EGFR-TKI聯(lián)合放療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

李夏南 朱廣迎

肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占85%。近年來(lái)，靶向治療在NSCLC中取得巨大進(jìn)展。其中，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）具有高選擇性和低毒性的優(yōu)勢(shì)，目前已成為IV期NSCLC中EGFR突變患者的一線治療方案。EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼，通過(guò)完全阻斷EGFR-TKI細(xì)胞內(nèi)連接三磷酸腺苷的區(qū)域，阻止EGFR效應(yīng)器的自體磷酸化，抑制其激活，從而對(duì)癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、存活等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路起到阻斷作用。近年來(lái)，基礎(chǔ)研究證實(shí)，EGFR-TKI具有放射增敏性，理論上二者聯(lián)合不但可以解決放療后期腫瘤的放射抵抗以及EGFR-TKI繼發(fā)耐藥，還可以增加對(duì)腫瘤殺傷能力，同時(shí)副反應(yīng)較同步放化療小。因此，EGFR-TKI與放療聯(lián)合成為晚期NSCLC極具前景的治療模式。本文就EGFR-TKI與放療聯(lián)合治療IIIb期/IV期NSCLC的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 基礎(chǔ)研究

1.1 在NSCLC細(xì)胞系中EGFR-TKI放射增敏的機(jī)制

1.1.1 引起細(xì)胞周期阻滯 細(xì)胞周期時(shí)相分布影響細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性：G2/M期最敏感，G1期居中，S期最抗拒?；A(chǔ)研究結(jié)果顯示，吉非替尼可以引起細(xì)胞周期的重新分布，使10%-15%的細(xì)胞從放射抗拒的S期分布于G0/G1期，從而使整個(gè)細(xì)胞群體增加放射敏感性[1]。Chinnaiyan等[2]使用厄洛替尼及6 Gy放射線處理人NSCLC細(xì)胞系（H226），流式細(xì)胞儀結(jié)果顯示，二者單獨(dú)作用可以分別使細(xì)胞停滯于G1期和G2/M期，并下調(diào)處于S期細(xì)胞的比例；聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，厄洛替尼可以進(jìn)一步降低分布于S期細(xì)胞的數(shù)量。其機(jī)制可能在于EGFR-TKI提高了G1期CDKs的重要抑制因子p27的表達(dá)[3]。

1.1.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 EGFR-TKI抗腫瘤的作用機(jī)制之一，即為促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。I期藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示，吉非替尼可以上調(diào)p27的表達(dá)，從而抑制Cyclin D1并增加凋亡指數(shù)[4]。多項(xiàng)臨床前研究證實(shí)，促進(jìn)凋亡亦為EGFR-TKI提高放射敏感性的重要途徑。Tanaka等[5]選取了A549和H1299兩種NSCLC細(xì)胞系進(jìn)行體外研究。經(jīng)過(guò)濃度僅為1 μmol/L的吉非替尼處理和2 Gy放射線照射后，A549細(xì)胞系存活率從50.4%±0.7%降至39.4%±0.8%（P=0.05）；H1299細(xì)胞系存活率從55.8%±2.5%降至40.9%±0.06%（P=0.01）。Chinnaiyan等[2]對(duì)厄洛替尼與輻射聯(lián)合作用的基礎(chǔ)研究中也同樣發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合可以協(xié)同促進(jìn)H226細(xì)胞系的凋亡、明顯抑制NSCLC細(xì)胞系異體移植于裸鼠的瘤體生長(zhǎng)。EGFR-TKI與輻射聯(lián)合有協(xié)同作用，機(jī)制考慮可能與其引起腫瘤細(xì)胞凋亡減輕瘤負(fù)荷從而降低放射線殺滅腫瘤的劑量[3]、影響B(tài)cl-2家族[6]及上調(diào)p27kip1表達(dá)增加放射敏感性[7]有關(guān)。

1.1.3 降低放射抗拒 輻射可以使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生TGF-α、激活EGFR-TK繼而啟動(dòng)EGFR增殖旁路，并能夠增加細(xì)胞內(nèi)EGFR表達(dá)，從而產(chǎn)生輻射抵抗。EGFR-TKI可以抑制放射線誘導(dǎo)的EGFR自體磷酸化、阻斷EGFR下游信號(hào)通路，減低輻射抵抗。Chinnaiyan等[2]用2 Gy及10 Gy的射線照射H226細(xì)胞系，蛋白印跡分析顯示細(xì)胞系EGFR自體磷酸化增加。而用1 μmol/L厄洛替尼處理24 h后，這種輻射誘導(dǎo)的EGFR自體磷酸化明顯被抑制。Tanaka等[5]發(fā)現(xiàn)，放射線可以促進(jìn)A549細(xì)胞系EGFR下游信號(hào)分子pEGFR、pAKT的表達(dá)，而吉非替尼可以抑制這種作用。另外，放射線能夠提高A549、H1299細(xì)胞系pERK的表達(dá)水平，吉非替尼可以明顯抑制照射后的pERK水平。因此，吉非替尼的放射增敏與其抑制pERK的活化能力有關(guān)。

1.1.4 抑制放射損傷的再修復(fù) 通常放射敏感性主要表現(xiàn)為細(xì)胞修復(fù)輻射所致DNA損傷的能力，尤其指DNA雙鏈斷裂（DSBs）的損傷修復(fù)[5]。Tanaka等[5]采用宿主細(xì)胞復(fù)活（host cell reactivation, HCR assay）分析技術(shù)，將γ線照射后的攜帶β半乳糖苷酶基因的腺病毒（Ad-βgal）轉(zhuǎn)染至腫瘤細(xì)胞內(nèi)（A549和H1299細(xì)胞系），檢測(cè)Ad-βgal再激活水平從而間接反應(yīng)腫瘤細(xì)胞DNA的損傷修復(fù)。經(jīng)吉非替尼預(yù)處理的細(xì)胞內(nèi)Ad-βgal的再激活水平大大下降（P=0.006和P=0.04）。進(jìn)而證實(shí)吉非替尼是通過(guò)抑制細(xì)胞對(duì)DNA損傷修復(fù)能力而產(chǎn)生放射敏感作用。細(xì)胞核內(nèi)γ-H2AX和pNBS1為DSBs產(chǎn)物，亦為DSBs修復(fù)起到連接作用[8]。免疫熒光顯微鏡顯示，吉非替尼可以延長(zhǎng)放射線誘導(dǎo)的細(xì)胞核內(nèi)γ-H2AX和pNBS1焦點(diǎn)的持續(xù)時(shí)間，從而證實(shí)吉非替尼可以抑制DNA雙鏈斷裂的修復(fù)，并且主要抑制DSBs修復(fù)的早期階段。通過(guò)PFGE和中性單細(xì)胞凝膠電泳檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，吉非替尼并未改變?cè)缙贒SBs水平，但DNA雙鏈斷裂的連接在照射后的前2 h被延遲了。Rad51修復(fù)蛋白在DSBs同源重組性修復(fù)中起核心作用[9,10]。抑制Rad51表達(dá)可以提高放射敏感性[11]。Chinnaiyan等[2]將H226等細(xì)胞系暴露于輻射中，隨著暴露時(shí)間增加（10 h-24 h）Rad51表達(dá)增加。但經(jīng)厄洛替尼預(yù)處理的細(xì)胞系中Rad51的表達(dá)被明顯抑制。

1.1.5 抑制細(xì)胞加速再增殖 分次放療可以促使腫瘤細(xì)胞加速再增殖，從而產(chǎn)生放射抗拒。研究表明，這種加速再增殖與EGFR信號(hào)旁路的激活有關(guān)。在體內(nèi)大腸癌實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，吉非替尼或放射線單獨(dú)作用僅可以部分或短暫的抑制腫瘤生長(zhǎng)；而吉非替尼聯(lián)合單次或分次放射治療后，可以明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)（P≤0.001），效果等同于將放射線劑量增加60%[12]。在NSCLC異體腫瘤移植模型中，厄洛替尼（0.8 mg/d）聯(lián)合放療（12 Gy/2 Gy/21 d, 2 f/w）抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用可以長(zhǎng)達(dá)55天[2]。因此，EGFR-TKI可以抑制輻射所致的細(xì)胞加速再增殖。

1.1.6 抗腫瘤血管生成 目前認(rèn)為，腫瘤血管的生成在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移方面起到重要作用，并且由于腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部乏氧及阻礙藥物的進(jìn)入從而產(chǎn)生治療抗性。Chinnaiyan等[2]分析，厄洛替尼可能通過(guò)影響宿主微環(huán)境（抑制腫瘤血管生成），改善乏氧從而進(jìn)一步提高體內(nèi)放射敏感性。體內(nèi)外的臨床前研究均顯示吉非替尼可以抑制血管再生，抑制血管源性生長(zhǎng)因子的表達(dá)，如VEGF和TGF-β，并降低腫瘤異種移植物的血管數(shù)量[13,14]。另外，CDNA微陣列分析顯示，厄洛替尼可能通過(guò)Egr-1、CXCL1和IL-1β等基因影響放射敏感性[2]。

1.2 NSCLC細(xì)胞系的EGFR突變狀態(tài)對(duì)放射敏感性的研究2006年，Das等[15]首次對(duì)EGFR突變狀態(tài)與放射敏感性關(guān)系進(jìn)行了體外研究。該研究選取了19種NSCLC細(xì)胞系，其中EGFR野生型10種，EGFR突變型9種（6種為外顯子19突變，3種為外顯子21 L858R缺失）。結(jié)果顯示經(jīng)射線照射后EGFR突變型細(xì)胞系，包括對(duì)吉非替尼繼發(fā)耐藥的T790M在內(nèi)，均對(duì)放射線敏感；而野生型抗拒。作者分析其原因可能為：輻射誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂的修復(fù)延遲，以及凋亡增加。

2 臨床研究

2.1 同步放化療期間聯(lián)合EGFR-TKI CALGB 30106是2002年Ready等[16]率先開展的一項(xiàng)吉非替尼聯(lián)合同步放化療的臨床II期研究，并進(jìn)行了EGFR及K-RAS基因突變檢測(cè)。入組的III期不可切除NSCLC患者先接受2個(gè)周期紫杉醇+卡鉑聯(lián)合每天吉非替尼250 mg口服。按PS評(píng)分及體重下降情況分為2組：預(yù)后差組（PS=2分或最近3月體重下降≥5%），預(yù)后好組（PS=0分-1分或體重下降＜5%）。第1組接受胸部放療66 Gy/33 f同期口服吉非替尼，第2組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合每周紫杉醇、卡鉑方案化療。該研究入組60例患者（第1組21例，第2組39例），45例患者接受基因檢測(cè)，EGFR突變陽(yáng)性13例，K-RAS突變陽(yáng)性7例。兩組患者中位年齡66歲（41歲-86歲），男性占73%，鱗癌43%、腺癌33%，重度吸煙或未戒煙者89%。除了腹瀉及皮疹外，3級(jí)以上食管炎及肺炎發(fā)生率并未高于同步放化療（26.2%, 14.8%）。預(yù)后好組ORR為81%，預(yù)后差組為53% （P=0.034）。然而，意想不到的是預(yù)后好組疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival,PFS）為9.2個(gè)月，中位生存時(shí)間（overall survival, OS）僅13個(gè)月；預(yù)后差組PFS為13.4個(gè)月，中位生存時(shí)間竟達(dá)19個(gè)月。根據(jù)基因突變的亞組分析顯示：預(yù)后好組EGFR突變患者中位生存時(shí)間僅有7.2個(gè)月，明顯劣于預(yù)后差組EGFR突變患者28.4個(gè)月；T790M及K-RAS突變患者療效及預(yù)后也優(yōu)于前者，因此該研究并未找到一個(gè)提示治療有效的生物標(biāo)記物。作者認(rèn)為，多靶點(diǎn)抑制劑吉非替尼可能通過(guò)抑制多條信號(hào)通路與同步放化療產(chǎn)生對(duì)抗。因此在III期NSCLC非選擇人群中建議同步放化療可與吉非替尼序貫進(jìn)行。對(duì)于預(yù)后差或EGFR突變陰性的患者接受同步放化療及吉非替尼治療有一定前景。該結(jié)論還需要臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。Stinchcombe等[17]對(duì)同步放化療期間聯(lián)合吉非替尼在不可切除III期NSCLC中的安全性進(jìn)行了評(píng)估。該研究采用紫杉醇、卡鉑、伊立替康三藥聯(lián)合方案誘導(dǎo)化療后，給予高劑量三維適形放療（74 Gy）同期紫杉醇、卡鉑化療，聯(lián)合吉非替尼。共24例患者入組，主要毒副反應(yīng)為3級(jí)食管炎（19.5%）和心律失常（9.5%），3級(jí)肺毒性僅為4.8%，安全性可耐受。但生存結(jié)果卻令人失望，OS僅為9個(gè)月，與該中心此前同步放化療所取得的OS 24個(gè)月，5年生存率24%相比明顯降低。分析可能原因：①胸部放療劑量過(guò)高：2011年ASTRO年會(huì)公布RTOG 0617結(jié)果顯示，胸部放療74 Gy高劑量組同步放化療生存劣于60 Gy標(biāo)準(zhǔn)組；②治療引起T790M突變，從而導(dǎo)致繼發(fā)耐藥。

另外兩項(xiàng)I期臨床研究[18,19]顯示吉非替尼聯(lián)合同步放化療治療局部晚期NSCLC是可行的，但無(wú)生存優(yōu)勢(shì)。其中3級(jí)-4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率27%，放射性食管炎發(fā)生率22%-27%，3級(jí)-5級(jí)放射性肺炎發(fā)生率約20%。

對(duì)于厄洛替尼，Choong等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)I期臨床研究旨在分析厄洛替尼聯(lián)合兩種標(biāo)準(zhǔn)同步放化療方案（胸部放療66 Gy，化療方案EP/PC）治療不可切除III期NSCLC的最大耐受劑量。厄洛替尼僅在同步放化療期間應(yīng)用。入選34例患者中，腺癌占21%，女性占41%，全部有吸煙史。結(jié)果顯示150 mg厄洛替尼安全可耐受，但中位生存時(shí)間僅11個(gè)月，該研究未能進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)，無(wú)法獲得選擇人群亞組分析。

Komaki等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果鼓舞人心。厄洛替尼（150 mg/d）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)同步放化療（每周紫杉醇+卡鉑方案，胸部放療63 Gy/35 f）應(yīng)用于不可手術(shù)III期NSCLC患者，48例患者入組。無(wú)4級(jí)-5級(jí)毒性反應(yīng)出現(xiàn)，3級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率也很低（痤瘡2例，放射性肺炎3例，放射性食管炎1例）。PFS及OS分別為13.6個(gè)月和25.8個(gè)月。更值得注意的是，該組人群中僅12%存在EGFR突變，提示厄洛替尼與放化療聯(lián)合可以提高療效，分析可能與其引起細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、降低治療期間放射抗拒等機(jī)制有關(guān)。

2011年瑞士第十四屆肺癌大會(huì)上，一項(xiàng)研究[22]報(bào)道了在非指定NSCLC人群中，厄洛替尼聯(lián)合同步放化療的II期臨床研究結(jié)果。入組患者化療采用一線標(biāo)準(zhǔn)新藥吉西他濱或培美曲塞，同期口服厄洛替尼，全部患者均接受總劑量為50.4 Gy-59.4 Gy的常規(guī)分割胸部放療。結(jié)果有60例患者入組，20例鱗癌、40例腺癌，II期-III期占63%、單個(gè)轉(zhuǎn)移灶的IV期患者占27%、術(shù)后局部復(fù)發(fā)占10%。吉西他濱組23例，培美曲塞組37例。3級(jí)-4級(jí)食管炎及肺炎發(fā)生率分別為2%、5%。吉西他濱組與培美曲塞組客觀緩解率分別為64%、68%。兩組中位生存時(shí)間14.4個(gè)月。亞組分析顯示，培美曲塞組非鱗癌患者PFS（7.5個(gè)月）、OS（14.4個(gè)月）更優(yōu)。但全身治療是否與放療同時(shí)進(jìn)行，該報(bào)道并未明確指出。

EGFR和VEGF抑制劑均可以改善NSCLC生存，并且阻斷這些通路也顯示了放射增敏效果。Socinski等[23]報(bào)道了同步放化療聯(lián)合吉非替尼與貝伐珠單抗的I/II期臨床研究。入組III期NSCLC患者先接受貝伐珠單抗及紫杉醇、卡鉑誘導(dǎo)化療，之后進(jìn)行74 Gy胸部適形放療同步PC化療，第1組同期行貝伐珠單抗，第2、3組同時(shí)還口服厄洛替尼，劑量分別為100 mg、150 mg。該研究首要終點(diǎn)為1年無(wú)疾病進(jìn)展率，包括鱗癌在內(nèi)所有病理類型均可入組。截止發(fā)表當(dāng)時(shí)，共31例患者入組，12例鱗癌，19例非鱗癌?？偧膊【徑饴蕿?8.2%，1年無(wú)進(jìn)展生存率為58%，1年總生存率估計(jì)為79%，數(shù)據(jù)可觀。誘導(dǎo)治療期間僅1例出現(xiàn)3度高血壓，但同步治療期間急性食管炎發(fā)生率較高，安全性評(píng)估及生存有待進(jìn)一步觀察。然而，根據(jù)2011年第十四屆世界肺癌大會(huì)發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，與過(guò)去同方案的同步放化療相比，加入厄洛替尼和貝伐珠單抗后，無(wú)疾病進(jìn)展生存和總生存結(jié)果相似。鱗癌患者因肺出血發(fā)生率高而被停止入組。3級(jí)及以上食管炎、肺炎發(fā)生率分別為29%、2%，3度以上中性粒細(xì)胞下降及血小板下降分別為13%、7%。1年無(wú)進(jìn)展生存率44%，中位PFS 10個(gè)月，中位OS 19個(gè)月。目前該臨床研究（NCT00280150）已結(jié)束，讓我們拭目以待[24]。

2.2 EGFR-TKI同期聯(lián)合放療 日本的Okamoto等[25]開展了一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估一線吉非替尼聯(lián)合胸部放療治療局部晚期NSCLC的可行性研究。不可切除的III期NSCLC患者吉非替尼250 mg/d口服14 d后，開始胸部三維適形放療GTV 60 Gy/30 f，V20≤35%。放療同期及結(jié)束后繼續(xù)使用吉非替尼，直到疾病進(jìn)展。2003年8月-2005年9月，共2年時(shí)間僅9例患者入組，中位年齡63歲（56歲-71歲），IIIa期5例，IIIb期4例，腺癌6例，男性8例均為重度吸煙患者。然而，2例患者在口服前2周吉非替尼的過(guò)程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，3例在放療期間出組（2例出現(xiàn)肺毒性，1例PD），因此該臨床試驗(yàn)提前關(guān)閉，完成治療的患者僅4例，療效均為PR，其中2例出現(xiàn)了治療相關(guān)的肺炎（1級(jí)/3級(jí)）。8例患者進(jìn)行了EGFR基因突變檢測(cè)，2例EGFR突變陽(yáng)性，并且均完成治療，評(píng)效PR，2例生存期均超過(guò)5年。該研究教訓(xùn)多于經(jīng)驗(yàn)：①單藥吉非替尼誘導(dǎo)治療不宜用于III期NSCLC，不足以控制疾??；②日本曾報(bào)道吉非替尼所致威脅生命的間質(zhì)性肺炎（interstitial lung disease, ILD）高危因素為男性、吸煙史及先天性肺纖維化[26]。該研究治療相關(guān)的肺炎發(fā)生率較高（57%），作者推測(cè)與入組患者男性、吸煙比例較高有關(guān)。③該研究中2例EGFR突變患者均完成治療并取得了極好的臨床效果，提示EGFR突變的局部晚期NSCLC患者吉非替尼聯(lián)合胸部放療是鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療的潛在可替代方案。

JCOG 0402[27]研究亦帶來(lái)令人振奮的生存結(jié)果，但其較高的肺毒性讓人喜憂參半。該研究為一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，入組患者38例，諾維本+順鉑誘導(dǎo)化療后給予吉非替尼聯(lián)合胸部放療60 Gy/30 f 。OS為28.1個(gè)月。但僅有61%患者未并發(fā)≥2級(jí)的肺炎，14例患者因一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高（3級(jí)-4級(jí)）延遲靶向治療。

我國(guó)夏廷毅等[28]開展了一項(xiàng)EGFR-TKI同步個(gè)體化放療治療晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的II期臨床研究。胸部放療采用3DCRT、IMRT（常規(guī)分割）及γ-SBRT（大分割）。GTV邊緣中位劑量70 Gy，中位生物等效劑量105 Gy，放療計(jì)劃V20≤30%。同期口服吉非替尼或厄洛替尼。入組患者26例，其中21例為IV期、5例為III期，腺癌19例、鱗癌4例，男性11例、女性15例，不吸煙患者9例。12例為初治患者。4度中性粒細(xì)胞下降1例（4%），血小板下降2例（8%），3級(jí)以上放射性肺炎和食管炎發(fā)生率均為4%，耐受性良好。胸部腫瘤局部控制率96%，中位PFS為10.2個(gè)月，中位TTP為6.3個(gè)月，中位生存期為21.8個(gè)月。1年、2年、3年OS分別為57%、45%、30%。因此該種聯(lián)合治療模式安全有效。臺(tái)北Chang等[29]對(duì)EGFR-TKI同步斷層放療治療IIIb（2例）期/IV（23例）期非鱗NSCLC進(jìn)行了回顧性分析。一線厄洛替尼或吉非替尼有效情況下，后續(xù)聯(lián)合使用斷層放療（針對(duì)多個(gè)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行放療，40 Gy-50 Gy/16 f-20 f）。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是I度-II度乏力，3級(jí)以上SRP發(fā)生率12%（3/25），其中2例死亡。TKI聯(lián)合斷層放療后總有效率為84%。中位PFS 16個(gè)月，1年、2年、3年生存率分別為92%、82.5%、62.5%。亞組分析顯示，PFS＞10個(gè)月的患者OS有優(yōu)勢(shì)（P＜0.000,1）。根據(jù)以上兩個(gè)我國(guó)開展的臨床研究結(jié)果，EGFR-TKI聯(lián)合胸部及轉(zhuǎn)移灶放療治療轉(zhuǎn)移性NSCLC極具前景，對(duì)于局部晚期NSCLC此種聯(lián)合模式亦可作為無(wú)法耐受放化療時(shí)的替代方案。

2.3 EGFR-TKI維持治療 意義重大的SWOG 0023[30]基本回答了吉非替尼維持的意義。西南腫瘤協(xié)作組（Southwest Oncology Group, SWOG）在基于SWOG 9504的II期臨床研究——同步放化療后多西他賽鞏固治療可以改善患者生存，設(shè)計(jì)了SWOG 0023——III期NSCLC接受同步放化療（EP, 61 Gy）+多西他賽鞏固治療后無(wú)進(jìn)展者進(jìn)行吉非替尼或安慰劑維持治療III期臨床研究。包含573例患者的分析顯示，吉非替尼組（n=118）較安慰劑組（n=125）中位生存期短（23個(gè)月 vs. 35個(gè)月，P=0.013）。因此，對(duì)于III期NSCCLC非選擇人群吉非替尼的維持治療并未帶來(lái)生存獲益，由此使得同期及之后的臨床試驗(yàn)停止了對(duì)患者進(jìn)行吉非替尼維持治療。

厄洛替尼的維持治療方面，Rigas等[31]開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究對(duì)III期不可切除NSCLC同步放化療后厄洛替尼2年維持治療和口服安慰劑進(jìn)行了比較。胸部采用常規(guī)放療，總劑量為61 Gy，同期化療方案為多西他賽聯(lián)合卡鉑，治療結(jié)束3周-7周后開始口服厄洛替尼或安慰劑150 mg/d，共2年。結(jié)果243例患者入組，其中女性占41%，腺癌31%、鱗癌44%，IIIb期44%，PS為0分-1分 96%，15%患者體重下降≥10%。厄洛替尼維持治療組無(wú)明顯毒性反應(yīng)，耐受性良好。主要研究終點(diǎn)PFS，厄洛替尼組與安慰劑組分別為13.5個(gè)月 vs 10.4個(gè)月（P=0.12）；次要研究終點(diǎn)OS，兩組分別為30.4個(gè)月 vs 25.1個(gè)月（P=0.20）；另一研究終點(diǎn)為TTP，截止發(fā)表厄洛替尼組中位TTP尚未達(dá)到，而安慰劑組為13.1個(gè)月（P=0.005）。該研究提示不可切除的III期NSCLC同步放化療后應(yīng)用厄洛替尼維持可以延長(zhǎng)TTP，筆者考慮可能與厄洛替尼抑制放射損傷的再修復(fù)有關(guān)。但PFS與OS無(wú)明顯延長(zhǎng)。

另外，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱廣迎等[32,33]回顧性分析了III期NSCLC中EGFR突變狀態(tài)對(duì)放化療療效和生存的預(yù)示，其中鱗癌患者中意義更大。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，EGFR-TKI通過(guò)引起細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、降低放射抗拒、抑制放射損傷的再修復(fù)、抑制細(xì)胞加速再增殖等機(jī)制增強(qiáng)了NSCLC細(xì)胞系的放射敏感性。然而臨床應(yīng)用中，吉非替尼與厄洛替尼的增敏效果需區(qū)別對(duì)待，而靶向藥物與放療的結(jié)合模式亦需探索。對(duì)于局部晚期NSCLC同步放化療期間聯(lián)合EGFR-TKI結(jié)果并不令人滿意，但改變化療方案是否可以取得更好的療效尚需研究進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)于晚期NSCLC，EGFR-TKI聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶放療極具前景，但聯(lián)合胸部放療所致間質(zhì)性肺炎的發(fā)生仍是不可忽視的問(wèn)題。同步放化療后的維持治療中：吉非替尼沒(méi)有價(jià)值，而厄洛替尼與安慰劑療效相當(dāng)、耐受性尚可。目前尚有數(shù)個(gè)I期/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT01391260、NCT00563784、NCT00888511等）[34]。我們相信隨著基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，這些謎團(tuán)將逐步解開，EGFR-TKI靶向治療與放療聯(lián)合在晚期NSCLC中將展現(xiàn)出更為廣闊的前景。