全身麻醉藥對發(fā)育期大腦的影響:毒性作用還是保護作用

徐振東 林蓉 劉志強 李名偉

(1.同濟大學附屬第一婦嬰保健院麻醉科，上海 200040;2.復旦大學附屬華山醫(yī)院麻醉科，上海 200040)

大部分嬰幼兒手術需要在全身麻醉(簡稱全麻)下進行，但全麻藥在產(chǎn)生麻醉效果的同時，也產(chǎn)生明顯的非麻醉作用，可能主要對發(fā)育期大腦可能有神經(jīng)毒性作用［1-2］。對于全麻藥麻醉作用的機制，至今還不甚清楚，目前可以肯定的是，全麻藥通過興奮γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受體或抑制 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體而發(fā)揮全麻作用。由于GABA受體、NMDA受體介導的生理過程在哺乳動物大腦發(fā)育過程中必不可少，因此，應用抑制或興奮此兩類受體的全麻藥，可能會干擾大腦的正常發(fā)育;但由于NMDA受體通路也參與介導大腦缺血缺氧反應并造成神經(jīng)細胞的死亡，所以全麻藥阻斷NMDA受體的同時又可一定程度上改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，同時減緩疼痛應激。因此，全麻藥的應用對大腦發(fā)育的影響究竟是毒性作用還是保護作用［3］，至今還有爭議，現(xiàn)對這一領域的基礎及臨床研究結(jié)果進行分析，旨在為全麻藥在嬰幼兒期及孕期的臨床合理應用提供借鑒。

1 全麻藥對發(fā)育期大腦毒性作用的實驗研究

1953年的一項研究［4］發(fā)現(xiàn)，在氯乙烷吸入麻醉下行耳鼻喉手術的患兒術后發(fā)生了長時間的人格改變。隨后的一項動物實驗研究［5］證實，妊娠小鼠暴露于氟烷以及七氟烷，可以導致胎鼠及子代小鼠神經(jīng)突觸標志物減少及學習記憶障礙。1999年Ikonomidou等［6］研究證實，在新生大鼠中應用氯胺酮可導致腦組織廣泛的神經(jīng)退行性變，類似胎兒酒精綜合癥的表現(xiàn)。隨后有研究［7-8］相繼證明，其他常用麻醉藥物如氧化亞氮(N2O)、異氟烷等都能造成動物大腦神經(jīng)細胞的死亡。臨床麻醉中常用的“雞尾酒麻醉”即聯(lián)合應用不同全麻藥，除可引起新生動物即時的神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)異常外，還會造成動物成年后的神經(jīng)元密度減少和長期認知功能減弱，嚙齒類新生動物對這種神經(jīng)退化作用特別敏感。2011年Rappaport等［9］分析了此前10年中具有代表性的嚙齒類動物實驗，結(jié)果顯示，嚙齒類動物在大腦發(fā)育敏感期暴露于某些麻醉藥會引起廣泛的神經(jīng)細胞凋亡和后期發(fā)育過程中的功能障礙。

氯胺酮作為NMDA受體拮抗劑，是兒科常用的全麻藥，關于氯胺酮對腦發(fā)育期神經(jīng)毒性的實驗研究相對較早且廣泛。有研究證實，新生幼鼠在注射氯胺酮后大腦細胞發(fā)生普遍性的退化，可導致新生幼鼠幼年時期出現(xiàn)明顯的行為異常和學習記憶能力的減弱;但也有研究［10］證實，多倍劑量(25 mg/kg)的氯胺酮重復應用或高達75 mg/kg的大劑量氯胺酮單次應用不會對幼鼠大腦產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，并且連續(xù)注射低劑量(5 mg/kg)氯胺酮后幼鼠和對照比較，因其注射疼痛被緩解，反而其神經(jīng)退化的改變較輕。在動物(包括靈長目類動物)大腦發(fā)育期應用，具有GABAA受體激動作用的全麻藥，包括異氟烷、七氟烷、硫噴妥鈉、咪達唑侖、水合氯醛和異丙酚等，會導致動物神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)改變及后續(xù)功能的損害。但也有研究［11］發(fā)現(xiàn)，新生小鼠接受異氟烷暴露后，大腦神經(jīng)元發(fā)生普遍退化，但并未發(fā)現(xiàn)成年后神經(jīng)元密度的減少及學習記憶能力的減退。

2 全麻藥對發(fā)育期大腦毒性作用的可能機制

迄今為止，全麻藥對發(fā)育期大腦神經(jīng)毒性作用的確切機制仍然不清楚。前期占主導地位的假設認為，GABA受體和NMDA受體介導的神經(jīng)活性在大腦發(fā)育過程中起著非常重要的作用，在發(fā)育易損期具有NMDA受體拮抗或GABA受體激動作用的藥物如全麻藥會抑制異常大腦神經(jīng)元，誘發(fā)敏感神經(jīng)元的死亡，減少神經(jīng)元的密度并導致成年后神經(jīng)行為的異常。但近年來一些研究結(jié)果并不完全支持上述觀點，比如:氯胺酮誘導凋亡的作用不是通過NMDA受體途徑而是通過線粒體途徑介導的［12］;GABAA受體激動劑雖然會降低成熟大腦神經(jīng)元的活性，但對非成熟大腦神經(jīng)元則有興奮作用［13］，并且GABAA受體激動劑異氟烷誘導的神經(jīng)毒性并不能被拮抗劑所改善;使用能同時阻斷發(fā)育神經(jīng)元興奮和抑制活性的河豚毒并未引起神經(jīng)結(jié)構(gòu)的改變，而單一應用NMDA受體拮抗劑及GABAA受體激動劑則可促發(fā)改變，因此推斷，全麻藥誘導的神經(jīng)毒性可能是干擾了神經(jīng)元興奮和抑制的平衡，導致異常的神經(jīng)元凋亡并可能引起神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常，從而影響大腦突觸的正常發(fā)育和塑形，通過干擾細胞骨架的構(gòu)成及神經(jīng)元之間包括神經(jīng)元–膠質(zhì)細胞聯(lián)系的建立，從而干擾神經(jīng)元環(huán)路的正常形成［14-15］。

全麻藥誘發(fā)的神經(jīng)退化與缺血性卒中大腦的細胞能量衰竭和壞死不同，是細胞程序性死亡即凋亡。凋亡分為生理性凋亡和病理性凋亡。生理性凋亡對多細胞動物正常機體的發(fā)育和自身穩(wěn)定有極其重要的作用，在嚙齒類、靈長目類動物及人類的中樞神經(jīng)發(fā)育過程中，50% ～70%的神經(jīng)元以凋亡形式被清除，以建立正常的神經(jīng)結(jié)構(gòu)及功能，對生理性凋亡過程的過度干擾會造成大腦的發(fā)育不良、個體畸形甚至死亡。至今仍不清楚全麻藥是促進生理性凋亡還是引起病理性凋亡。新生小鼠經(jīng)單純的異氟烷暴露不會導致成年后大腦神經(jīng)元密度的改變［11］，提示全麻藥可能加速了生理性凋亡的過程;但聯(lián)合使用異氟烷、N2O及咪達唑侖則減少了大腦神經(jīng)元的密度，從而提示全麻藥復合應用可能促使了病理性凋亡的發(fā)生。

3 全麻藥對發(fā)育期大腦毒性作用的臨床研究

由于倫理學的約束無法對嬰幼兒進行接受或不接受麻醉的對照分析，現(xiàn)有的關于全麻藥對嬰幼兒神經(jīng)毒性作用的證據(jù)多來自于一些非對照研究、病例報道及回顧性調(diào)查，研究對象也多局限于患有兒科疾病而接受全麻的兒童［16］。

一項樣本量較少的回顧性研究［17］結(jié)果顯示，在全麻下接受泌尿外科手術的幼兒中，2歲前接受手術的患兒比2～6歲接受手術的患兒在兒童期更易發(fā)生行為異常。另一項樣本量更大的研究［18］回顧分析了4歲前接受全麻的兒童和學習障礙(learning disabilities，LD)的相關性，結(jié)果顯示，單次麻醉暴露的兒童發(fā)生LD的風險并沒有增加，接受2次及多次麻醉的兒童發(fā)生LD的風險增加，提示多次全麻的經(jīng)歷是LD發(fā)生的一個顯著風險因子，但此研究不能斷定是否麻醉本身促成LD，還是手術或疾病導致了LD。荷蘭一項對1143對單卵雙生的雙胞胎的研究資料［19］顯示，3歲前有全麻藥暴露史的雙胞胎比無全麻藥暴露史的雙胞胎學習成績差，但是同一雙胞胎中接受全麻的幼兒和未接受全麻的同胞胎成績差異無統(tǒng)計學意義，證明全麻藥和后期學習成績無必然聯(lián)系。一項應用Cox風險回歸分析圍產(chǎn)期母體接受全麻剖宮產(chǎn)的子代發(fā)生LD的研究［20］顯示，圍產(chǎn)期接受短暫的全麻藥暴露的兒童，其后期的神經(jīng)發(fā)展結(jié)局未受影響。

相比在幼年期因外科手術而接受短時間全麻藥暴露的兒童，一些在新生兒重癥監(jiān)護病房(neonatal intensive care unit，NICU)接受長期治療的早產(chǎn)兒，因接受麻醉藥和鎮(zhèn)靜藥治療的時間更長，其后期的神經(jīng)認知功能發(fā)展更值得關注。Rozé等［21］調(diào)查因機械通氣或手術而接受長時間麻醉藥和鎮(zhèn)靜藥暴露的早產(chǎn)兒5年后中重度LD的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未接受麻醉藥暴露的早產(chǎn)兒相比，長時間麻醉藥和鎮(zhèn)靜藥暴露的早產(chǎn)兒在兒童期發(fā)生中重度LD的比例更高(P＜0.05)，但經(jīng)調(diào)整胎齡及其他干擾因素如出生體質(zhì)量、畸形、胎兒和母體合并癥等混雜因素外，該研究不能確定長期的全麻藥暴露與LD的發(fā)生存在必然聯(lián)系。

需要指出的是，大多臨床研究資料中的神經(jīng)行為學的判定也只限于短期的研究、父母的調(diào)查問卷及觀察，缺乏準確客觀的評定方法，并且大多行為異常被認為是心理原因而非生理原因造成。由于對嬰幼兒期實施麻醉的過分關注，嬰幼兒父母更容易將神經(jīng)發(fā)育的不良結(jié)局和早期應用全麻藥聯(lián)系起來，傾向于得出全麻藥干擾大腦發(fā)育及削弱學習記憶等認知能力的結(jié)論。

4 全麻藥通過抑制疼痛和應激對發(fā)育期大腦可能有保護作用

疼痛和應激會對動物發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)造成傷害，如過早的母仔分離并重復給予疼痛刺激會造成新生動物廣泛的神經(jīng)元細胞死亡;早期不良的情緒經(jīng)歷也會使動物部分腦區(qū)出現(xiàn)持續(xù)時間較長的抑制性神經(jīng)元分化失衡，引起長時間的行為異常如學習能力的削弱;不間斷的疼痛應激也會引起新生動物的痛閾降低及興奮性增加，而預先給予新生動物鎮(zhèn)痛劑或全麻藥如嗎啡及氯胺酮等可以改善疼痛造成的行為能力削弱［22］。與動物實驗類似，臨床研究顯示，嬰幼兒會對圍手術期應激和疼痛產(chǎn)生代謝及內(nèi)分泌反應，如引起兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、β內(nèi)啡肽、胰島素、胰高血糖素、生長激素等激素水平的改變。圍手術期患兒應用麻醉藥(包括全麻藥及局麻藥)可以改善術中應激反應及痛覺過敏，降低膿毒血癥及彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生率，改善術后轉(zhuǎn)歸，降低病死率。Rao等［23］的一項回顧性研究表明，在行腸疝氣復位術的嬰兒中，沒有接受麻醉藥暴露與接受全身麻醉藥暴露的嬰兒相比，更易發(fā)生包括腸缺血、再次手術等嚴重不良事件，雖然差異無統(tǒng)計學意義。

現(xiàn)有的人類及動物實驗結(jié)果總體顯示，未控制的疼痛應激對發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)具有傷害作用，而全麻藥對此具有積極的改善作用［24］。

5 全麻藥對缺血缺氧大腦的神經(jīng)保護作用

除了能防止疼痛應激引起的有害效應外，全麻藥在大腦缺血缺氧時所起的保護作用也已經(jīng)被關注。動物實驗［25-26］結(jié)果表明，鹵素類全麻藥及新型全麻藥氙氣等對發(fā)育期大腦的缺血缺氧具有一定保護作用，其具體的作用機制目前尚不完全清楚，但阻斷NMDA受體途徑可能是減弱其興奮性毒性的原因。臨床資料［27］顯示，一些具有大腦缺血缺氧高危風險的患兒，如接受先天性心臟病手術的幼兒或早產(chǎn)兒，相當一部分會在幼年或成年后有神經(jīng)行為的失常及運動和智力水平的不足，但目前尚無研究能夠明確全麻藥是否與鎮(zhèn)靜藥與這些不良后果的產(chǎn)生有關;相反，結(jié)合全麻藥在腦缺血缺氧的新生動物模型中的神經(jīng)保護作用，提示重癥患兒中的腦損傷或可因為全麻藥的保護特性而得以改善。

6 總 結(jié)

全麻藥對發(fā)育期大腦神經(jīng)毒性的研究已逾十余年，但研究結(jié)果對臨床的指導意義還有爭議。目前已知，全麻藥的毒性作用與大腦的發(fā)育階段、麻醉藥暴露的劑量及時間密切相關［3］。大腦的快速發(fā)育階段即突觸發(fā)生階段，是全麻藥對發(fā)育神經(jīng)毒性的易損期。小型嚙齒類動物易損期是產(chǎn)后的第1周［28］，人類是在懷孕第3個月晚期到產(chǎn)后第1個3年。易損期外的成熟期大腦所受全麻藥的影響較輕，如嚙齒類動物在出生2周后接觸全麻藥，很少出現(xiàn)神經(jīng)元的死亡。同大多數(shù)藥物一樣，全麻藥的發(fā)育神經(jīng)毒性存在一定的劑量及應用時間閾值，大劑量、長時間應用全麻藥容易促發(fā)其對發(fā)育期大腦的毒性作用。小型嚙齒類動物因身體尺寸小和較高的代謝率使其全麻藥劑量相對偏大，并且實驗動物正常壽命遠遠短于人類(如鼠的壽命僅為人類的1/30左右)，實驗中幾小時的暴露時間相當于人類的幾日，與臨床全麻藥在人體小劑量、短時間暴露做對比，動物實驗研究更易得出毒性結(jié)論，而人類臨床研究的結(jié)果卻不盡然。

根據(jù)現(xiàn)有的動物研究很難作出全麻藥對發(fā)育期大腦究竟是毒性作用還是保護作用的結(jié)論。臨床麻醉實踐中，應用全麻藥包括鎮(zhèn)靜藥的嬰幼兒都處于疾病狀態(tài)下，大多有手術、疼痛、強烈應激等不利因素，甚至有發(fā)生大腦缺血缺氧的風險，而處于上述病理狀態(tài)下的發(fā)育期大腦可能因全麻藥的神經(jīng)保護特性而得以受益，一定程度上改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。如何維持全麻藥的保護作用?如何減少全麻藥的毒性作用?全麻藥誘發(fā)人類發(fā)育神經(jīng)毒性的精確的易感期、使用劑量及暴露時間等安全范圍如何?這些問題仍有待進一步進行基礎及臨床研究工作以明確。

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