臨床藥師參與1 例耐多藥銅綠假單胞菌感染患者會(huì)診的藥學(xué)實(shí)踐

龍一文，楊秀澤（黔東南州人民醫(yī)院，貴州凱里 556000）

近年來(lái)，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，多藥耐藥菌（MDROs）已經(jīng)成為醫(yī)院感染的重要病原菌［1］，其中耐多藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）被公認(rèn)為臨床抗感染治療中的疑難問(wèn)題。銅綠假單胞菌（PA）下呼吸道感染患者多有危險(xiǎn)因素，包括：（1）皮膚黏膜屏障被破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻?、留置中心靜脈導(dǎo)管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）；（3）慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴(kuò)張癥、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化；（4）長(zhǎng)期住院，尤其是長(zhǎng)期入住ICU；（5）曾經(jīng)長(zhǎng)期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類(lèi)或含酶抑制劑的青霉素等抗菌藥物，導(dǎo)致菌群失調(diào)。當(dāng)患者存在以上危險(xiǎn)因素時(shí)，如再與已感染PA的患者處于同一病房，或工作人員疏于環(huán)境和手部清潔，或不合理使用抗菌藥物等，則發(fā)生MDR-PA 下呼吸道感染的機(jī)會(huì)更多［2］。MDR-PA 下呼吸道感染病死率高、治療困難，臨床醫(yī)師往往無(wú)藥選擇。黔東南州人民醫(yī)院（簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）通過(guò)臨床藥師藥學(xué)會(huì)診，幫助臨床醫(yī)師解決了治療難題，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例摘要

患者，男性，81歲，因反復(fù)咳嗽、咳痰20多年，喘息1年多，加重1周，于2014年1月3日入住我院呼吸內(nèi)科?，F(xiàn)病史：1周來(lái)咳嗽、咳痰，呈陣發(fā)性串咳，咳白色泡沫痰，痰液黏稠、不易咳出，伴喘息明顯，稍動(dòng)即累。自行口服藥物治療，病情無(wú)緩解，喘息加重，不能行走。既往史：20 多年前于我院診斷為冠心病，發(fā)現(xiàn)早搏5 年多，間斷有雙下肢浮腫；同時(shí)每逢天氣變化、受涼后反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰，近2 年來(lái)反復(fù)發(fā)作，發(fā)作時(shí)間大于3個(gè)月；1年多前開(kāi)始出現(xiàn)喘息，多次就診于我院，診斷為慢性阻塞性肺疾病，經(jīng)抗感染、平喘治療好轉(zhuǎn)出院，但反復(fù)再發(fā)；對(duì)青霉素過(guò)敏。查體：體溫（T）35.0 ℃，脈搏92 次/min，呼吸20 次/min，血壓110/61 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa）；慢性危重病容，口唇輕度發(fā)紺；頸軟，頸靜脈充盈，無(wú)怒張；桶狀胸，雙肺叩診呈過(guò)清音，雙肺呼吸音低，雙肺可聞及散在哮鳴音及濕性啰音；律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音；腹部無(wú)特殊；雙下肢輕度對(duì)稱(chēng)性凹陷水腫。

2 抗感染治療過(guò)程

入院查血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）5.6×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比（N%）72.4%，肺CT 示：肺部感染。診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期，慢性肺源性心臟病心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)。查動(dòng)脈 血 氣 示：pH 7.13，p（O2）69 mm Hg，p（CO2）117 mm Hg，HCO3-37.3 mmol/L。補(bǔ)充診斷：Ⅱ型呼吸衰竭。1月4日突發(fā)意識(shí)喪失，呼之不應(yīng)，血氧飽和度下降，口唇、指端發(fā)紺明顯，病情加重，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科診斷為肺性腦病。行氣管切開(kāi)、呼吸機(jī)輔助呼吸。藥物治療行抗感染、解痙平喘、止咳化痰、擴(kuò)血管、利尿等。患者對(duì)青霉素過(guò)敏，1月3日醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性給予鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.2 g、ivgtt、qd）抗感染，1 月4 日改為乳糖酸阿奇霉素（0.5 g、ivgtt、qd）。1 月5 日，氣管切開(kāi)后T 36.6 ℃，心率140 次/min，雙肺聞及散在哮鳴音及濕性啰音，WBC 15.5×109L-1，N% 92.1%，抗感染方案改為亞胺培南/西司他丁鈉（0.5 g、ivgtt、q8h）+鹽酸萬(wàn)古霉素（0.5 g、ivgtt、q8h）。1月10日，患者病情穩(wěn)定，雙肺呼吸音低，T 36.8 ℃，WBC 7.8×109L-1，N%85.8%，行降階梯治療，改為頭孢哌酮鈉/他唑巴坦鈉（2 g、ivgtt、bid）。1月13日痰培養(yǎng)示：無(wú)致病菌生長(zhǎng)，未檢出真菌。1 月16 日T 36.8 ℃，WBC 12.4×109L-1，N%91.5%。1月20日，患者需要特護(hù)轉(zhuǎn)入急診ICU，T 36.9 ℃，WBC 11.9×109L-1，N% 90.1%，醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（2 g、ivgtt、q8h）+硫酸阿米卡星（0.2 g、ivgtt、qd）抗感染治療。1 月22 日痰培養(yǎng)示：無(wú)致病菌生長(zhǎng)，未檢出真菌。1 月29 日T 36.8 ℃，WBC 7.8×109L-1，N%81.2%，雙肺呼吸音低，雙下肺聞及濕性啰音，胸片示：右肺肺炎?？紤]肺部感染重，抗感染方案改為亞胺培南/西司他丁鈉（0.5 g、ivgtt、q6h）治療。1月31日T 36.8 ℃，WBC 12.43×109L-1，N%89.6%，痰液黏稠，不排除厭氧菌感染，加用替硝唑氯化鈉注射液（0.4 g、ivgtt、qd）。2月1日痰培養(yǎng)示：PA，藥敏示：左旋氧氟沙星敏感，亞胺培南中介。根據(jù)藥敏結(jié)果，加用鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.4 g、ivgtt、qd）三聯(lián)抗感染治療。2 月1 日痰培養(yǎng)示：白絲假單胞菌，醫(yī)師考慮口腔定植污染，暫不考慮真菌感染。2月4日痰培養(yǎng)示：PA，藥敏示：呋喃妥因耐藥?？紤]對(duì)替硝唑耐藥，停用替硝唑氯化鈉注射液，繼續(xù)予亞胺培南/西司他丁鈉+鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液抗感染。2 月11 日痰培養(yǎng)示：PA，藥敏示：多重耐藥，對(duì)亞胺培南、左旋氧氟沙星、氨曲南中介。患者仍反復(fù)出現(xiàn)氣管插管處分泌物多，考慮感染未得到有效控制，將鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液改為鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g、ivgtt、qd）。2 月13 日痰培養(yǎng)示：PA，藥敏示：哌拉西林/他唑巴坦、左旋氧氟沙星中介，亞胺培南耐藥。考慮到亞胺培南/西司他丁鈉已使用近2 周，根據(jù)藥敏結(jié)果改為哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（2.25 g、ivgtt、q8d）與鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g、ivgtt、qd）聯(lián)合抗感染治療。治療期間反復(fù)予以脫機(jī)試驗(yàn)，但出現(xiàn)CO2潴留，重上呼吸機(jī)，加大通氣頻率，促進(jìn)CO2排出，但痰液分泌仍多，脫機(jī)不能耐受。期間反復(fù)出現(xiàn)低蛋白血癥，予以人血白蛋白糾正低蛋白，同時(shí)維持水電解質(zhì)平衡。

3 藥學(xué)會(huì)診

2 月22 日，臨床藥師接到醫(yī)務(wù)科通知，到急診ICU 參與1例MDR-PA 感染患者的抗菌藥物使用會(huì)診。急診醫(yī)師陳述：目前患者行胸片提示肺部炎癥，痰液較多；2 月15 日WBC 13.48×109L-1、N% 78.2%，2 月19 日WBC 13.67×109L-1、N%71.3%，多次痰培養(yǎng)為PA，多重耐藥；2月17日痰培養(yǎng)+藥敏提示，僅對(duì)哌拉西林/他唑巴坦中介，對(duì)其他抗菌藥物均耐藥（包括氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、頭孢唑林、頭孢替坦、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟、氨曲南、阿米卡星、亞胺培南、慶大霉素、妥布霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、呋喃妥因、復(fù)方新諾明），現(xiàn)無(wú)敏感藥物可用；患者長(zhǎng)期呼吸機(jī)輔助呼吸，需進(jìn)一步脫機(jī)，但脫機(jī)時(shí)血氧飽和度不能有效維持，仍考慮肺部炎癥未得到很好控制。下一步抗感染治療如何進(jìn)行？

臨床藥師會(huì)診前已查閱病歷，查看醫(yī)囑、血常規(guī)、痰培養(yǎng)和藥敏報(bào)告，根據(jù)PA下呼吸道感染診治專(zhuān)家共識(shí)，通常需要選擇有抗PA 活性的抗菌藥物聯(lián)合治療，如β-內(nèi)酰胺類(lèi)與氨基糖肽類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)與氟喹諾酮類(lèi)聯(lián)合可提高對(duì)PA 的抗菌活性。碳青酶烯類(lèi)抗菌藥物是對(duì)革蘭陰性桿菌特別是PA抗菌活性最強(qiáng)的抗菌藥物之一，是治療PA 重癥感染的首選［3］。亞胺培南/西司他丁鈉屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，可通過(guò)增加劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間提高療效；莫西沙星為濃度依賴(lài)性抗菌藥物，半衰期較長(zhǎng)，推薦給藥方式為單次給藥。臨床藥師建議：結(jié)合該病例情況，2月13日藥敏示左旋氧氟沙星中介，莫西沙星之前治療有效（N%由86.2%降為71.3%），未滿療程14 d可繼續(xù)使用；2月17日藥敏示哌拉西林/他唑巴坦中介，已使用9 d，療效不佳，改用亞胺培南/西司他丁鈉，每日總劑量4 g，持續(xù)靜脈輸注2～3 h，延長(zhǎng)給藥間隔內(nèi)血藥濃度高于最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間，以治療不敏感細(xì)菌，即以亞胺培南/西司他丁鈉（1 g、ivgtt、q6h）+鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g、ivgtt、qd）二聯(lián)抗感染治療。同時(shí)觀察亞胺培南/西司他丁鈉腸道菌群失調(diào)不良反應(yīng)與莫西沙星胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)主要不良反應(yīng)。2月22日醫(yī)師采納建議治療后，2 月24 日T 36.3 ℃，WBC 9.1×109L-1，N%73.1%，肺部啰音較前改善，肝腎功能、凝血全套、電介質(zhì)未見(jiàn)明顯異常，未出現(xiàn)不良反應(yīng)，血象較2 月19 日明顯下降，考慮治療有效。2 月17 日WBC 7.1×109L-1，N%65.2%。3 月2日患者無(wú)咳嗽、發(fā)熱、氣促，T 36.0 ℃，WBC 8.75×109L-1，N%57.7%，胸片示右肺肺炎較2 月20 日好轉(zhuǎn)，感染灶吸收。抗感染治療成功，停用抗菌藥物。

4 討論

PA 是醫(yī)院感染的重要條件致病菌之一，具有極強(qiáng)的環(huán)境適應(yīng)能力和極其復(fù)雜的耐藥機(jī)制，其引起的感染具有持續(xù)性、難治性、反復(fù)性等特點(diǎn)。PA屬于非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，具有多藥耐藥性。其耐藥機(jī)制為：（1）產(chǎn)生抗菌活性酶，如β-內(nèi)酰胺酶、金屬酶等；（2）外膜通透性降低，多見(jiàn)于外膜孔蛋白的降低或缺失；（3）細(xì)菌的主動(dòng)外排泵；（4）細(xì)菌改變藥物的作用靶位；（5）生物被膜起到阻隔抗菌藥物的屏障作用［4］。PA的生物被膜有極強(qiáng)的黏附性，可對(duì)白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、抗菌藥物等泵入生物被膜中殺滅病原菌起到抑制作用；病原菌還能從生物被膜中游離出來(lái)大量繁殖，導(dǎo)致細(xì)菌難以徹底清除，患者遷延不愈［5］。所以，如何破壞生物被膜、增加抗菌藥物的敏感性，成了醫(yī)藥工作者的重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題。有研究認(rèn)為，PA 的治療首選亞胺培南，其次是阿米卡星和頭孢他啶［6］。該病例2月17日藥敏報(bào)告示：亞胺培南耐藥，阿米卡星耐藥，頭孢他啶耐藥。根據(jù)亞胺培南/西司他丁鈉藥品說(shuō)明書(shū)，該藥為廣譜抗生素，對(duì)許多耐頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)的細(xì)菌，包括需氧和厭氧的革蘭陽(yáng)性及革蘭陰性細(xì)菌引起的感染仍具有強(qiáng)效抗菌活性。對(duì)大多數(shù)感染的推薦治療劑量為每天1～2 g、分3～4次滴注；對(duì)中度感染也可用每次1 g、每天2 次的方案；對(duì)不敏感病原菌引起的感染，該藥?kù)o脈滴注的劑量最多可以增至每天4 g。所以建議亞胺培南/西司他丁鈉（1 g、ivgtt、q6h），增加劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間以增強(qiáng)抗菌活性。根據(jù)莫西沙星藥品說(shuō)明書(shū)，其是具有廣譜活性和殺菌作用的8-甲氧基氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌具有廣譜抗菌活性，對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和四環(huán)素類(lèi)耐藥的耐藥機(jī)制不影響莫西沙星的抗菌活性，主動(dòng)外排為氟喹諾酮類(lèi)藥的耐藥機(jī)制。該病例最近兩次藥敏報(bào)告示：左氧氟沙星1次中介，1次耐藥，前期治療有效，N%下降，故建議繼續(xù)使用至滿療程14 d。2012 年CHINET 各種標(biāo)本分離細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)亞胺培南、美羅培南的敏感度分別為66.6%和67.7%［7］，亞胺培南/西司他丁鈉治療嚴(yán)重PA感染時(shí)宜與其他抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用［8］，臨床研究結(jié)果也證實(shí)多藥聯(lián)合治療可降低PA 肺部感染病死率［9］。包含5個(gè)臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示，單藥與多藥聯(lián)合治療PA感染，聯(lián)合用藥組病死率低于單藥治療組10%～20%左右［10］。亞胺培南/西司他丁鈉和莫西沙星聯(lián)用增強(qiáng)了抗MDR-PA活性，療效明顯，患者肺部感染得到了很好的控制。

綜上所述，通過(guò)臨床藥師藥學(xué)會(huì)診，利用藥師的專(zhuān)業(yè)所長(zhǎng)，可幫助臨床醫(yī)師解決藥物治療難題，提高治療水平，縮短患者的住院時(shí)間，降低治療費(fèi)用，從而保證了藥物治療的有效、安全、經(jīng)濟(jì)和合理。

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