乳鐵蛋白作為靶向功能分子的研究進(jìn)展

趙超越，張?jiān)平?，姜曉藝，張穎慧，趙新辰，楊春榮Δ

（1.佳木斯大學(xué)藥學(xué)院黑龍江省生物藥制劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，佳木斯黑龍江154007；2.耳鼻喉科，佳木斯大學(xué)附屬第二醫(yī)院，佳木斯黑龍江154002）

乳鐵蛋白作為靶向功能分子的研究進(jìn)展

趙超越1，張?jiān)平?，姜曉藝2，張穎慧1，趙新辰1，楊春榮1Δ

（1.佳木斯大學(xué)藥學(xué)院黑龍江省生物藥制劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，佳木斯黑龍江154007；2.耳鼻喉科，佳木斯大學(xué)附屬第二醫(yī)院，佳木斯黑龍江154002）

靶向功能基對(duì)載藥系統(tǒng)主動(dòng)靶向的效果起著決定性的作用。目前作為主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)的配體很多，如轉(zhuǎn)鐵蛋白、葉酸、胰島素等，而乳鐵蛋白是一種更為新型、有效的介導(dǎo)藥物腦內(nèi)遞釋的靶向功能分子。本文介紹了乳鐵蛋白及其受體，并將其與轉(zhuǎn)鐵蛋白靶向功能進(jìn)行比較，綜述了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者們將乳鐵蛋白作為腦內(nèi)靶向功能分子的研究進(jìn)展。

乳鐵蛋白；轉(zhuǎn)鐵蛋白；受體介導(dǎo)；腦靶向

血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞組成，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）與外界隔離［1］，在調(diào)節(jié)腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)保護(hù)大腦不受外界有害物質(zhì)進(jìn)入的同時(shí)也阻礙了化學(xué)藥物對(duì)腦內(nèi)疾病的治療［2］，BBB上存在多種特異性受體，如乳鐵蛋白受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、胰島素受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體、乙酰膽堿受體和表皮生長(zhǎng)因子受體等［3］，研究發(fā)現(xiàn)跨BBB的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要有被動(dòng)擴(kuò)散、吸附介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)外排轉(zhuǎn)運(yùn)和受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)等［4］，通過(guò)受體介導(dǎo)（receptor mediated transcytosis，RMT）轉(zhuǎn)運(yùn)作用遞送藥物入腦是目前最為成熟的腦靶向策略之一。

隨著對(duì)主動(dòng)靶向策略研究的不斷深入，轉(zhuǎn)鐵蛋白家族中轉(zhuǎn)鐵蛋白和乳鐵蛋白作為靶向功能基備受人們的青睞，轉(zhuǎn)鐵蛋白作為配體的文獻(xiàn)綜述屢有報(bào)道，而對(duì)于乳鐵蛋白的綜述卻鮮見(jiàn)，本文將對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白家族特別是乳鐵蛋白作為腦靶向功能分子的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳鐵蛋白與乳鐵蛋白受體

1.1 乳鐵蛋白 乳鐵蛋白（lactoferrin，LF）是一種相對(duì)分子質(zhì)量為80kD的球狀糖蛋白［5］，由粘膜上皮細(xì)胞分泌，主要存在于哺乳動(dòng)物血清中，晶體呈紅色，屬于非血紅素類(lèi)陽(yáng)離子。Lf由一條多肽鏈構(gòu)成，結(jié)構(gòu)與Tf類(lèi)似，折疊成兩個(gè)對(duì)稱(chēng)的球狀葉（N端和C端），Lf上共有703個(gè)氨基酸，N端包含的氨基酸序列由1～332，C端氨基酸序列由344～703，每一端都有由α-螺旋體和β-折疊片結(jié)構(gòu)創(chuàng)建的2個(gè)區(qū)域（Ⅰ和Ⅱ）［6］，中間由一條小多肽鏈連接呈現(xiàn) “二枚銀杏葉型”結(jié)構(gòu)，兩端高度同源約33%～41%［7］，N端和C端上都攜帶一個(gè)糖基化位點(diǎn)和鐵離子結(jié)合位點(diǎn)［8］，每端含有2個(gè)分支，這些分支可以可逆性的結(jié)合Fe3＋［9］，1個(gè)鐵離子（Fe3＋）與Lf每一端的4個(gè)殘基相連：1個(gè)天冬氨酸、1個(gè)組氨酸、2個(gè)酪氨酸［10］，形成紅色的復(fù)合物［11］。Lf自身帶正電荷，等電點(diǎn)為8.0～8.5，轉(zhuǎn)鐵蛋白等電點(diǎn)約為5.6～5.8，相對(duì)較高［12］。

而轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，Tf）是一種相對(duì)分子質(zhì)量為70kD的β-球蛋白，廣泛分布于脊椎動(dòng)物的體液及細(xì)胞中［13］，由2個(gè)高度同源的N端和C端組成的啞鈴型鐵離子結(jié)合糖蛋白［14］，大致分為4種：乳轉(zhuǎn)鐵蛋白（lactoferrin）、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白（serum transferrin）、卵轉(zhuǎn)鐵蛋白（ovotransferrin）和黑素轉(zhuǎn)鐵蛋白（melanotransferrin），其中尤以乳轉(zhuǎn)鐵蛋白的研究最為深入，應(yīng)用最為廣泛。

20世紀(jì)80年代，Broxmeyer實(shí)驗(yàn)室首次報(bào)道了乳鐵蛋白的抗病毒活性，如今許多研究已經(jīng)證明乳鐵蛋白具有廣譜抗菌、抗病毒、抗氧化、防癌及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)免疫及鐵離子平衡等多種生理功能［15］。

1.2 乳鐵蛋白受體 乳鐵蛋白受體（lactoferrin receptor，LfR）分子量為105 kDa，為糖蛋白單體，依靠糖磷脂酰肌醇（glycosylphodphatidylinositol，GPI）連接在細(xì)胞膜表面上，主要存在于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞／單核細(xì)胞和腸刷狀緣細(xì)胞等幾類(lèi)細(xì)胞中［16］，且不同的組織和細(xì)胞表達(dá)的LfR具有不同的特點(diǎn)和功能。在正常的細(xì)胞中，LfR的表達(dá)量較少，在某些病理狀態(tài)如帕金森癥（idiopathic parkmson's disease，PD）、阿爾茨海默癥（Alzheimer disease，AD）、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者中腦內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞和微血管中LfR表達(dá)增加［17］，通過(guò)Lf與大量未飽和的LfR的結(jié)合，有利于經(jīng)Lf修飾的藥物載體跨越BBB對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用。

而轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，TFR）是由2個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為90 kD亞甲基組成，受體的外功能區(qū)因3個(gè)不同的區(qū)域組成：類(lèi)蛋白酶、頂端和螺旋區(qū)域［18］。已有研究發(fā)現(xiàn)兩種轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，TFR1和TFR2都能與連接藥物的Tf結(jié)合，發(fā)揮靶向作用［19］。TFR通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白與鐵結(jié)合后憑借胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)的方式進(jìn)入人體腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，在人體內(nèi)表達(dá)數(shù)量較多［20］，是一類(lèi)具有雙向跨細(xì)胞功能的受體。與TFR不同，乳鐵蛋白受體則是從血液循環(huán)到腦組織的單向轉(zhuǎn)運(yùn)。

1.3 乳鐵蛋白作為靶向分子的入腦機(jī)制 腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（brain capillary endothelial cells，BCECs）上存在多種特異性如低密度脂蛋白受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、胰島素受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體、N-乙酰膽堿受體和表皮生長(zhǎng)因子受體等，利用上述受體的配體或抗體為靶向功能分子構(gòu)建腦靶向載藥系統(tǒng)，可以與受體的特異性結(jié)合介導(dǎo)藥物入腦［21］。已有大量的研究證實(shí)Lf可以攜帶藥物跨越BBB，與靶細(xì)胞表面的受體特異性結(jié)合而發(fā)揮生理功能［22］。在加入低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（low density lipoprotein receptor-related protein，LRP）的特異性拮抗劑后，抑制了70%的Lf入腦，說(shuō)明了LRP參與了Lf與細(xì)胞的結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)，且Lf憑借胞吞作用下轉(zhuǎn)運(yùn)入腦［23］。LRP存在于BBB和腫瘤細(xì)胞內(nèi)，可以介導(dǎo)Lf修飾的載藥系統(tǒng)跨越BBB的同時(shí)與腫瘤細(xì)胞結(jié)合達(dá)到治療的效果，并且避免了使用一些高分子聚合物而產(chǎn)生的不良反應(yīng)［24］。

Lf具有良好的腦靶向性的原因：①飽和結(jié)合分析證實(shí)在BCECs表面和鼠腦細(xì)胞膜分別存在兩極結(jié)合位點(diǎn)，解離常數(shù)（Kd）值分別為6～10 nmol／L、2000～5000 nmol／L［25］，由于內(nèi)源性L(fǎng)f的濃度約為5nmol／L，低于高結(jié)合位點(diǎn)的Kd值，在生理?xiàng)l件下，LfR不會(huì)被內(nèi)源性的Lf飽和而對(duì)外源性L(fǎng)f修飾的藥物載體系統(tǒng)形成競(jìng)爭(zhēng)性抑制；②細(xì)胞膜表面帶有負(fù)電荷，Lf自身帶有弱正電，2者可以自行結(jié)合以增加細(xì)胞的攝取率；③經(jīng)Lf修飾的藥物載體系統(tǒng)跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)是從血液循環(huán)到腦間隙的單向轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，無(wú)明顯的細(xì)胞內(nèi)降解，有利于系統(tǒng)在腦組織富集；④病理性BBB腦部神經(jīng)元和微血管上存在大量未飽和的LfR，特別是多巴胺能神經(jīng)元缺失嚴(yán)重的區(qū)域，LfR的表達(dá)更加顯著，有利于經(jīng)Lf修飾的藥物傳遞系統(tǒng)進(jìn)入腦內(nèi)對(duì)中樞神經(jīng)作用，達(dá)到目的；⑤經(jīng)Lf修飾納米載藥系統(tǒng)明顯降低在了心、肺、腎的聚集，表明其具有良好的腦靶向效率和組織選擇性［26］。此外，Lf由于對(duì)鐵具有高度的親和性，能夠螯合體內(nèi)過(guò)量的鐵從而減少游離鐵的含量及對(duì)細(xì)胞的毒作用［27］。

2 乳鐵蛋白作為腦靶向功能分子介導(dǎo)的新型給藥系統(tǒng)

2.1 納米脂質(zhì)體 脂質(zhì)體（lipidosome）是由磷脂分散在水相中形成的雙分子層結(jié)構(gòu)，納米脂質(zhì)體是指粒徑在100 nm以?xún)?nèi)的脂質(zhì)體，由于它在體內(nèi)安全、無(wú)毒，可以對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)修飾，到達(dá)特定的靶器官釋放藥物。李光慧等［28］制成了具有腦靶向功能的納米脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)，將苯甲酰胺類(lèi)衍生物（125I-AIBZM）包載于該系統(tǒng)中，采用化學(xué)偶聯(lián)的方式制成了125I-AIBZM-L和125IAIBZM-Lf-L，證實(shí)Lf介導(dǎo)腦靶向的功能，并且經(jīng)Lf修飾的脂質(zhì)體的入腦量顯著高于前者。根據(jù)最新研究，選用Lf作為靶向頭基，由于Lf帶有正電，通過(guò)靜電吸附作用修飾帶有負(fù)電荷的前體陽(yáng)離子脂質(zhì)體（Lf-PCL），通過(guò)受體介導(dǎo)和吸附介導(dǎo)雙重方式達(dá)到了腦部靶向的目的［29］。

Chen等［30］構(gòu)建了乳鐵蛋白載阿霉素前陽(yáng)離子脂質(zhì)體（DOX-Lf-PCL）用以治療膠質(zhì)瘤，采用激光掃描共聚焦顯微鏡和流式細(xì)胞術(shù)來(lái)評(píng)價(jià)不同DOX處方在BCECs和膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6的攝取率；并對(duì)腫瘤小鼠注射不同劑量的DOX，結(jié)果顯示DOXPCLs和DOX-Lf-PCLs比DOX溶液和傳統(tǒng)的載DOX脂質(zhì)體在BCECs和C6的攝取率顯著增高，在體外試驗(yàn)中DOX-Lf-PCLs比其它劑型更有效的限制了C6細(xì)胞的增長(zhǎng)，且通過(guò)受體和吸附的雙重介導(dǎo)，說(shuō)明了Lf作為靶向分子的高效性。

2.2 聚合物納米粒 聚合物納米粒（polymer nanoparticles）是粒徑在一到數(shù)百納米之間的由聚合物材料制備的納米粒［31］。Hu等［32］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，經(jīng)Lf修飾的PEG-PLA在體內(nèi)外皆達(dá)到了很好的腦靶向效果。宋遠(yuǎn)見(jiàn)［33］將Lf通過(guò)PEG分別與PEGPLGA、PEG-QMC和PEG-RMC等相接枝，制備成納米載體，提高了納米載體攜帶藥物穿過(guò)BBB入腦的效率。

Hu等［34］利用納米粒表面MAL-PEG一端的馬來(lái)酞亞胺基與巰基化Lf相連接，得到Lf-NPPLGA，透射電鏡和ELISA試驗(yàn)驗(yàn)證Lf-NPPLGA的表面確實(shí)存在活性的Lf；并以香豆素-6作為納米粒的熒光探針能用以較為準(zhǔn)確的示蹤其體內(nèi)外的生物學(xué)行為，小鼠bEnd.3細(xì)胞攝取載香豆素-6的定性定量試驗(yàn)顯示Lf-NPPLGA的攝取均顯著高于NPPLGA，且該過(guò)程為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。Lf-NPPLGA的攝取被過(guò)量Lf顯著抑制，證實(shí)Lf-NPPLGA是由LfR轉(zhuǎn)運(yùn)入腦。

2.3 聚合物囊泡 聚合物囊泡（polymersome，PO）是由兩親性聚合物分子在溶液中自組裝形成的雙層分子結(jié)構(gòu)。馮亮［35］等構(gòu)建了乳鐵蛋白修飾的聚合物泡囊（Lf-PO）主動(dòng)靶向系統(tǒng)，由于LRP同時(shí)存在于BBB和腫瘤細(xì)胞上，可以介導(dǎo)該載藥系統(tǒng)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，采用小動(dòng)物活體成像技術(shù)考察Lf-PO-DIR在荷瘤大鼠體內(nèi)的分布，結(jié)果表明經(jīng)Lf修飾的聚合物囊泡能夠進(jìn)入腦內(nèi)并在腫瘤部位濃集，證實(shí)了Lf介導(dǎo)泡囊的膠質(zhì)瘤靶向性，實(shí)現(xiàn)了載藥系統(tǒng)對(duì)于BBB和腫瘤細(xì)胞的雙靶向性。

2.4 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（nanostructured lipid carriers，NLC）作為一種新型的載藥系統(tǒng)，由固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanopartieles，SLN）發(fā)展而來(lái)，具有緩控釋作用。肖衍宇等［36］通過(guò)靜電吸附的作用將帶正電荷的Lf與帶負(fù)電荷的NLCs相連，成功的構(gòu)建了具有腦靶向功能的遞藥系統(tǒng)，簡(jiǎn)化了通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合的化學(xué)修飾過(guò)程，并避免了反應(yīng)過(guò)程中Lf活性的降低。

2.5 樹(shù)枝狀大分子 Huang等［37］評(píng)價(jià)了新型非病毒載體高分子PAMAM-PEG-Lf包載編碼人源性膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）的治療基因（hGDNF）的納米粒在慢性PD模型大鼠上的藥效，證明了經(jīng)Lf修飾的NPs能夠顯著提高自主活性、減少多巴胺能神經(jīng)元的損失，由于Lf具有穿過(guò)BBB的腦靶向能力，所以將是一種十分具有潛力的非侵襲性基因藥物載體。

2.6 乳鐵蛋白與轉(zhuǎn)鐵蛋白的入腦量比較 Lf較Tf的入腦量顯著增加可能的原因有：①在正常生理狀態(tài)下血漿中內(nèi)源性Tf的濃度為25μmol／L，而B(niǎo)BB上Tf的Kd值大約為1μmol／L，生理狀態(tài)下，腦內(nèi)大部分Tf可能被內(nèi)源性Tf占據(jù)從而降低Tf修飾的藥物載體的腦靶向效率，大幅度地限制了Tf本身作為一種配體在腦靶向中的應(yīng)用；②Lf跨過(guò)BBB的過(guò)程為單向轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，轉(zhuǎn)運(yùn)效率可能高于雙向轉(zhuǎn)運(yùn)的Tf，因此入腦量顯著高于Tf。Huang等［38］構(gòu)建了PAMAM-PEG-Lf給藥系統(tǒng)，在體內(nèi)，乳鐵蛋白修飾的PAMAM-PEG腦內(nèi)攝取量是Tf修飾組的2.2倍。采用該給藥系統(tǒng)包載質(zhì)粒DNA，體內(nèi)、體外的結(jié)果均顯示：乳鐵蛋白修飾的DNA復(fù)合物組的DNA轉(zhuǎn)染效率均明顯高于Tf修飾組。孫怡［39］采用了腦靶向頭基Lf和Tf構(gòu)建了高效的、包載IR-775的腦靶向β-環(huán)糊精衍生物納米載體，采用異官能團(tuán)雙取代聚乙二醇衍生物（NHS-PEGS000-MAL）將腦靶向頭基（Tf或Lf）與EDACD有效鏈接，尾靜脈給予Tf-CD／IR及Lf-CD／IR，Lf的腦靶向效率優(yōu)于Tf。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，Lf可以介導(dǎo)基因、藥物等構(gòu)成脂質(zhì)體、納米粒等新型的藥物載體，且其靶向功能、轉(zhuǎn)運(yùn)效率均高于Tf。本文對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者們對(duì)乳鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及其受體作為靶向功能分子進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述，乳鐵蛋白作為一種安全、有效、新型的腦靶向功能分子已備受人們的青睞，Lf在腫瘤治療領(lǐng)域中也顯示了巨大的發(fā)展前景［40］，對(duì)于它的研究已經(jīng)進(jìn)入到了雙級(jí)靶向和雙重介導(dǎo)方式的領(lǐng)域，但是目前對(duì)于乳鐵蛋白的研究還停留于臨床前研究，還尚存在靶向效率低、組織選擇性差等缺點(diǎn)，乳鐵蛋白作為藥物載體的穩(wěn)定性、有效性和靶向性還應(yīng)該持續(xù)探索。相信隨著科研工作者的進(jìn)一步研究，一定能克服以上不足，與納米技術(shù)在更大程度上的結(jié)合，完善其在腫瘤方面的應(yīng)用，使廣大腫瘤患者受益。

［1］ Vanvliet EA，Aronica E，Gorter JA.Role of blood-brain barrier in temporal lobe epilepsy andpharmacoresistance［J］.Neuroscience，2014，277（26）：455-473.

［2］Chen Y，Liu LH.Modern methods for delivery of drugs across the blood-brain barrier［J］.Adv Drug Deliv Rev，2011，64（7）：1-26

［3］Aedin MM，Raasay SJ，James PB，et al.Serum from APP／PS1 mice negatively impacts on BBB integrity leading to enhanced macrophage infiltration and exacerbation of inflammation［J］.JNeuroimmunology，2014，275（1-2）：165-165.

［4］Lucia G，Carmen C，F(xiàn)rancesco B.Lipophilic and electrostatic forces encoded in IAM-HPLC indexesof basic drugs：Their role inmembrane partition and their relationships with BBB passage data［J］.Euro J Pharm Sci，2012，45（5）：685-692.

［5］Victor MB，Carla IC，Carla MM，et al.Nanoencapsulation of bovine lactoferrin for food and biopharmaceutical applications［J］.Food Hydrocoloid，2013，32（2）：425-431.

［6］Isui AG，Tania SC，Sigifredo A，et al.Lactoferrin a multiple bioactive protein：An overview［J］.Bio Biophysica Acta，2012，1820（3）：226-236.

［7］Susana AG，Sigifredo A，Quintín R.Lactoferrin：structure，function and applications［J］.Int JAntimicrobial Agents，2009，33（4）：301-308.

［8］Nicholas DE，Janet EB，William MG，et al.Lactoferrin：Antimicrobial activity and therapeutic potential［J］.Seminars in Fetal＆Neonatal Med，2013，18（3）：143-149.

［9］Victor M，Carla I，Carla M，et al.Nanoencapsulation of bovine lactoferrin for food and biopharmaceutical applications［J］.Food Hydrocolloids，2013，32（2）：425-431.

［10］楊巍，馬雪瑩，王曉宇.乳鐵蛋白的生物學(xué)活性［J］.黑龍江科學(xué)，2011，2（4）：43-44，60.

［11］Judith J，Iris M，Alberto L，et al.Development of a molecularly imprinted polymer for the recovery of lactoferrin［J］.Food and Bioproducts Proc，2013，92（2）：226-232.

［12］Sharma S，Sinha M，Kaushik S，et al.C-lobe of lactoferrin：the whole story of the half-molecule［J］.Biochem Res Int，2013，2013（5）：1-8.

［13］Marzena S，Agnieszka M，Audrey L，et al.Transferrin as a drug carrier：Cytotoxicity，cellular uptake and transport kinetics of doxorubicin transferrin conjugate in the human leukemia cells［J］.Toxicology in Vitro，2014，28（2）：187-197.

［14］Dietmar S，Darren WS，Nektaria C，et al.Trypanosoma brucei transferrin receptor can bind C-lobe and N-lobe fragments of transferrin［J］.Mole Biochem Parasitology，2012，185（2）：99-105.

［15］Pulina MO，Sokolov AV，Zakharova ET，et al.Effect of lactoferrin on consequences of acute experimental hemorrhagic anemia in rats［J］. Bull Exp Biol Med，2010，149（2）：219-222.

［16］劉曉紅.乳鐵蛋白與機(jī)體免疫［J］.中國(guó)臨床醫(yī)生，2014，42（8）：14-16.

［17］Faucheux BA，Nillesse N，Damier P，et al.Expression of lactoferrin receptors is increased in themesencephalon of patients with Parkinson disease［J］.Proc Natl Acad Sci，1995，92（21）：9603-9607.

［18］Widera A，Norouiryaz F，Shen WC.Mechanisms of TfR-mediated transcytosis and sorting in epithelial cells and applications toward drug delivery［J］.Adv Drug Deliv Rev，2003，55（11）：1439-1466.

［19］Huma B，Trang T，Nidhi B，et al.Evaluation of different methods for determination of the iron saturationlevel in bovine lactoferrin［J］.Food Chem，2014，152（1）：121-127.

［20］Mastroberardino PG，Hoffman EK，Horowitz MP，et al.A novel transferrin／TfR2-mediated mitochondrial iron transport system is disrupted in Parkinson's disease［J］.Neurobiol Dis，2009，34（3）：417-431.

［21］蔣新國(guó).腦靶向遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展［J］.復(fù)旦學(xué)報(bào)，2012，39（5）：441-448.

［22］Suzuki YA，Lopez V，L?nnerdal B.Mammalian lactoferrin receptors：structure and function［J］.Cell Mol Life Sci，2005，62（22）：2560-2575.

［23］Huang RQ，Ke WL，Qu YH，et al.Characterization of lactoferrin receptor in brain endothelial capillarycells and mouse brain［J］.J Biomedical Sci，2007，14（1）：121-128.

［24］Jacobson TA，Glickstein SB，Row JD，et al.Effects of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on low-density lipoprotein cholesterol and other lipids：a review［J］.JClinical Lipidol，2012，6（1）：5-18.

［25］ 黃容琴，柯偉倫，蔣晨，等.腦靶向非病毒基因遞釋系統(tǒng)的研究進(jìn)展［J］.國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2010，37（1）：36-39.

［26］ 蔣新國(guó).腦靶向遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展［J］.復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，39（5）：441-447.

［27］ 陳鏡羽，單毓娟，杜明，等.乳鐵蛋白對(duì)鐵代謝的影響及其在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13（3）：564-566.

［28］李光慧，沈海星，錢(qián)雋，等.具有腦靶向功能的125I-AIBZM納米脂質(zhì)體［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，2011，32（6）：1295-1300.

［29］Chen HL，Tang L，Qin Y，et al.Lactoferrin-modified procationic liposomes as a novel drug carrier for brain delivery［J］.JPharm Sci，2010，40（2）：94-102.

［30］Chen HL，Qin Y，Zhang QY，et al.Lactoferrin modified doxorubicinloaded procationic liposomes for the treatment of gliomas［J］.Euro J Pharm Sci，2011，44（1）：164-173.

［31］Naiwa HS.Handbook of Nanostructured Materials and Nanotechnology［M］.Vols Australia：Academic Press，2000：577-626.

［32］Hu K，Li J，Shen Y，et al.Lactoferrin-conjugated PEG-PLA nano carriers with improved brain delivery：in vitro and in vivo evaluations［J］.JControl Release，2009，134（1）：55-61.

［33］ 宋遠(yuǎn)見(jiàn).腦靶向高分子聚合物納米藥物載體的制備、表征和應(yīng)用［D］.中國(guó)礦業(yè)大學(xué)，2012.

［34］Hu KL，Shi YB，Jiang WM，et al.Lactoferrin conjugated PEG-PLGA nanoparticles for brain delivery：Preparation，characterization and efficacy in Parkinson's disease［J］.Int JPharm，2011，415（1／2）：273-283.

［35］馮亮.乳鐵蛋白修飾聚合物泡囊對(duì)腦膠質(zhì)瘤的遞藥特性研究［D］.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，2010.

［36］ 肖衍宇，陳曦，鄒浪，等.乳鐵蛋白修飾納米脂質(zhì)載體的制備及其腦靶向性評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2013，48（10）：1755-1760.

［37］Huang RQ，Ke WL，Liu Y，et al.Gene therapy using lactoferrinmodified nanoparticles in a rotenone-induced chronic Parkinson model［J］.JNeuro Sci，2010，290（1-2）：123-130.

［38］Huang RQ，KeWL，Liu Y，et al.The use of lactoferrin as a ligand for targeting the polyamidoamine-based gene delivery system to the brain［J］.Biomaterials，2007，29（2）：238-246.

［39］ 孫怡.腦靶向環(huán)糊精衍生物納米載體的制備及體內(nèi)外功效評(píng)價(jià)［D］.華東理工大學(xué)，2011.

［40］Tuccari G，Barresi G.Lactoferrin in human tumours：immunohistochemical investigations during more than 25 years［J］.Biometals，2011，24（5）：775-784.

（編校：吳莤）

Research advances of lactoferrin as a targeted functionalmolecules

ZHAO Chao-yue1，ZHANG Yun-jie1，JIANG Xiao-yi2，ZHANG Ying-hui1，ZHAO Xin-chen1，YANG Chun-rong1Δ

（1.College of Pharmacy，Jiamusi University，The Key Laboratory of Biological Medicine Preparations of Heilongjiang Province，Jiamusi154007，China；2.Department of Otolaryngology，The Second Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi154002，China）

Target function based on the effectof active targeting drug system plays a decisive role.Now as the active targeting drug delivery system of ligand，such as transferrin，folate and insulin，etc.Lactoferrin is a new more effective mediated drug release targeted functional molecules in the brain.This paper introduces lactoferrin and its receptors，and compared its target function with transferrin.Scholars at home and abroad in recent years was reviewed in this paper of the research progress of functionalmolecules the lactoferrin as brain targeting.

lactoferrin；transferrin；receptor-mediated；brain-targeting

R9

A

1005－1678（2014）09－0181－04

黑龍江省教育廳面上項(xiàng)目（12531665）；佳木斯大學(xué)研究生科技創(chuàng)新項(xiàng)目（LM2014_066）

趙超越，女，碩士在讀，研究方向：腦靶向給藥系統(tǒng)，E-mail：yue179433180＠163.com；楊春榮，通信作者，女，副教授、博士，研究方向：腦靶向給藥系統(tǒng)，E-mail：yangchunrong98＠163.com。