾病狀態(tài)下，可以適度合理使用大熱大寒或峻猛藥物達(dá)到治療效果，同時也不會對孕婦及胎兒造成影響；但應(yīng)中病即止，切勿因過度用藥傷及孕婦及胎兒。告訴醫(yī)者們在使用中藥時，尤其應(yīng)當(dāng)辨別和重視生理與病理狀態(tài)下機(jī)體對藥物的不同反應(yīng)，進(jìn)行合理用藥，在保證臨床療效的基礎(chǔ)上，盡量避免或減少藥物的不良反應(yīng)?，F(xiàn)今，“有故無殞，亦無殞”思想的內(nèi)涵范圍不只局限于疾病狀態(tài)下孕婦用藥的原則，也已引申到生理病理用藥差別的各個方面，尤其是對于治療窗比較窄的藥物，更體現(xiàn)了其價值所在。例如砒霜作為一味劇毒藥，但其治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病的療效非常顯著；反之大黃作為一味瀉下、活血的常用中藥，在正常狀態(tài)下長期使用也會引起肝腎損傷。由此可見，不同的機(jī)體狀態(tài)下，藥物的作用不同，造成生理病理狀態(tài)下藥物反應(yīng)不一致的原因，與藥效差異、機(jī)體耐受性以及藥代動力學(xué)特征有密切關(guān)系。

1 中藥在不同生理病理狀態(tài)下的藥效差異

中藥在不同生理病理狀態(tài)下藥效存在著差異，其中以冰片、甘草及五苓散為代表的藥物具有明顯的雙向調(diào)節(jié)作用。

冰片作為常用開竅藥，具有開竅醒神的功效，而在生理與病理不同狀態(tài)下，表現(xiàn)對血腦屏障（BBB）的藥效作用卻截然相反。在正常動物中，發(fā)現(xiàn)冰片具有透過BBB的作用[1]，同時也能促進(jìn)其他物質(zhì)如伊文思藍(lán)、順鉑、川芎嗪等透過BBB[2]。倪彩霞等[3]采用預(yù)先給予正常小鼠冰片，尾靜脈注射伊文思藍(lán)并測定其在腦組織中含量的方法，結(jié)果顯示冰片能夠顯著升高正常小鼠腦組織中伊文思藍(lán)的含量，得出冰片對小鼠生理狀態(tài)下的BBB具有一定的開放效應(yīng)，而此種生理性開放與腦炎或腦外傷造成的開放有本質(zhì)區(qū)別的結(jié)論。相對冰片的生理性促透作用而言，冰片在病理性狀態(tài)下，主要是保護(hù)BBB的結(jié)構(gòu)損傷。倪彩霞等在另一篇文章[4]中指出，冰片與其他3味芳香開竅藥能夠保護(hù)小鼠腦缺血再灌注損傷，降低BBB的通透性，可能是芳香開竅藥治療缺血性腦病的藥理學(xué)基礎(chǔ)之一。冰片保護(hù)病理性BBB開放作用的機(jī)制，與下調(diào)腦缺血側(cè)組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）水平，提高血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）與腫瘤壞死因子α（TNF-α）含量相關(guān)[5,6]。趙保勝[7～10]等亦通過一系列研究發(fā)現(xiàn)，冰片在動物生理與病理狀態(tài)下對BBB的通透性有雙向調(diào)節(jié)作用。

此外，有研究表明甘草煎劑能增強(qiáng)在應(yīng)激狀態(tài)下小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力，而對安靜狀態(tài)下的小鼠則呈現(xiàn)出抑制作用[11]。丁宗鐵先生在研究五苓散利尿作用時，指出五苓散對于正常狀態(tài)下的小鼠幾乎不限利尿作用；對于水負(fù)荷狀態(tài)下的小鼠顯示較強(qiáng)的利尿作用；同時對于脫水狀態(tài)下的小鼠不但不顯示利尿作用，反而顯示出了抗利尿作用。五苓散不同于西藥的利尿藥，它對水液代謝呈現(xiàn)出雙向調(diào)節(jié)的作用[12]。

2 中藥在不同生理病理狀態(tài)下對機(jī)體耐受性的影響

以大黃為代表的常用中藥相關(guān)研究結(jié)果證實，在不同生理病理狀態(tài)下，機(jī)體對藥物的耐受性也有不同。

美國學(xué)者發(fā)現(xiàn)[13]，大黃中的活性成分大黃素混于飼料飼喂F344/N大鼠，在17000 ppm劑量下16天，或在321 ppm劑量下14周，以及在280 ppm劑量下2年，均能觀察到腎小管色素沉積、上皮細(xì)胞損傷及肝組織玻璃氧化改變等。說明大黃在一定劑量和時間范圍內(nèi)，對肝腎臟存在毒副作用。而大黃在現(xiàn)今的臨床應(yīng)用中，常用于治療慢性腎功能衰竭等疾病，在無明顯毒副作用的同時還具有顯著的療效[14]。

邢小燕[15]研究大黃對正常動物與急慢性肝炎動物模型的毒性，結(jié)果顯示正常動物在長期毒性實驗中，毒性劑量為10 g．kg-1．d-1，安全劑量為2.5 g．kg．d-1，分別相當(dāng)于臨床劑量的60倍及15倍，毒性周期為12-24周，毒性涉及器官為肝、腎；而在肝炎模型動物長期毒性實驗中，毒性劑量與安全劑量分別為20 g．kg-1．d-1與10 g．kg-1．d-1，提高了2倍與4倍，分別相當(dāng)于臨床用量的120倍及60倍，同時毒性周期為12-16周，損傷主要集中在肝臟。提示肝損傷與正常動物對大黃的耐受性存在很大差異，在病理狀態(tài)下的動物對大黃毒性的耐受性是正常動物的2倍。

在體外實驗中，結(jié)果仍然成立。代春美[16]的相關(guān)實驗表明，大黃蒽醌對于正常HK-2細(xì)胞具有毒性作用，其IC50為20 mg．L-1；而對H2O2損傷的HK-2細(xì)胞，蒽醌在30 mg．L-1以下劑量，主要呈現(xiàn)出細(xì)胞保護(hù)作用，尤其在凋亡率檢測中，活細(xì)胞數(shù)目的百分率明顯高出同劑量的正常狀態(tài)下活細(xì)胞百分率。同樣，損傷細(xì)胞承受大黃中鞣質(zhì)成分毒性的能力也相對于正常細(xì)胞多數(shù)表征有所增強(qiáng)?？梢?，大黃中蒽醌、鞣質(zhì)類物質(zhì)在損傷細(xì)胞中對毒性的耐受性是增加的。

3 中藥在不同生理病理狀態(tài)下的藥代動力學(xué)特征

目前，臨床前的藥代動力學(xué)研究大多基于健康動物進(jìn)行，在病理狀態(tài)下的藥代動力學(xué)行為研究相對報道較少。而病理狀態(tài)是影響藥物在體內(nèi)動態(tài)變化的重要因素之一，肝、腎功能的異常往往伴隨與健康狀態(tài)下迥異的藥代動力學(xué)參數(shù)。因此，對中藥在生理與病理不同狀態(tài)下藥代動力學(xué)特征的研究，不僅有利于揭示“有故無殞，亦無殞”的科學(xué)內(nèi)涵，而且能為臨床合理用藥提供參考。

江鳳娟[17]通過比較單次給予正常大鼠與ANIT所致急性淤膽型肝炎模型大鼠芍藥苷及芍藥內(nèi)酯苷，發(fā)現(xiàn)在正常狀態(tài)下，兩種成分生物利用度分別為2.528%和1.785%；而在ANIT狀態(tài)下的生物利用度分別增至7.111%和6.382%，且兩成分在ANIT模型動物體內(nèi)的AUC0-∞均顯著高于正常動物。王寶蓮[18]在研究中指出，灌胃給予正常和急性肝損傷大鼠等劑量五味子醇提物后，在急性肝損傷大鼠中五味子醇甲、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素四種成分的血藥濃度均高于正常大鼠，Cmax、AUC0-∞、Tmax和MRT均明顯提高或延長，而CLz/F顯著降低，說明四種木質(zhì)素成分在肝損傷大鼠中吸收增加而代謝消除減慢。

有研究報道稱，經(jīng)對比葛根素在正常和Aβ所致癡呆模型大鼠（AD大鼠）的體內(nèi)藥動學(xué)過程，葛根素在AD大鼠體內(nèi)消除更快，T1/2與MRT縮短，從血漿向其他組織分布的速率減慢。提示葛根素在AD病理狀態(tài)下的代謝、排泄速度比正常狀態(tài)更快，同時也更多蓄積在血漿中[19]。丹酚酸B作為丹參的主要活性成分，在生理與病理狀態(tài)下的藥代特征明顯不同，與健康受試者相比，冠心病血瘀證患者的T1/2顯著減小，Vz也在一定程度上下降，推測血液循環(huán)功能的下降可能是造成丹酚酸B分布減少、半衰期縮短的病理機(jī)制，并建議對于冠心病血瘀證患者可適當(dāng)提高用藥劑量、延長滴注時間或增加給藥次數(shù)[20]。鄧翀[21]通過研究一清膠囊的有效成分黃芩苷及大黃酸在正常及內(nèi)毒素血癥模型動物的不同藥代特征，發(fā)現(xiàn)病理情況下，機(jī)體對兩種成分的吸收、代謝速率明顯減慢。結(jié)果提示藥物代謝能力的下降，可能與肝細(xì)胞色素P450的含量及活性降低有關(guān)。

4 結(jié)語

綜上可知，“有故無殞，亦無殞”思想的用藥內(nèi)涵在藥物的藥效差異、機(jī)體耐受性以及藥代動力學(xué)特征方面都有科學(xué)的體現(xiàn)。需要指出，這三方面之間并不是各自獨立，而是彼此聯(lián)系、互為因果，其內(nèi)在關(guān)系的揭示，仍有待于中藥相關(guān)基礎(chǔ)研究的深入探索。在臨床應(yīng)用上，應(yīng)當(dāng)重視不同機(jī)體狀態(tài)，辨證施治，合理用藥。在疾病發(fā)展過程中，應(yīng)當(dāng)合理適當(dāng)?shù)厥褂盟幬?，既要保證藥物的安全性，又要有效地治療疾?。辉诩膊∪?，應(yīng)遵從中病即止的原則，避免過度用藥，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。中藥的應(yīng)用大多都是經(jīng)臨床驗證后的總結(jié)和提升，并形成了系統(tǒng)的理論和原則，如何用科學(xué)的語言進(jìn)行闡述，進(jìn)而更好地回饋于臨床，是中藥在未來需要致力研究的重要方向。

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