多不飽和脂肪酸在癌癥及炎癥疾病方面的研究進展

郎麗巍，王洪允，胡蓓，江驥

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心，北京 100730）

多不飽和脂肪酸在癌癥及炎癥疾病方面的研究進展

郎麗巍，王洪允，胡蓓，江驥Δ

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心，北京 100730）

n-3和n-6多不飽和脂肪酸是必需脂肪酸，對于人類的健康是必要的。目前，飲食的結(jié)構(gòu)中多為高含量的n-6多不飽和脂肪酸且n-3多不飽和脂肪酸含量偏低，由此產(chǎn)生n-6/n-3比例失衡，有可能導(dǎo)致心血管疾病、炎癥、和癌癥等疾病的產(chǎn)生。本文從多不飽和脂肪酸的攝取及代謝轉(zhuǎn)化方面闡述其對于癌癥及炎癥疾病產(chǎn)生的影響，同時也對其作用機制和臨床研究進展進行了探討。

多不飽和脂肪酸；癌癥；炎癥

多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)又叫多烯酸，是指分子結(jié)構(gòu)中含有兩個或兩個以上不飽和雙鍵且碳原子數(shù)目在20個以上的脂肪酸。與人體健康密切相關(guān)的多不飽和脂肪酸主要有兩類：一類是n-3系多不飽和脂肪酸(n-3 PUFAs)；另一類是n-6系多不飽和脂肪酸（n-6 PUFAs）。目前研究顯示血脂在心血管疾病、癌癥、炎癥等疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。自工業(yè)革命以來西方飲食中總脂肪攝入量n-6和n-3多不飽和脂肪酸的比例顯著上升。n-3多不飽和脂肪酸對心血管疾病、癌癥以及炎癥等具有預(yù)防效果[1-3]。

本文主要討論n-3不飽和脂肪酸的分子機制及n-3不飽和脂肪酸和其代謝物在預(yù)防癌癥和炎性疾病的研究進展，以及n-3多不飽和脂肪酸在防癌和炎癥方面的臨床試驗和治療效果。

1 多不飽和脂肪酸的飲食來源及代謝

1.1 n-3和n-6脂肪酸的來源 飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸可以通過從頭合成及從飲食獲得。但哺乳動物缺乏合成n-3和n-6多不飽和脂肪酸的去飽和酶，因此這些必需脂肪酸必須從飲食中獲得。植物可以合成n-6不飽和脂肪酸系列的前體——亞油酸（LA,18:2 n-6）。 幾乎所有植物油都含有豐富的LA，包括玉米、向日葵、紅花和橄欖油。植物也可以合成n-3多不飽和脂肪酸系列，其前體是α-亞麻酸（α-LNA,18:3 n-3）。這種脂肪酸的來源有大豆、核桃。葉菜類蔬菜包括甘藍、菠菜、西蘭花、芥菜油種子和油菜籽。這些油同時也含豐富的亞油酸。食物中的長鏈n-3多不飽和脂肪酸主要存在于冷水魚類中，并以二十碳五烯酸（EPA,20:5 n-3）和二十二碳六烯酸（DHA,22:6 n-3）的形式存在。魚類通過浮游植物和浮游動物攝取EPA和DHA。研究顯示深水域魚類的EPA和DHA的含量最高。同時魚肉的攝入，可能對脂肪酸組成有顯著的影響[4]。

1.2 人類和動物中LA轉(zhuǎn)化成AA及α-LNA并轉(zhuǎn)化成 EPA和DHA 雖然哺乳動物不能從頭合成n-3或n-6多不飽和脂肪酸，但哺乳動物細胞可以對每個系列的多不飽和脂肪酸進行互換[5]。LA的主要代謝途徑為多不飽和脂肪酸的轉(zhuǎn)換。Δ6途徑將是LA轉(zhuǎn)換為AA及α-LNA轉(zhuǎn)換為EPA，該反應(yīng)主要發(fā)生在肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。而植物中的Δ8途徑可以生成AA和EPA[6]。人體內(nèi)的α-LNA轉(zhuǎn)換成DHA的效率是非常低的，且受飲食影響。用穩(wěn)定同位素標記的α-LNA進行試驗的研究表明，當α-LNA攝取增加后不會增加血漿或細胞脂質(zhì)的DHA的量[7]。體內(nèi)的α-LNA首先被β-氧化，用于提供能量，同時攝入的α-LNA，只有不到10%轉(zhuǎn)換為 EPA。也有一些研究表明性激素對于不飽和脂肪酸的代謝有調(diào)節(jié)作用[7]。這些數(shù)據(jù)證明Δ-6去飽和酶是生物轉(zhuǎn)化的限速酶。最近，有人提出，在HepG2細胞中α-LNA轉(zhuǎn)化為DHA限制步驟是由于二十四五烯酸（TPA,24:5）與α-LNA競爭Δ-6脫氫酶所致[8]。此外，Park和Harris研究表明，人體每天攝入4 g的EPA，經(jīng)過4個月后人體內(nèi)并沒有明顯檢測出血漿中DHA的增加，這表明缺乏α-LNA，EPA轉(zhuǎn)換為DHA是一種低效的過程。體外研究表明，人類乳腺癌和前列腺癌的細胞株可以有效的將EPA轉(zhuǎn)換為DPA，但沒有能力進行任何后續(xù)步驟。通過這些研究結(jié)果，可以產(chǎn)生一個共識，即最有效的增加血漿n-3脂肪酸濃度的方法就是增加特定脂肪酸的攝入[9]。

2 攝取多不飽和脂肪酸與癌癥的相互關(guān)系

流行病學(xué)研究表明多不飽和脂肪酸和癌癥間存在相互關(guān)系：n-3多不飽和脂肪酸的有抗癌作用，而n-6多不飽和脂肪酸對癌癥有促進作用。然而又有研究顯示n-3多不飽和脂肪酸和減少癌癥的發(fā)生之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異[10]。有日本[11]和蘇格蘭[12]的研究支持n-3多不飽和脂肪酸的抗癌作用。日本研究中顯示一個趨勢是大腸癌和攝取n-3多不飽和脂肪酸之間是反比關(guān)系，但只是統(tǒng)計學(xué)的顯著性差異。蘇格蘭的研究顯示患結(jié)腸癌與n-3多不飽和脂肪酸的攝入量呈現(xiàn)劑量依賴性。另有病例對照研究表明，通過測量血液中的脂肪酸水平，顯示長鏈n-3脂肪酸的量和患前列腺癌的風險之間存在反比關(guān)系[13-14]。有趣的是，LA水平與前列腺癌的風險也呈負相關(guān)，但LA代謝產(chǎn)物與患癌癥風險直接相關(guān)。然而，牙買加男性接受前列腺穿刺活檢研究顯示測量的LADHA的比例之間與紅細胞膜和前列腺腫瘤體積呈正相關(guān)[15]。

多種因素可以解釋結(jié)果的不一致性，在流行病學(xué)數(shù)據(jù)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，n-3多不飽和脂肪酸和患癌癥風險之間存在關(guān)聯(lián)。首先，每項研究中攝取的n-3多不飽和脂肪酸的數(shù)量和來源有很大的差異。一些研究顯示n-3多不飽和脂肪酸的攝入對抗癌作用較小，或抗癌作用可以通過其他膳食成分攝取而減輕。其次動物和人類研究顯示，n-6和n-3的比例可能比只攝取n-3多不飽和脂肪酸更重要[16]。前列腺特異Pten基因敲除小鼠結(jié)果表明，n-6與n-3比例低于5時可以有效減緩癌癥的發(fā)展[16]。因為個人攝取的n-6多不飽和脂肪酸不同，可能存在遺傳性或后天的脂代謝酶的差異，所以n-3的攝入量是不同的，以達到合適的比率。第三，研究結(jié)果取決于脂肪酸的類型（α-LNA，EPA或DHA）和n-3多不飽和脂肪酸（甘油三酯或酯）用于各種癌癥的形式。如前所述，目前還不清楚n-3多不飽和脂肪酸的不同類型是否同樣能有效地抑制腫瘤，例如在人類中α-LNA轉(zhuǎn)換為EPA或DHA的比例很低。最后，每個人在患癌癥風險與n-3多不飽和脂肪酸之間的影響可能有遺傳因素，如修飾基因多態(tài)性的影響。有研究認為，飲食攝入的多不飽和脂肪酸和環(huán)氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）多態(tài)性與癌癥風險之間有相互作用[17]。

3 多不飽和脂肪酸影響炎癥疾病的機制

研究顯示，一些潛在的機制能解釋攝取n-3 PUFA與免疫調(diào)節(jié)的相互作用，包括類花生酸的形成、信號傳導(dǎo)、基因表達和脂質(zhì)過氧化[18]。

3.1 膜脂組成修飾 改變飲食中的脂肪成分可以改變機體內(nèi)細胞膜的脂肪酸組成，包括細胞免疫系統(tǒng)[19-20]，而這些變化也可以改變膜的功能，包括類花生酸生成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

3.2 調(diào)節(jié)類花生酸合成 飲食中的脂肪成分通過影響n-3和n-6脂肪酸供應(yīng)來影響類花生酸合成。增加飲食中n-3脂肪酸的含量能相應(yīng)的增加細胞膜長鏈n-3 PUFA的含量，但也可以通過增加n-6 PUFA的量，特別是對于AA的消耗方面。n-3脂肪酸與AA競爭環(huán)氧合酶（參與類花生酸生產(chǎn)），也直接抑制環(huán)氧合酶的活性，因此可通過抑制AA的代謝來抑制類花生酸的生成。細胞膜表面高水平的n-3多不飽和脂肪酸可以減少從n-6多不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化的促炎反應(yīng)類花生酸類物質(zhì)的生產(chǎn)（即PGE 2，LTB4和TXA 2），增加從n-3多不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化的類花生酸類物質(zhì)的生產(chǎn)（PGE3和LTB 5）。而由n-3多不飽和脂肪酸形成的類花生酸類物質(zhì)產(chǎn)生的作用較弱或與從n-6多不飽和脂肪酸形成的類花生酸類物質(zhì)產(chǎn)生的作用相反[21]。然而這種情況是復(fù)雜的，因為PGE2和LTB4的影響是相反的；雖然都能抑制淋巴細胞增殖，但LTB4的作用趨向于增強NK細胞活性和T輔助細胞（TH）1型細胞因子的產(chǎn)生（IL-1，IL-2，IL-6，TNF-α，干擾素），而PGE2對這些功能有抑制作用。因此通過減少n-3脂肪酸來減少PGE2和LTB4是不可行的，這可能取決于不同介質(zhì)的平衡、生產(chǎn)的時機和靶細胞敏感性。許多研究表明，食物中n-3多不飽和脂肪酸有減少淋巴細胞體外增殖的能力以及刺激有絲分裂原，在這一功能增加的同時伴隨著PGE2和LTB4的減少，除此之外其他機制也可能參與n-3多不飽和脂肪酸的免疫調(diào)節(jié)[20]。

3.3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變 有證據(jù)表明，膜脂組成的變化可以改變配體的鍵合，如細胞因子和其受體的鍵合[21]。一種機制是通過增加免疫細胞細胞膜中的n-3 PUFA的量來改變膜的性能和干擾配體-受體相互作用，從而導(dǎo)致受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生變化。另一種機制可能是n-3多不飽和脂肪酸成為信號分子。因為所有的磷脂和一些第二信使，如甘油二酯（DAG）和神經(jīng)酰胺，都含有脂肪酸鏈，所以可通過改變脂肪酸組成來改變它們的功能[20]。事實上，研究表明，將EPA和DHA納入到信號分子，如飲食中的n-3多不飽和脂肪酸生成的DAG[22]，顯示富含n-3多不飽和脂肪酸的DAG活化蛋白激酶的能力比富含n-6多不飽和脂肪酸DAG的能力弱[23]。最后，許多信號分子包括一些酪氨酸激酶，是可逆?；^程，可以針對細胞膜與其他信號分子的相互作用。有人曾建議，改變飲食脂肪酸的含量可能會改變不同的信號分子的?；Ｊ絒24]，從而影響與膜之間的相互作用。另外，改變飲食習慣可引起細胞膜脂肪酸的變化以及其膜區(qū)域的信號分子?；Y(jié)合性質(zhì)[24-25]。

長鏈多不飽和脂肪酸對脂質(zhì)過氧化反應(yīng)比單不飽和或飽和脂肪酸更敏感。因此，將n-3多不飽和脂肪酸納入細胞膜可能會增加對抗氧化營養(yǎng)素的需求[20]。因為過氧化脂質(zhì)對細胞有毒性，攝取大量的EPA/DHA 對免疫細胞有抑制作用。

4 不飽和脂肪酸用于癌癥及炎癥疾病臨床預(yù)防和治療

迄今取得的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，n-3多不飽和脂肪酸主要研究其作用于動物和細胞癌癥培養(yǎng)模型的效果，推動魚油或n-3多不飽和脂肪酸在預(yù)防和治療癌癥的臨床干預(yù)試驗效果，以及其作為癌癥病人的營養(yǎng)支持，以減少體重損失和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的效果。

4.1 n-3多不飽和脂肪酸補充劑對癌癥的預(yù)防和治療作用

研究顯示COX-2抑制劑有助于預(yù)防結(jié)腸和前列腺癌癥，然而COX-2抑制劑有心血管毒性損傷作用，不利于臨床上這類藥物的使用。在減少飲食中n-6多不飽和脂肪酸的攝入量的同時，增加n-3多不飽和脂肪酸的攝入量，可以減少炎性類花生酸類物質(zhì)的產(chǎn)生和預(yù)防癌癥。將n-3補充劑用于預(yù)防試驗，可以減少大腸細胞癌變的危險。使用隨機雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，每人每天使用魚油，經(jīng)過30天后，可以降低患結(jié)腸癌的風險，并伴隨著直腸黏膜上n-3脂肪酸的增加和花生四烯酸的減少[26]。使用雙盲交叉試驗，健康人使用受控的食物（魚油或玉米油）4周后表明，直腸細胞的增殖，鳥氨酸脫羧酶活性和PGE2的釋放在使用魚油期間顯著低于使用玉米油期間[27]。然而，重復(fù)類似的試驗，飲食中高脂肪（50%能量），卻無顯著性差異，這表明按n-6/n-3的比例確定魚油的量對癌癥的影響有重要的作用[28]。

n-3多不飽和脂肪酸對于前列腺癌具有潛在的化學(xué)預(yù)防作用，部分原因是由于相對緩慢的疾病進展。初步研究表明，3個月低脂肪，添加魚油飲食能增加血漿和脂肪組織中n-3/n-6的比例[29]。另一個試驗研究表明，低脂肪，亞麻籽補充飲食可降低PSA和膽固醇水平以及良性前列腺活檢標本中的上皮細胞的增殖[30]。

n-3多不飽和脂肪酸用于飲食干預(yù)被用于評估為預(yù)防或治療其他類型的癌癥，包括乳腺癌、皮膚癌和淋巴瘤。一個持續(xù)的預(yù)防乳腺癌試驗研究顯示，n-3多不飽和脂肪酸作用可以對有乳腺癌家庭歷史的婦女及BRCA1和BRCA2突變?nèi)巳旱腦線乳腺密度，乳腺上皮細胞不典型導(dǎo)管灌洗樣本產(chǎn)生影響。使用隨機雙盲研究多不飽和脂肪酸對于皮膚癌的預(yù)防作用，健康受試者給予3個月的EPA。當皮膚EPA含量增加8倍時，曬傷的敏感性降低，同時減少了UVR導(dǎo)致的皮膚中p53的表達。正在進行的第二階段臨床試驗研究顯示，膳食干預(yù)實驗中富含n-3多不飽和脂肪酸，和硒的食物對于濾泡型淋巴瘤增殖，凋亡和免疫功能有調(diào)節(jié)作用[31]。

4.2 n-3多不飽和脂肪酸對于免疫疾病影響的臨床研究 研究顯示在風濕關(guān)節(jié)炎，潰瘍性結(jié)腸炎，牛皮癬和器官移植的臨床試驗和動物模型中實驗中使用魚油可以增強免疫系統(tǒng)功能[32]。同樣，喂食魚油的動物可以減少疾病的惡化程度，延長狼瘡動物模型的生存期，但人體試驗未發(fā)現(xiàn)呈陽性及無作用[33]。這些研究表明，食用魚油（是EPA和DHA的來源）可抑制炎癥/在免疫條件下的局部免疫反應(yīng)系統(tǒng)的激活。因此，可以得到這樣的結(jié)論，這些脂類可能對于人或動物的健康免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負面影響。事實上，喂食高量的EPA/DHA時，一些感染動物模型可以降低病原體的生存期或清除病原體；然而，其他研究表明攝取EPA/ DHA并沒有預(yù)防感染的效果，或保護感染的動物[32]。

攝取n-3 PUFA的實驗表明其可以減少動物腫瘤增長，降低發(fā)病率和腫瘤轉(zhuǎn)移，延長人體臨床試驗中癌癥患者的生存期[34]。目前尚不清楚這些影響是否涉及n-3多不飽和脂肪酸免疫調(diào)節(jié)功能。雖然有數(shù)據(jù)顯示不支持免疫調(diào)節(jié)功能[35]，但有研究顯示用n-3 PUFA飼養(yǎng)的荷瘤動物顯示出增強自然殺傷（NK）細胞活性、CD 8+ T細胞活化、干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）細胞因子的產(chǎn)生[36]。

4.3 n-3脂肪酸對于免疫系統(tǒng)的作用 研究表明，攝取EPA和DHA可以調(diào)節(jié)先天和后天的免疫力的功能。一般情況下，健康的動物或人類受試者攝取高濃度（總脂肪的10%）的n-3多不飽和脂肪酸（與高飲食的n-6多不飽和脂肪酸相比），可以顯示出抑制淋巴細胞反應(yīng)的能力、NK細胞活性和延遲型超敏反應(yīng)（DTH）。攝取長鏈n-3 PUFA后，通過促細胞分裂劑刺激外周血在人類單核細胞和腹腔巨噬細胞動物，顯示其能顯著性降低白細胞介素（IL-1，IL-6）和TNF-α的產(chǎn)生。相反，一些研究表明，攝取中等量的n-3多不飽和脂肪酸無免疫抑制作用[37]，甚至可以增強免疫功能，如淋巴細胞增殖/激活[17-18]、NK細胞活性、巨噬細胞活化，在促細胞分裂劑刺激后產(chǎn)生IL-1，IL-2和TNF-α[38]。

5 展望

目前典型的多不飽和脂肪酸的膳食結(jié)構(gòu)已大大改變，n-6與n-3多不飽和脂肪酸的平衡，對癌癥的化學(xué)預(yù)防有顯著性作用。事實上，不像許多其他的化學(xué)預(yù)防劑，n-3多不飽和脂肪酸是必需的營養(yǎng)素，其有利于心血管疾病和炎癥性疾病。實驗中動物模型和組織研究顯示n-3多不飽和脂肪酸對結(jié)腸癌，前列腺癌和乳腺癌有保護作用，但在人類的關(guān)聯(lián)研究中不太一致。這種差異產(chǎn)生的原因之一是動物模型對于控制飲食，環(huán)境和遺傳背景比人容易。因此將來研究重點是通過飲食干預(yù)預(yù)防或臨床試驗治療癌癥，旨在克服這些限制，并提供了一個n-3多不飽和脂肪酸與n-6多不飽和脂肪酸的最佳比例。同時對n-3多不飽和脂肪酸對于免疫調(diào)節(jié)影響的作用機制進一步研究。

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Research advances of polyunsaturated fatty acids in cancer and in fl ammation disease

LANG Li-wei, WANG Hong-yun, HU Bei, JIANG JiΔ
(1.Clinical Pharmacology Research Center, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Beijing 100730, China)

N-3 and n-6 unsaturated fatty acids are essential fatty acids. It is necessary for human health. At present, the diet contains a disproportionally high amount of n-6 PUFAs and low amount of n-3 PUFAs, and the resulting high n-6/n-3 ratio is thought to contribute to cardiovascular disease, in fl ammation, and cancer. This article is about the polyunsaturated fatty acid uptake and metabolism in its study on the impact of progress in cancer and in fl ammatory diseases and its mechanism of action and clinical research.

polyunsaturated fatty acids; cancer; in fl ammation

R979.9

A

1005-1678(2014)01-0153-04

郎麗巍，女，博士，研究方向：藥代動力學(xué)，E-mail：langliwei123456@126.com；江驥，通信作者，教授，研究方向：主要從事藥代動力學(xué)E-mail：pk.frosh@gmail.com。